Bula do Aclasta

• Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea;
• Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa;
• Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose;
• Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides;
• Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa;
• Tratamento da doença de Paget do osso.

Como o Aclasta funciona?

A substância ativa do Aclasta^® é o ácido zoledrônico. Aclasta^® pertence a uma classe de medicamentos denominada bisfosfonatos.

Para o tratamento da osteoporose, no tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides e na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa.

Aclasta^® age por um ano e você precisará da próxima dose após um ano.

Na doença de Paget, Aclasta^® pode agir por mais de um ano e seu médico lhe informará se você precisa ser tratado novamente.

Para prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, Aclasta^® é administrado uma vez, como aplicação única. Após um ano, seu médico decidirá se você precisa de outra dose, com base na sua resposta ao tratamento.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa, na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e no tratamento de homens com osteoporose

Osteoporose é uma doença em que há o enfraquecimento e o afinamento dos ossos. Ossos frágeis podem quebrar mais facilmente. Durante a vida seu organismo mantém seus ossos fortes e saudáveis pela reposição do osso velho por osso novo. Entretanto, na osteoporose, o organismo remove o osso mais rapidamente do que aquele que é formado. Isto causa perda da massa óssea e fraqueza nos ossos. Os ossos fracos são mais propensos a quebrar.

A osteoporose é comum em mulheres após menopausa, e ocorre em homens e mulheres com o aumento da idade.

Pessoas que tem um risco aumentado de osteoporose são:

• De cor branca (Caucasianos) ou orientais (Asiáticos);
• Magros;
• Que possuem um membro da família com osteoporose;
• Que não ingerem cálcio ou vitamina D suficiente;
• Que não se exercitam;
• Que fumam ou bebem álcool com frequência;
• Que tomam medicamentos que causam perda óssea (glicocorticoide, como prednisona), por um longo período.

A princípio, a osteoporose normalmente não apresenta sintomas, mas pessoas com osteoporose quebram (fraturam) seus ossos mais facilmente. As fraturas mais comuns ocorrem no quadril, nas costas (coluna) ou ossos do punho. As fraturas da coluna podem não ser dolorosas, mas com o tempo elas podem torná-lo(a) mais baixo(a), ou seja, diminuir sua altura. Com o passar do tempo, as fraturas podem causar dor, incapacidade grave, ou perda de habilidade de locomoção.

Aclasta^® fortalece seus ossos e, portanto, é menos provável que se quebrem.

Doença de Paget do osso

É normal que o tecido ósseo antigo seja absorvido e seja substituído por um novo tecido ósseo. Este processo é chamado de remodelação. Na doença de Paget, o tecido ósseo é reabsorvido em excesso e o novo tecido é formado muito rapidamente e de maneira desordenada. O tecido ósseo produzido é mais fraco do que o material ósseo normal.

Se a doença de Paget não for tratada, os ossos podem tornar-se deformados, doloridos e podem quebrar. Aclasta^® age normalizando o processo de remodelação e aumentando a resistência do osso.

O ácido zoledrônico reduz a ação dos osteoclastos, que são células do corpo que estão envolvidas na quebra do tecido ósseo. Isto leva a diminuição da perda óssea na osteoporose e menor atividade na Doença de Paget.

Se você tem alguma dúvida de como Aclasta^® funciona ou por que está medicamento foi prescrito a você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Contraindicação do Aclasta

Este medicamento é contraindicado para uso por:

• Pacientes com hipocalcemia (quando os níveis de cálcio em seu sangue estão muito baixos);
• Pacientes com problemas graves nos rins;
• Paciente grávida ou que planeja engravidar;
• Paciente amamentando;
• Pacientes alérgicos (hipersensível) ao ácido zoledrônico, outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes do Aclasta^® listados nesta bula.

Se você acha que pode ser alérgico, solicite orientação do seu médico.

Se algum destes itens se aplicarem a você, não faça uso de Aclasta^® e informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Aclasta

Siga cuidadosamente as instruções dadas pelo seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa

A dose usual de Aclasta^® é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação por ano, na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

É importante tomar suplementos de cálcio e vitamina D , indicados pelo seu médico, já que a maioria das pessoas não obtém na dieta quantidade suficiente de cálcio e vitamina D.

Se você teve uma fratura de quadril recente depois de uma queda de uma posição em pé ou mais baixa, uma dose de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D será administrada a você por via oral ou por via intramuscular, por seu médico ou enfermeiro antes da primeira infusão de Aclasta^®. Por trauma de baixo impacto, é recomendado que o seu médico assegure concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da primeira aplicação de Aclasta^®, caso uma dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação não esteja disponível.

Para osteoporose e prevenção de fraturas clínicas em pacientes com fratura recente de quadril, Aclasta^® funciona por um ano, então você poderá precisar de outra dose após um ano.

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A dose usual é de 5 mg administrada por meio de uma única aplicação na veia realizada pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Após um ano, seu médico avaliará se você precisa de um retratamento baseado na sua resposta ao tratamento.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Doença de Paget do osso

A dose usual é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação na veia pelo seu médico ou enfermeiro.

A aplicação levará pelo menos 15 minutos. Uma vez que Aclasta^® tem longa duração, você pode não precisar de outra dose de Aclasta^® durante um ano ou mais. Seu médico lhe informará se você precisa ser tratado novamente.

Seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, comprimidos) durante pelo menos os primeiros dez dias após a administração de Aclasta^®. É importante que você siga este conselho cuidadosamente para reduzir o risco de hipocalcemia (cálcio no sangue muito baixo) no período após a aplicação. Seu médico lhe informará com relação aos sintomas associados à hipocalcemia.

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

A dose usual de Aclasta^® é de 5 mg que será administrada por meio de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea

A dose usual de Aclasta^® é de 5 mg que será administrado por meio de uma única aplicação por ano na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.

Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo, em comprimidos), conforme orientação do seu médico.

Antes de parar a terapia com Aclasta

^®

Se você estiver pensando em interromper seu tratamento com Aclasta^®, compareça à sua próxima consulta e discuta com seu médico. Seu médico irá aconselhá-lo e decidirá por quanto tempo você deve ser tratado com Aclasta^®.

A duração ideal do uso de Aclasta^® não foi determinada para uso a longo prazo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Aclasta?

Entre em contato com seu médico ou hospital o mais rápido possível para reagendar sua consulta médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Aclasta

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Aclasta:

• Se você está sendo tratado com Zometa^®, que contémo mesmo princípio ativo do Aclasta^®;
• Se você temou teve algumproblema nos rins;
• Se você possui idadeavançada;
• Se você não temágua suficiente em seu corpo (desidratação), antes ou depois de tomar Aclasta^®;
• Se você apresenta deficiência de cálcio ou vitamina D;
• Se você não for capaz de tomar suplementos de cálcio e vitamina D diariamente;
• Se você teve uma ou mais glândulas paratireoides ou a tireoide cirurgicamente removida(s) do seu pescoço;
• Se você teve partes do seu intestino removidas;
• Se você teve ou tem dor, inchaço ou dormência na região da mandíbula, perda de dentes ou quaisquer outros sintomas orais;
• Se você teve ou tem rigidez articular, dores e dificuldade de movimentos (especialmente no quadril, coxa, joelho ou na parte superior do braço), informe ao seu médico, pois pode ser sinal de um problema ósseo chamado osteonecrose (danos ao tecido ósseo devido à perda do fornecimento de sangue ao osso);
• Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia odontológica, como, por exemplo, uma extração de dente, avise seu dentista que você está sendo tratado com Aclasta^®.

Se algum destes se aplica a você, informe ao seu médico antes de usar Aclasta^®.

É aconselhável que você faça um exame dentário antes do tratamento com Aclasta^® e evite procedimentos dentários invasivos durante o tratamento. Esteja informado sobre a importância de uma boa higiene dental, cuidados dentais rotineiros e avaliações dentárias regulares. Comunique imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como afrouxamento de um dente, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou descarga (pus ou exsudação) durante o período do tratamento com Aclasta^®.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil são aconselhadas a evitarem a gravidez enquanto utilizam Aclasta^®. Há um risco teórico de dano fetal (por exemplo anormalidade esqueléticas entre outras), se uma mulher engravidar durante o uso do medicamento.

Dirigir e operar máquinas

Não há efeitos conhecidos do Aclasta^® na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Aclasta

Como todos os medicamentos, Aclasta^® pode causar reações adversas. No entanto, nem todas as pessoas as apresentam. Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é necessário.

As reações adversas relacionadas à primeira infusão são muito comuns (ocorrendo em mais de 40% dos pacientes), mas são menos frequentes nas aplicações subsequentes.

A maioria das reações adversas tais como febre e calafrios, dor nos músculos, ossos ou juntas e dor de cabeça ocorrem nos primeiros três dias após a aplicação de Aclasta^®. Os sintomas são geralmente leves a moderados e desaparecem três dias após o início do tratamento. O paracetamol ou ibuprofeno (analgésicos leves) logo após a administração de Aclasta^® podem reduzir estes sintomas. A probabilidade de ocorrerem essas reações adversas diminui quando você recebe doses adicionais de Aclasta^®.

Algumas reações adversas podem ser graves:

• Podem ocorrer reações de pele como vermelhidão, inchaço e/ou dor no local de aplicação;
• Inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade do olho à luz;
• Dor na boca, dentes e mandíbula, inchaço e feridas dentro da boca, dormência ou uma sensação de peso na mandíbula, ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea na mandíbula (osteonecrose). Informe ao seu dentista imediatamente se você apresentar estes sintomas;
• Batimentos cardíacos irregulares (fibrilação atrial) foram reportados em pacientes recebendo Aclasta^® para o tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Não está claro se Aclasta^® causa este ritmo cardíaco irregular, porém você deve informar ao seu médico se eles ocorreram após ter recebido Aclasta^®;
• Disfunções renais (diminuição da produção de urina, por exemplo) podem ocorrer. Seu médico pode fazer um exame de sangue para verificar sua função renal antes de cada dose de Aclasta^®. É importante para você tomar pelo menos 2 copos de líquido (como água), dentro de poucas horas antes de receber Aclasta^®, conforme orientação médica;
• Reações alérgicas graves, incluindo tontura e dificuldade em respirar ou engolir, aperto no peito, urticária, prurido geral, inchaço, coceira, inchaço principalmente da face e garganta (também conhecido como angioedema);
• Em pacientes que fazem tratamento para osteoporose em longo prazo pode ocorrer fratura do osso da coxa.

Contate seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no quadril, coxa ou na virilha, pois isto pode ser uma indicação precoce de possível fratura do osso da coxa.

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe ao seu médico imediatamente.

Tratamento e prevenção da osteoporose na pós-menopausa, tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose, doença de Paget do osso, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Febre.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça, tontura, dor de estômago, vômito, diarreia, dor muscular, dor nas juntas, dor nos ossos, dor nas costas, dor nas mãos e/ou pés, sintomas de gripe (como febre, dor de garganta, cansaço, calafrios, dor muscular e nas juntas), calafrios, cansaço e desinteresse, fraqueza, dor, indisposição.

Adicionalmente, nos pacientes com doença de Paget do osso:

Sintomas devido ao baixo nível de cálcio no sangue, como espasmos musculares, dormência ou sensação de formigamento, especialmente na área ao redor da boca, falta de ar.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1%e 1%dos pacientes que utilizam este medicamento)

Gripe, infecção do trato respiratório superior, diminuição de glóbulos vermelhos, perda de apetite, insônia, diminuição da atenção e consciência, sensação de formigamento ou adormecimento, sonolência, tremor, perda temporária da consciência, conjuntivite (olho vermelho), infecção nos olhos, irritação e inflamação com dor e vermelhidão nos olhos, vertigem, aumento da pressão arterial, rubor, tosse, falta de ar, indisposição gástrica, dor abdominal, constipação, boca seca, azia, erupção cutânea, sudorese excessiva, prurido, vermelhidão na pele, dor no pescoço, rigidez muscular, nos ossos e/ou juntas, inchaço nas juntas, espasmos musculares, dor no ombro, dor nos músculos do peito e caixa torácica, inflamação das juntas, fraqueza muscular, alteração nos resultados de testes renais, frequência urinária anormal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, sede, reação de fase aguda (por exemplo, febre, aumento de batimento cardíaco, cansaço, diminuição de apetite), dor no peito não cardíaca.

Outras possíveis reações adversas

Desidratação secundária aos sintomas pós-aplicação como febre, vômito e diarreia, diminuição drástica da pressão sanguínea, sintomas como fraqueza e disfunção muscular, confusão, irritação e delírio (devido ao baixo nível de fosfato no sangue), distúrbio no paladar, dor de dente, dor de estômago, sensação de batimento cardíaco forçado e/ou irregular, reações na pele no local da aplicação, olho vermelho.

Se alguma destas reações afetar você de forma grave, informe ao seu médico. Se você notar reações adversas não mencionadas nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com osteopenia

Se você tem osteopenia e está sendo tratada com Aclasta^® para prevenir osteoporose na pós-menopausa, você poderá apresentar outras reações adversas ou poderá ter algumas reações adversas mais frequentemente em comparação com as acima mencionadas.

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10%dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça, dor de estômago, dor muscular, dor, calafrios.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1%e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Perda de apetite, tremor, alerta e conscientização reduzidos, conjuntivite (olho vermelho), dor nos olhos, inflamação nos olhos, dor abdominal, constipação, suores noturnos, dor nos músculos, ossos e/ou juntas, espasmos musculares, dor nos músculos do peito e caixa torácica, dor na mandíbula, no pescoço, inchaço nas mãos, tornozelos e pés, reações cutâneas no local da aplicação, dor no peito não cardíaca.

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1%dos pacientes que utilizam este medicamento)

Ansiedade, diminuição da sensibilidade da pele, distúrbios do paladar, visão borrada, dor no flanco.

Se qualquer reação adversa tornar-se séria ou se você notar reações adversas não mencionadas nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Aclasta

Idosos (com 65 anos ou mais)

Aclasta^® pode ser usado por pacientes idosos.

Crianças e adolescentes

Aclasta^® não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade. O uso de Aclasta^® em crianças e adolescentes não foi estudado.

Gravidez e amamentação

Consulte o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicação. Você não deve usar Aclasta^® se estiver grávida ou planeja engravidar.

Você não deve usar Aclasta^® se estiver amamentando.

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que possa estar ou planeja engravidar, consulte seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Aclasta^®.

Seu médico irá discutir com você o risco potencial da utilização do Aclasta^® durante a gravidez ou amamentação.

Composição do Aclasta

Cada frasco com 100 mL de solução de Aclasta^® contém:

5 mg de ácido zoledrônico (anidro), equivalente a 5,330 mg de ácido zoledrônico monoidratado.

Excipientes:

manitol, citrato de sódio e água para injetáveis.

Apresentação do Aclasta

Aclasta^® 5 mg/100 mL. Embalagens contendo 1 frasco de 100 mL de solução para aplicação intravenosa acondicionada em frascos plásticos, pronta para uso.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Superdosagem do Aclasta

Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste medicamento, o paciente deve ser observado e receber um tratamento de suporte adequado.

Caso ocorra um evento de superdose que leve a uma hipocalcemia significante clinicamente, a reversão pode ser alcançada com suplementação oral de cálcio e/ou aplicação endovenosa de gluconato de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Aclasta

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento inclusive os que você comprou sem receita, pois estes podem interagir com Aclasta^®.

É muito importante seu médico saber se você está tomando algum medicamento que possa ser prejudicial para os seus rins, ou diuréticos (remédios que aumentam o volume da urina).

Ingestão de alimentos e bebidas com Aclasta^®

Certifique-se de que você tomou uma quantidade suficiente de líquido (pelo menos um ou dois copos) antes e depois do tratamento com Aclasta^® conforme orientação médica. Isto vai ajudar você a prevenir uma desidratação. Você pode comer normalmente no dia em que receber o tratamento com Aclasta^®.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Aclasta

Resultados de Eficácia

Resultados de estudos clínicos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A eficácia e segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foram demonstradas no estudo HORIZON-PFT, um estudo multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7.736 mulheres com idades entre 65 e 89 anos com: escore T da DMO (densidade mineral óssea) do colo femoral menor ou igual a -1,5 e pelo menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou escore T da DMO do colo femoral menor ou igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(s) vertebral(is) pré-existente(s). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi administrado uma vez ao ano por três anos consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada em pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis primárias de eficácia foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas em 3 anos, e a incidência de fraturas de quadril por um período de duração médio de 3 anos. As 7.736 mulheres foram avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas mulheres, 5.661 foram avaliadas anualmente para a incidência de fraturas vertebrais. As mulheres que foram avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam nenhuma outra terapia para osteoporose concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas clínicas e de quadril. A terapia para osteoporose concomitante permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as mulheres receberam de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar e suplementos de 400 a 1.200 UI de vitamina D por dia.

Estudo de extensão

Este foi um estudo de extensão de 3 anos, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, em mulheres na pós- menopausa com osteoporose que tinham completado a participação no estudo principal HORIZON-PFT (2.456 mulheres). As pacientes que receberam Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no estudo principal foram randomizadas de forma 1:1 para receber tanto o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (Z6) ou placebo (Z3P3) no estudo de extensão. As pacientes que receberam placebo no estudo principal foram designadas para o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (P3Z3) no estudo de extensão para mascarar a designação do tratamento do estudo principal, permanecendo em andamento e cego. O objetivo principal deste estudo de extensão foi avaliar a variação percentual da densidade mineral óssea (DMO) do colo femoral, conforme medido por dupla absorção de raios-x (DXA) do Ano 6 em relação ao Ano 3 em pacientes do grupo Z6 comparado ao Grupo Z3P3 de pacientes. A incidência de fraturas vertebrais morfométricas (uma das variáveis de eficácia coprimária do estudo principal) foi incluída como uma das variáveis de eficácia secundária no estudo de extensão.

Efeito na Fratura Vertebral no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas vertebrais no período de três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de tratamento.

Tabela 1 – Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses

** p lt; 0,0001.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais nova/agravada no primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%) (todas p lt; 0,0001). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente o risco de pelo menos uma fratura vertebral nova moderada ou grave no primeiro ano (60%), no segundo ano (71%) e no terceiro ano (70%) (todas p lt; 0,0001).

As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente maiores que o placebo independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento, escore T da DMO do colo femoral ou uso prévio de bisfosfonatos. Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais, os pacientes com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) tiveram uma redução de 61% no risco de fraturas vertebrais comparado aos pacientes com placebo (p lt; 0,0001).

Estudo de extensão

Três infusões anuais adicionais Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), em comparação ao placebo, reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais morfométricas e novas/agravamentos de fraturas vertebrais morfométricas (Tabela 2).

Durante 3 anos, novas fraturas vertebrais morfométricas ocorreram em 3,0% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 6,2% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução estatisticamente significativa de risco absoluto de 3,2% e uma redução de risco relativo de 52% (IC 95%: 10% a 74%, p lt; 0,05).

Fraturas vertebrais morfométricas novas ou agravamento ocorreram em 3,4% das pacientes do grupo Z6 em comparação com 7,0% das pacientes do grupo Z3P3. Isto corresponde a uma redução de risco absoluto estatisticamente significativa de 3,6% e uma redução de risco relativo de 51% (IC 95%: 13% a 63%, p lt; 0,05).

Tabela 2 – Comparação entre o tratamento da proporção de pacientes com fratura vertebral morfométrica no Ano 6 em relação ao Ano 3

* p lt; 0,05.

Efeito na Fratura de Quadril no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A incidência de fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) comparado a 2,50% para os pacientes tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo está representado na Figura 1.

Figura 1 – Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos

Inicidência Cumulativa

Tempo para a primeira fratura de quadril (dias)

Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para osteoporose, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma redução de 40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de quadril durante este período. Em mulheres onde foi permitida terapia concomitante para osteoporose associada ao uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), foi demonstrada uma redução de 42% (p = 0,1707) no risco de fraturas de quadril durante este período.

As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo independentemente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T da DMO do colo femoral.

Efeito em Todas as Fraturas Clínicas no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as fraturas clínicas, fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas foram verificadas baseadas em radiografias e/ou evidências clínicas. Um resumo dos resultados está apresentado na Tabela 3.

Tabela 3 – Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em 3 anos

*Valor de p lt; 0,001.
**Valor de p lt; 0,0001.
⁽¹⁾ Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés.
⁽²⁾ Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em relação ao tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) resultou em um aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0% em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2% no rádio distal durante três anos quando comparado ao placebo.

Estudo de extensão

Em comparação ao tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) por 3 anos seguidos de 3 anos de placebo (grupo de tratamento Z3P3), o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) durante 6 anos (grupo tratamento Z6) foi superior no aumento da DMO do colo femoral no Ano 6 comparado ao Ano 3 (diferença de 1,04%, IC: 0,43-1,65%). Resultados semelhantes foram observados para o DMO em região de fêmur total e da coluna lombar.

Tabela 4 – Comparação entre o tratamento por mudança de percentual no colo femural, quadril total e coluna lombar em relação ao Ano 6 e Ano 3

MQ médio = mínimo quadrado médio.
* p lt; 0,01.
** p lt; 0,001.

Histologia óssea no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa tratadas com doses anuais Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) por três anos mostrou ossos de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada demonstrou preservação da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) comparado ao placebo.

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo) no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

Estudo principal

A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e beta-C- telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos variando de 517 a 1.246 pacientes em intervalos pré- estabelecidos ao longo do estudo. O tratamento com uma dose anual de 5 mg Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu os marcadores de remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.

Estudo de extensão

Três marcadores de remodelação óssea foram avaliados em subconjuntos de pacientes dos grupos Z6 e Z3P3 que variam de 35 a 90 pacientes para b-CTx, 82-115 pacientes para FAo e 806 a 1.140 pacientes para P1NP em intervalos periódicos ao longo do estudo. Os níveis dos marcadores de remodelação óssea permaneceram constantes no grupo Z6, mas aumentaram ligeiramente no grupo Z3P3 embora em ambos os grupos de tratamento, os níveis de marcadores de remodelação óssea permaneceram abaixo dos níveis de pré-tratamento, que foram obtidos no início do estudo de seis anos.

Efeito na altura no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O grupo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7 mm respectivamente p lt; 0,0001).

Dias de incapacitação no tratamento da osteoporose na pós-menopausa

No estudo principal Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias de acamação devido à dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p lt; 0,01).

Resultados de estudos clínicos na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

A eficácia e segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no estudo HORIZON-RFT, um estudo multinacional, placebo- controlado, duplo-cego, randomizado com 2.127 homens e mulheres com idade entre 50-95 anos (idade média de 74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, foi avaliada em 2.127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90 dias) decorrente de trauma de baixo impacto que foram acompanhados por um período médio de dois anos. As seguintes terapias concomitantes de osteoporose foram permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona, DHEAs, ipriflavona, e testosterona, como reposição hormonal no caso de homens com hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou paratormônio.

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL, administrado em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem fraturas clínicas confirmadas na população de estudo. Os níveis de vitamina D não foram rotineiramente medidos, mas um bolus de vitamina D (50.000 a 125.000 UI por via oral ou intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas semanas antes da aplicação.

Todos os participantes receberam suplemento diário de 1.000 a 1.500 mg de cálcio elementar associado a 800 a 1.200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a incidência de fraturas clínicas no decorrer do estudo.

Efeitos em Todas as Fraturas Clínicas na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduziu significativamente a incidência de qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no risco de fratura clínica vertebral; uma redução de 27% no risco de fraturas não vertebrais com o uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Foi observado um risco reduzido em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o grupo em uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) que não atingiu significância estatística.

A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) no grupo tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto corresponde a uma redução de 28% no risco de mortalidade por todas as causas (p = 0,01).

Tabela 5 – Comparações entre tratamentos quanto à incidência de variáveis primárias de fratura clínica

*Valor de p lt; 0,05.
**Valor de p lt; 0,005.
⁽¹⁾ Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés.
⁽²⁾ Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril

No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) aumentou significativamente a DMO de quadril e colo femoral em relação ao placebo em todos os períodos (12, 24, e 36 meses). O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo femoral aos 24 meses quando comparado ao placebo. Resultados similares significantes foram observados para medidas de DMO do colo femoral.

Resultados de estudos clínicos no tratamento de osteoporose em homens

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em homens com osteoporose ou significativa osteoporose secundária decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens com faixa etária entre 25 a 86 anos (idade média de 64 anos). A duração do estudo foi de dois anos. Os pacientes foram randomizados para o uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), que foi administrado uma vez ao ano na forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em um total de duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via oral, semanalmente, por dois anos. Todos os participantes receberam 1.000 mg de cálcio elementar e 800 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D por dia. A eficácia era demonstrada caso a não inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à alteração na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início do estudo.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da osteoporose em homens

A administração anual Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não foi inferior ao alendronato semanal quanto à variação na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor inicial (aumento de 6,1% no grupo em uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em comparação a 6,2% no grupo alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de coluna lombar no mês 12 também foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

Resultados de estudos clínicos no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no tratamento e na prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres com faixa etária entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos) tratados com gt; 7,5 mg/dia de prednisona por via oral (ou equivalente). Os pacientes na subpopulação de prevenção foram tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses antes da randomização, e na subpopulação de tratamento foram tratados com glicocorticoides por mais de 3 meses antes da randomização. A duração do estudo foi de um ano. Os pacientes foram randomizados para Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), que foi administrado uma única vez na forma de aplicação endovenosa de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos, ou para 5 mg de risedronato por via oral, diariamente, por um ano. Todos os participantes receberam diariamente 1.000 mg de cálcio elementar e 400 a 1.000 UI de suplemento de vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a não inferioridade de uma única aplicação Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em relação ao risedronato nessas duas subpopulações. A eficácia era demonstrada se a não inferioridade ao risedronato fosse comprovada sequencialmente em relação à variação percentual na DMO de coluna lombar em 12 meses com relação aos valores de pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e prevenção, respectivamente.

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em todos os sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio distal em 12 meses em comparação ao risedronato (todos os valores p lt; 0,03). Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6 – Efeitos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna lombar, fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)

MQ médio = mínimo quadrado médio.
* p lt; 0,01.
** p lt; 0,001.

Histologia Óssea no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com uma dose anual Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) ou risedronato por via oral, diariamente (12 no grupo de tratamento Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e 11 no grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica qualitativa. As avaliações qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal, sem defeitos de mineralização.

Resultados de estudos clínicos na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A eficácia e a segurança Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado em 581 mulheres na pós-menopausa com idade ? 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde a menopausa. Estrato I: mulheres na menopausa há lt; 5 anos (n = 224); estrato II, mulheres na menopausa há pelo menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram randomizadas em um dos três grupos de tratamento: administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no estrato II. Administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e (n = 111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e no mês 12 (n = 202). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi administrado como uma única dose de 5 mg em 100 mL de solução, durante pelo menos 15 minutos. Todas as mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de vitamina D por dia. A variável de eficácia primária foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase inicial.

Efeito na Densidade Mineral Óssea (DMO) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós-menopausa

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no mês 24. O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado anualmente resultou em aumento de 6,9% na DMO das pacientes do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p lt; 0,0001). Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado apenas uma única vez na randomização aumentou em 6,3% a DMO nas pacientes do estrato I e em 5,4% nas pacientes do estrato II (ambos p lt; 0,0001) ao fim de 24 meses. Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado anualmente, em dose única, aumentou significativamente a DMO em quadril total em relação ao placebo no mês 24 em ambos os estratos (todos p lt; 0,0001). O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado anualmente resultou em aumento de 4,8% na DMO nas pacientes do estrato I e 4,1% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo. Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado apenas uma única vez resultou em aumento de 4,7% da DMO nas pacientes do estrato I e 3,2% nas pacientes do estrato II em relação ao placebo.

Marcadores da Remodelação Óssea (turnover ósseo) no tratamento da prevenção de osteoporose na pós- menopausa

O efeito do tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e formação óssea (fosfatase alcalina específica óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos nas 571 pacientes estratificadas de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) resultou em uma redução significativamente maior dos marcadores de remodelação óssea em comparação ao placebo e, no grupo que utilizou doses anuais Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) por 2 anos, houve uma redução significativamente maior em relação ao grupo com dose única Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa).

As duas doses anuais e a dose única Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foram associadas com reduções dos marcadores da remodelação óssea a níveis compatíveis com a pré-menopausa com reduções de aproximadamente 55% e 44% no b-CTx em mulheres com até 5 anos de menopausa, respectivamente, e aproximadamente 59% e 46% de redução no b-CTx em mulheres na pós- menopausa com 5 anos ou mais de menopausa, respectivamente, durante 24 meses. As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (1 dose em 24 meses) foram ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do P1NP, em mulheres com até 5 anos de menopausa e com 5 anos ou mais da menopausa, durante 24 meses.

Doença de Paget do osso

A doença de Paget do osso é um distúrbio crônico, focal esquelético caracterizado pelo remodelamento ósseo aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica excessiva é seguida pela neoformação óssea osteoblástica irregular, levando a uma substituição da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea desorganizada, aumentada e enfraquecida. As manifestações clínicas da doença de Paget variam de doença assintomática a uma morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea, fraturas patológicas, complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade da doença mais frequentemente utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade da doença e da resposta à terapia.

Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em pacientes com doença de Paget, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma resposta superior e mais rápida comparada ao risedronato. Além disso, os marcadores biológicos da formação óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização da remodelação (turnover) óssea em mais pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) comparado aos pacientes tratados com risedronato.

Resultados de estudos clínicos no tratamento da doença de Paget do osso

Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget do osso, em grau primário leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica médio 2,6 a 3,0 vezes acima do limite superior da faixa normal de referência, específica à idade no período de inclusão no estudo) e confirmada por evidência radiográfica.

A eficácia de uma aplicação de 5 mg de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) versus doses diárias de 30 mg de risedronato durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6 meses. A resposta terapêutica foi definida como a normalização da fosfatase alcalina sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de FA total ao final de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o ponto médio da faixa normal.

Em ambos estudos, o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou uma resposta terapêutica superior e mais rápida em comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores bioquímicos da formação – (FA) propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I (P1NP) e da reabsorção – (CTx 1 sérico (C-telopeptídeos de ligação cruzada do colágeno tipo I) e CTx- urina alfa).

Após 2 meses, nos dados combinados de ambos estudos, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) mostrou superioridade de resposta terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA sérica em 63% (111/176) comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171) respectivamente para o risedronato (todas p lt; 0,001).

Após 6 meses, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) mostrou uma resposta e níveis de normalização de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o risedronato (todos p lt; 0,001).

Nos resultados combinados, uma redução similar na intensidade da dor e no número de interferências da dor em relação ao período pré-tratamento foram observadas ao longo de 6 meses para Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e para o risedronato.
A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 – Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo

FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou uma redução de ? 75% do excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após o início do tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
* Incluindo tratamento prévio com risedronato.

Pacientes que foram classificados como responsivos ao final do sexto mês de estudo foram elegíveis a entrar em um período de acompanhamento estendido. Dos 143 pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) e 107 pacientes tratados com risedronato que entraram no estudo de observação estendido, após uma duração média de acompanhamento de 18 meses da tomada da dose, 141 pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) mantiveram sua resposta terapêutica comparada a 71 pacientes tratados com risedronato.

A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no período de acompanhamento estendido está representada na Figura 2.

Figura 2 – Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo

* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com oscritérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do limite superior do intervalo normal).

A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com doença de Paget 6 meses após o tratamento com 5 mg de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Os resultados das biópsias ósseas mostraram osso de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e sem evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram consistentes com a evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.

Estudos de segurança óssea

Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) (0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas ooforectomizadas acompanhadas por 8 meses após a administração, o que corresponde a aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma dose única de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente a densidade mineral óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades trabeculares com níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses menores produziram um efeito menos prolongado e mais fraco. Testes mecânicos realizados ao término do estudo demonstraram um aumento na resistência óssea dependente da dose e com valores acima daqueles dos controles que sofreram operações simuladas, na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medidas dos níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente 32 semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas semanais de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5 microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5 microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em doses clinicamente relevantes.

Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus (tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando injeções subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) preveniu todas as alterações induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com a dose intermediária, enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi bem tolerado e não houve reações adversas clinicamente significativas em ambas as espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos os experimentos indicaram que o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) preveniu as alterações induzidas pela ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira dose-dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou no tecido da medula, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de osteoide e nenhuma formação óssea. Exceto por sua alta potência antirreabsortiva, o efeito do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no osso foi qualitativamente similar aos publicados para outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em espécies de roedores de laboratório e espécies primatas não humanas com um regime de dose mais frequente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em humanos.

Referências

1 Clinical Overview in treatment of post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Aug 06.
2 Summary of Clinical Efficacy in treatment of post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 06.
3 Summary of Clinical Safety in treatment of post-menopausal women with osteoporosis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Aug 06.
4 Expert Statement to support the recommendation for a loading dose of vitamin D in patients with a recent low-trauma hip fracture. Novartis AG. Basel, Switzerland. 09 Sep 08.
5 ZOL446L2310 Multinational, multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study assessing the efficacy of intravenous zoledronic acid in preventing subsequent osteoporotic fractures after a hip. Full Clinical Study Report. Novartis East Hanover. N.J. US. Jul 07.
6 ZOL446L, 2.5 Clinical Overview in the prevention of clinical fractures after hip fracture. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jul 07.2. Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.
7 Expert Statement to support mortality benefit information observed in study CZOL446L2310 in clinical section of BPI. Novartis AG. Basel, Switzerland. 09 Sep 08.
8 Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Male Osteoporosis based on study CZOL446M2308. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
9 ZOL446M, 2.5 Clinical Overview in male osteoporosis. Used for US submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 17 Jan 08.
10 Summary of Clinical Efficacy in the treatment of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 18 Jan 08.
11 Clinical Expert statement. Update of the CDS: Adverse reactions to support Treatment and Prevention of Glucocorticoid Induced Osteoporosis based on study CZOL446O2306. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
12 ZOL446O, 2.5 Clinical Overview in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 15 Jan 08.
13 Summary of Clinical Efficacy in the treatment and prevention of glucocorticoid induced osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. 16 Jan 08.
14 Summary of Clinical Safety in the treatment of male osteoporosis and the treatment and prevention of glucocorticoid osteoporosis. Novartis AG. Basel, Switzerland. Used for US submission of male osteoporosis. 17 Jan 08.
15 Clinical Study Report: A 2-year randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to determine the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid 5 mg administered either annually at randomization and 12 months, or administered at randomization only in the prevention of bone loss in postmenopausal women with osteopenia. Study no. ZOL446N2312. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jul 08.
16 2.5 Clinical Overview in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 08.
17 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prevention of postmenopausal osteoporosis. ZOL446N. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Aug 08.
18 Clinical Overview in Paget’s disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New Jersey, USA. 06 Apr 04.
19 Abbreviated Summary of Clinical Efficacy in Paget’s disease of the bone (osteitis deformans). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.
20 Summary of Clinical Safety in treatment of Paget’s disease of the bone. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Apr 04.
21 Toxicology Written Summary. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 31 Mar 04.
22 Nonclinical Overview. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 04.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico

: Bisfosfonato.

Código ATC:

M05BA08.

Mecanismo de ação

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso mineralizado. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado intravenosamente é rapidamente distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente nos locais de alta remodelação (turnover) óssea. O principal alvo molecular do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros mecanismos. A duração relativamente longa da ação do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) é atribuída a sua alta afinidade de ligação ao sítio ativo da farnesil pirofosfato sintase (FPS) e sua forte afinidade de ligação ao mineral ósseo.

Propriedades farmacodinâmicas

Osteoporose

O tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduz rapidamente a taxa de remodelação (turnover) óssea elevada da pós-menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo dia, e dos marcadores de formação óssea na décima segunda semana.

Após este período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não houve redução progressiva dos marcadores de remodelação (turnover) óssea com doses anuais repetidas.

Em estudos de longo prazo em animais, o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) inibiu a reabsorção óssea sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de longo prazo em ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente antirreabsortivo com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers. A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais tratados com doses clinicamente relevantes de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Não houve evidência de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e nenhuma formação óssea desorganizada nos animais tratados.

Propriedades farmacocinéticas

Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em 64 pacientes com câncer com metástase nos ossos produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita serem independentes da dose. Os dados farmacocinéticos em pacientes com osteoporose e doença de Paget do osso não estão disponíveis.

Após o início da aplicação de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa), as concentrações plasmáticas da substância ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de aplicação, seguido de um rápido declínio a lt; 10% do pico após 4 horas e lt; 1% do pico após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas não excedendo 0,1% dos níveis de pico.

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo trifásico desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de t1?2 _alpha de 0,24 e t1?2_beta de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma meia-vida de eliminação terminal de t1?2_gamma de 146 horas. Não houve acúmulo de substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases de disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representam presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção pelos rins.

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos rins. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto o restante encontra-se principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do tecido ósseo é liberado de volta de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h, independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A variação inter e intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a concentração plasmática versus a curva de tempo.

Interações fármaco-fármaco

Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Uma vez que o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é metabolizado em humanos e descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade agonista direta e/ou inibidora irreversível do metabolismo dependente das enzimas P450, é improvável que o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são metabolizadas através do sistema de enzimas do citocromo P450. O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 23 a 40%) e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.

Populações especiais

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi correlacionado ao clearance (depuração) de creatinina. O clearance (depuração) renal representando 75 ± 33% da depuração (clearance) de creatinina demonstrou uma média de 84 ± 29 mL/min (faixa de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados na AUC(0-24h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do fármaco com doses múltiplas independente da função renal sugeriram que os ajustes de doses do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. O uso Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) em pacientes com clearance (depuração) de creatinina lt; 35 mL/min é contraindicado devido ao risco aumentado de falência renal nesta população. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance (depuração) de creatinina gt; 35 mL/min.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Nos estudos de administração parenteral em bolus, o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) foi bem tolerado quando administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. A administração de 0,001 mg/kg/dia subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada 2 a 3 dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas.

O rim foi identificado como um órgão-alvo para a toxicidade em estudos parenterais com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Em estudos de aplicação intravenosa, foi observada a tolerância renal em ratos em doses de até 0,6 mg/kg e em cães de até 0,5 mg/kg, mas os intervalos de dosagem foram diferentes.

O achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada esponjosa na metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, um achado que reflete a atividade de antirreabsorção farmacológica do composto.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea do Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa). Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ? 0,2 mg/kg/dia (2,4 vezes, a exposição humana antecipada, baseada na comparação AUC) manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi observada distocia em ratos com dose mais baixa (0,01 mg/kg/dia). Nenhum efeito teratogênico ou embriofetal foi observado em coelhos, embora a toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg/dia. Reações adversas maternais foram associadas com, e pode ter sido causado por, hipocalcemia induzida por medicamento

Mutagenicidade

O Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade oral em roedores, o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (substância ativa) não revelou qualquer potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Aclasta

O medicamento fechado deve ser armazenado à temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de aberto o frasco, o medicamento deve ser usado imediatamente para evitar contaminação microbiana. Se a solução não for usada imediatamente, o tempo de conservação em uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do usuário e normalmente não devem ser superiores a 24 horas à 2 a 8 ºC. Antes de reutilizá-la, a solução deve estar à temperatura ambiente.

Após aberto, válido por 24 horas se mantido entre 2 a 8°C.

Características físicas

Solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Aclasta

Reg. MS – 1.0068.1026

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer.
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90.
São Paulo – SP.
CNPJ: 56.994.502/0001-30.
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Ou

Fresenius Kabi Austria GmbH
Graz, Áustria

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

A administração deste medicamento é permitida apenas em hospitais, clínicas, ambulatórios, serviços de atenção domiciliar e outros estabelecimentos de assistência à saúde, exceto farmácias e drogarias, sob supervisão de profissional de saúde.