Bula do Ácido Zoledrônico ABL Brasil

Ácido zoledrônico também é indicado para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, como fraturas de ordem patológica, compressão medular, radioterapia e cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor, em pacientes com câncer metastático ósseo.

Como Ácido Zoledrônico ABL Brasil funciona?

O ácido zoledrônico faz parte de uma nova classe de bisfosfonatos de alta potência com atuação específica nos ossos. Dentre os fármacos inibidores da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico é um dos mais potentes conhecidos até o momento.

Devido a sua elevada afinidade pelas células ósseas mineralizadas, os bisfosfonatos atuam de forma seletiva nos ossos, porém o mecanismo de ação preciso que leva a inibição da atividade dos osteoclastos ainda é desconhecido.

O ácido zoledrônico apresenta diversas propriedades antitumorais, podendo contribuir para a eficácia global no tratamento da doença óssea metastática.

Contraindicação do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Ácido zoledrônico não deve ser usado, por pacientes alérgicos ao ácido zoledrônico bem como outros bisfosfonatos (grupo de substâncias do ácido zoledrônico) ou a qualquer ingredientes da fórmula.

Ácido zoledrônico é contraindicado para uso em mulheres grávidas e/ou em período de amamentação.

Ácido zoledrônico é contraindicado para crianças.

Como usar o Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Ácido zoledrônico pode ser preparado e administrado apenas por um profissional de saúde com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos, e que esteja em ambiente hospitalar ou em clínicas com infraestrutura adequada.

A solução contendo ácido zoledrônico deve ser administrada por infusão intravenosa única em não menos que 15 minutos em um cateter separado de todas as outras drogas.

Ácido zoledrônico deve ser primeiramente reconstituído com 5 mL de água para injeção, obtendo assim, uma solução de concentração de 0,8 mg/mL.

Imediatamente após a reconstituição a solução deve ser diluída em bolsas de 100 mL. Se uma dose menor de ácido zoledrônico for necessária, retire primeiramente o volume apropriado da solução reconstituída e dilua em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5% para infusão. O conteúdo remanescente do frasco-ampola deve ser descartado.

Não misture a solução concentrada de ácido zoledrônico com soluções contendo cálcio ou outro cátion bivalente como solução de Ringer lactato.

A frequência para você receber o ácido zoledrônico deve ser decidida pelo seu médico.

Se você está sendo tratado para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, com tumor avançado com comprometimento ósseo a dose recomendada para o tratamento é de 4 mg de ácido zoledrônico (1 dose por infusão), a cada 3 a 4 semanas.

Suplementos orais diários de cálcio 500 mg e vitamina D 400 UI são recomendados aos pacientes, desde o início do tratamento.

Se você está sendo tratado para HIT (hipercalcemia induzida por tumor), a dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico (1 dose por infusão). A sua adequada hidratação deve ser verificada antes do início da infusão do ácido zoledrônico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Ácido Zoledrônico Abl Brasil?

Este medicamento é restrito para uso hospitalar, não podendo ser utilizado diretamente pelo paciente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Antes de iniciar o tratamento com ácido zoledrônico é importante informar seu médico:

• Se você utiliza outro medicamento a base de ácido zoledrônico;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas renais;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas no fígado;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas no coração;
• Se você faz ou pretende fazer algum tipo de tratamento odontológico.

É muito importante manter uma boa higiene oral e cuidados odontológicos periódicos.

Se você estiver sob tratamento odontológico avise seu dentista do seu tratamento com ácido zoledrônico.

Procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados.

Antes do uso de ácido zoledrônico certifique-se que você ingeriu líquido suficiente conforme orientação médica, para evitar sua desidratação.

Interação medicamentosa

Avise seu médico quais os medicamentos que você use ou tenha usado, incluindo aqueles que não foram prescritos por um médico.

Seu médico deve ser informado caso você faça uso de aminoglicosídeos (tipo de medicamento usado para infecções graves), pois a combinação desse tipo de medicamento com ácido zoledrônico, pode fazer com que o nível de cálcio no sangue se torne muito baixo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Avise imediatamente seu médico sobre qualquer um dos seguintes eventos adversos:

Aumento da temperatura corpórea. Pacientes em uso de ácido zoledrônico têm relatado comumente dores de cabeça e sintomas de gripe como febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios, e dores ósseas, musculares e nas juntas. Na maioria dos casos nenhum tratamento específico é necessário e os sintomas diminuem após algumas horas ou dias. Casos muito raros foram relatados de dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculos e/ou nas juntas.

Raramente (reação incomum), osteonecrose de mandíbula (dano ósseo da mandíbula) pode ocorrer em alguns pacientes. Sintomas desta reação adversa podem ser dor na boca, nos dentes ou na mandíbula, feridas ou inchaço no interior da boca, dormência ou ‘sensação de mandíbula pesada’ ou dente mole. Se você sentir qualquer um destes sintomas, avise seu oncologista ou seu dentista mediatamente.

Outras reações adversas são:

Reações gastrintestinais tais como náuseas e vômitos foram relatados, bem como perda de apetite.

Ocasionalmente os eventos adversos podem também incluir reações de hipersensibilidade, pressão arterial alta, dificuldade respiratória, tontura, distúrbios do sono, formigamento ou dormência nas mãos e pés, ou diarreia. Também foram relatados ocasionalmente casos de pressão arterial baixa, os quais, em casos muito raros, resultaram em desmaio.

Casos de rash (bolinhas vermelhas na pele), coceira e dor no peito foram observados. Raramente podem ocorrer batimento cardíaco lento e confusão mental.

Como com os outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias do ácido zoledrônico), casos de conjuntivite têm sido relatados.

Foram relatadas alterações na função renal através de exames de sangue (níveis mais altos de creatinina) com o uso de ácido zoledrônico; tais alterações também são conhecidas por ocorrerem com outras drogas deste tipo. Adicionalmente alguns casos de doença nos rins têm sido reportados, mas não está claro se são causados devido ao tratamento com ácido zoledrônico.

Anemia, uma condição na qual o número de células vermelhas sanguíneas é reduzido, foi relatada; contagens baixas de células brancas e de plaquetas foram observadas em alguns casos. Os níveis de cálcio, fosfato, magnésio e potássio no sangue podem se tornar muito baixos sem sintomas, seu médico deverá monitorá-los e tomar as medidas necessárias.

As reações adversas são classificadas de acordo com sua frequência:

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Gravidez

Este medicamento não pode ser usado durante a gravidez.

Avise seu médico no caso de estar ou desconfiar que possa estar grávida.

Lactação:

Este medicamento não deve ser utilizado em período de amamentação.

Avise seu médico caso esteja amamentando. A eliminação de ácido zoledrônico no leite humano não é conhecida.

Uso em idosos

Pacientes idosos podem fazer o uso de ácido zoledrônico. Não existem evidências de necessidade de precauções adicionais ao uso de ácido zoledrônico em pacientes idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não existem estudos realizados sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas para pacientes em tratamento com ácido zoledrônico, é recomendado cautela para execução de atividades que necessitem de sua atenção.

Composição do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Apresentações

Ácido zoledrônico 4 mg:

Cada frasco-ampola contém 4 mg de ácido zoledrônico na forma de pó liofilizado para solução injetável. Embalagem contendo 10 frascos-ampola.

Via de administração: intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola contém:

4,264 mg de ácido zoledrônico monoidratado, equivalente a 4 mg de ácido zoledrônico.

Excipientes:

manitol e citrato de sódio.

Superdosagem do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Caso você tenha recebido doses maiores que a recomendada, você deve ser monitorado por um médico, nesse caso, pode ser observada, insuficiência renal (incluindo falência renal) e anormalidades de eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Uma infusão de suplemento de cálcio pode se fazer necessária.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como este medicamento são administrados com aminoglicosídeos, calcitonina ou diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido (vide “Advertências e Precauções”).
Recomenda-se precaução quando este medicamento é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos (vide “Reações adversas”)

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando este medicamento é administrado com medicamentos antiangiogênicos uma vez que aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados concomitantemente com esses medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, este medicamento foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos (exceto para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e analgésicos, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes.
Nenhum ajuste da dose deste medicamento foi necessário quando coadministrado com a talidomida, exceto em pacientes com insuficiência renal leve a moderada no início do estudo (vide “Posologia e modo de usar”). A coadministração de talidomida (100 ou 200 mg uma vez ao dia) com este medicamento (4 mg administrado como uma infusão de 15 minutos) não alterou significativamente a farmacocinética do ácido zoledrônico e o clearance (depuração) de creatinina de pacientes com mieloma múltiplo.

Interação Alimentícia do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Ação da Substância Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Resultados de Eficácia

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático no osso:

Este medicamento foi comparado a placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes adultos com câncer de próstata, 214 homens recebendo este medicamento 4 mg versus 208 homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. Este medicamento 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE) (38% para este medicamento 4 mg versus 49% para placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias para este medicamento 4 mg versus 321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (0,77 para este medicamento 4 mg versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo este medicamento relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam este medicamento apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.¹

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da próstata tratados com terapêutica hormonal)

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.
NR – Não Alcançado
NA – Não Aplicável
 

Num segundo estudo, este medicamento reduziu o número de EREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um ERE na população de pacientes adultos com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), 123 com outros tumores sólidos tratados com este medicamento versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. Este medicamento 4 mg reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para este medicamento 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para este medicamento 4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (1,74 para este medicamento 4 mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.²

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de próstata)

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando este medicamento 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122 pacientes adultos (564 recebendo este medicamento 4 mg e 558 recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma múltiplo ou câncer de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com este medicamento 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que este medicamento 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com este medicamento 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.^3,4

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da mama e mieloma múltiplo)

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e gravidade.⁵
Este medicamento também foi estudado em um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando avaliar o efeito deste medicamento na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto este medicamento 4 mg ou placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com este medicamento e grupo placebo.^6,7

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com este medicamento reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com este medicamento versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso deste medicamento ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p = 0,007). Este medicamento reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao grupo placebo.^6,7

No grupo tratado com este medicamento, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). Este medicamento inibiu a piora do escore analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com este medicamento versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final. ^6,7

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.^8,9,10
Para avaliar os efeitos deste medicamento versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) numa análise pré-planejada.11 Os resultados mostraram que este medicamento 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7° dia e 10° dia.¹¹ Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg deste medicamento e no 7° dia para 4 mg e 8 mg deste medicamento. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:¹¹

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com este medicamento versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina gt; 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados com este medicamento versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses deste medicamento foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses deste medicamento.11

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

Referências Bibliográficas

1. Protocol 039 (core and extension) A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, comparative, safety and efficacy study of intravenous zoledronate (4 and 8 mg) in prostate cancer patients with metastatic bone lesions receiving antineoplastic therapy. Part IV B, Volume 14, Page 132 (Oct 02).
2. Protocol 011 (core and extension) A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the safety and efficacy of zoledronate (4 and 8 mg ) administered intravenously as an adjunct to anticancer therapy to patients with any cancer with bone metastases other than breast cancer, multiple myeloma or prostate cancer. Part IV B, Volume 9, Page 182 (Oct 02).
3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind, multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate (4mg or 8 mg) versus I.V. Aredia (90mg), as adjunct to standard therapies, in the treatment of multiple myeloma and breast cancer patients with cancer-related bone lesions. Part IV B, Volume 1, Page 001 (Oct 02).
4. Protocol 007 Extension Open label extension study of the rapid intravenous infusion of zoledronate vs. Aredia in cancer patients with osteolytic bone metastases. Part IV B, Volume 18, Page 110 (July 01).
5. Clinical data summary (Appendix 3 to Expert report on clinical documentation), updated Oct 02. Part I, Volume 2, Page 075 (Oct 02).
6. Clinical Study Report CZOL446 1501. Double-blind group comparative trial of CGP42446 injection administered by intravenous infusion to breast cancer patients with bone metastasis. Novartis Pharma KK Japan. 25 Jun 04.
7. Zometa (zoledronic acid) CZOL446E. 2.5 Clinical Overview in prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases (updated clinical data. Novartis AG. Basel, Switzerland. 20 Mar 06.
8. Protocol 036, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 3, Page 001.
9. Protocol 037, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.
10. Protocol CJ/HC1, An open, non-comparative, multi-center, dose finding single dose, Phase I trial of CGP 42446 in the treatment of tumor-induced hypercalcemia. Part IV, Volume 9, Page 001.
11. Protocols 4244604036 and 44244604037, Pooled efficacy data analysis. Dec 99. Part IV, Volume 8, Page 001.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

: bisfosfonato.

ATC

: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente à classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

• in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.
• in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos.
Não há dados disponíveis de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia.
Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para lt; 10% do valor máximo após 4 horas e lt; 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com concentração média plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro.

Eliminação

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina, representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina, o qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 50 mL/min (insuficiência moderada), estima- se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina lt; 30 mL/min]. O uso deste medicamento não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (vide “Advertências e precauções”).

Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito, por sexo, raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance (depuração) do ácido zoledrônico total.

Dados de Segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg por via intravenosa uma vez a cada 2 a 3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses, consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma descoberta que reflete a atividade anti- reabsorção farmacológica do composto.
O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade, em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Nos estudos de infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que receberam infusões com doses de até seis infusões de 0,6 mg/kg em intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em cães.

Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver “Advertências e Precauções”

Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in vivo de mutagenicidade realizados.

Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

Ácido zoledrônico deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15° C e 30° C). Proteger da luz. Mantenha o frascoampola na embalagem original até a utilização.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

A solução reconstituída deve ser adicionada à bolsa para infusão logo após reconstituição.

Após o preparo, manter sob refrigeração entre 2°C e 8°C, durante no máximo 24 horas.

A solução refrigerada deve alcançar a temperatura ambiente (entre 15°C a 30°C) antes da administração.

O conteúdo remanescente do frasco-ampola deve ser descartado em recipiente apropriado.

Características Físicas e organolépticas

Aspecto do pó:

Pó liofilizado branco.

Características da solução após reconstituição e após diluição:

Solução límpida e incolor essencialmente livre de partículas de material estranho que possam ser observadas em uma inspeção visual.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Dizeres Legais do Ácido Zoledrônico – ABL Brasil

MS 1.5562.0038

Farm. Resp.:

Sidnei Bianchini Junior
CRF-SP 63.058

Fabricado por:

Gland Pharma Limited
Hyderabad – 500043
Telangana State – Índia

Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda
Rod. Professor Zeferino Vaz SP-332, Km 135 – Cosmópolis-SP
CNPJ 05.439.635/0001-03

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.