Bula do Actonel Chronos

Prevenção e tratamento da osteoporose (diminuição da quantidade de osso) em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de...

dr.consulta

08, jan de 2019

54 minutos para ler

Prevenção e tratamento da osteoporose (diminuição da quantidade de osso) em mulheres na pós-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo fraturas de quadril.
Tratamento da osteoporose em homens.
Tratamento da osteoporose causada pelo uso de corticoides (tipo de hormônio que apresenta ação antiinflamatória e ação sobre algumas células de defesa do organismo).
Preservação da densidade mineral óssea (quantidade de osso) de pacientes em tratamento prolongado com corticoide.

Como Actonel Chronos funciona?

Actonel Chronos é um medicamento à base de risedronato sódico, um bisfosfonato piridinil que inibe a perda de material ósseo e preserva a mineralização óssea.

Contraindicação do Actonel Chronos

Actonel Chronos não deve ser utilizado nos seguintes casos:

Pacientes com histórico de reações alérgicas ao risedronato sódico ou a qualquer excipiente;
Pacientes com hipocalcemia (diminuição da concentração de cálcio no sangue);
Se você não pode ficar em pé ou sentado durante pelo menos 30 minutos);
Paciente com insuficiência severa dos rins (redução grave da função do rins);
Durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência dos rins severa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Como usar o Actonel Chronos

Actonel Chronos deverá ser tomado imediatamente após o café da manhã. Para facilitar a sua chegada ao estômago e reduzir o risco de irritação no esôfago, o comprimido deve ser ingerido inteiro, com água e enquanto o paciente está sentado ou em pé.

O comprimido não deve ser mastigado, cortado ou amassado devido a potencial irritação orofaríngea e devido ao revestimento que é uma importante parte da formulação. Pacientes devem evitar deitar por 30 minutos depois de ingerir o comprimido.

A dose recomendada é de 35 mg uma vez por semana, ingerida sempre no mesmo dia de cada semana. Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro não devem ser ingeridos junto com Actonel Chronos.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes com redução da função dos rins

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência dos rins de média a moderada. O Actonel Chronos não é recomendado em pacientes com insuficiência dos rins severa).

Não há estudos dos efeitos de Actonel Chronos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar Actonel Chronos?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo ou em um período de tempo menor a 24 horas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Actonel Chronos

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Actonel Chronos, de modo que não devem ser ingeridos juntos. Assim, para obter o máximo de benefício do medicamento, utilize o Actonel Chronos de acordo com a orientação do seu médico e as instruções de dosagem, principalmente, se você tiver história de distúrbios esofágicos (alterações no esôfago).

Hipocalcemia deve ser corrigida antes de começar o tratamento com Actonel Chronos. Disfunção do metabolismo ósseo e mineral, como por exemplo, deficiência de vitamina D e anormalidades da paratireoide, deve ser efetivamente tratada antes de iniciar o tratamento com o medicamento. Os pacientes devem receber suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão através da dieta não seja adequada.

O Actonel Chronos pode causar irritação na mucosa do trato gastrintestinal superior (esôfago e estômago). Como este medicamento foi associado a esofagite (inflamação do esôfago), gastrites (inflamação do estômago), ulcerações esofágicas (lesões no esôfago) e ulcerações gastroduodenais (lesões no estômago e duodeno). Avise seu médico se apresentar quaisquer sinais ou sintomas de uma possível reação esofágica, especialmente nos pacientes com histórico de doenças no trato gastrintestinal superior ou que estejam usando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não hormonais (AINES).

Assim, recomenda-se as seguintes precauções:

Em pacientes que apresentam antecedentes de alteração esofágica que retardam o trânsito ou o esvaziamento esofágico (ex. estenose ou acalasia).
Pacientes que são incapazes de permanecerem em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a ingestão do comprimido.
Se o risedronato é dado a pacientes com problemas gastrointestinais superiores ou esofágicos ativos ou recentes (incluindo conhecido esôfago de Barrett).

Você deve procurar atendimento médico caso venha a apresentar sintomatologia de irritação esofágica como disfagia (dificuldade de deglutição), odinofagia (dor à deglutição), dor retroesternal (atrás do peito) ou aparecimento/piora de azia.

Há muito pouca experiência com risedronato em pacientes com doença inflamatória intestinal.

Osteonecrose (morte do tecido ósseo) de mandíbula também foi reportada em pacientes com osteoporose e em tratamento com bisfosfonatos (classe de medicamentos a qual pertence o Actonel Chronos) por via oral.

Um exame dentário preventivo apropriado deve ser considerado antes do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes, por exemplo, câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal inadequada.

Durante o tratamento os pacientes devem evitar, se possível, os procedimentos dentais invasivos. Para os pacientes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar (aumentar) a condição. Para pacientes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduzam o risco de osteonecrose da mandíbula. Um julgamento clínico do médico baseado na análise do risco/benefício de cada paciente deverá orientar o que fazer em cada caso.

A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada com bisfosfonatos, principalmente em associação com a terapia de longo prazo. Possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, tais como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes recebendo bisfosfonatos que se apresentam com sintomas de ouvido, incluindo infecções de ouvido crônicas.

Fraturas atípicas do fêmur

Foram relatadas fraturas raras e atípicas do osso da coxa (Fêmur) com o uso de bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento em longo prazo (mais que 5 anos) para a osteoporose. Essas fraturas oblíquas transversais ou curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, mas em geral são mais comuns no meio do fêmur ou abaixo. Estas fraturas ocorrem após o mínimo ou nenhum trauma e alguns pacientes experimentam dor na coxa ou na virilha, muitas vezes associadas às características de imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar com uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto, o fêmur do outro lado também deve ser examinado em pacientes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura atípica do fêmur. Cicatrização deficiente destas fraturas também foi relatada. Deve ser considerada a descontinuação do tratamento com bifosfonatos em pacientes com suspeita de uma fratura atípica do fêmur, com base em uma avaliação benefício-risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os pacientes devem ser orientados a relatar qualquer dor na coxa, quadril ou na virilha e qualquer paciente que apresente tais sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.

Efeito em Testes Laboratoriais

Bisfosfonatos são conhecidos por interferirem com o uso de agentes imagiológicos do osso. Contudo, estudos específicos com risedronato não foram conduzidos.

Pequena diminuição assintomática nos níveis séricos de cálcio e fósforo foi observada em alguns pacientes.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Actonel Chronos

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Infecções e Infestações:

Muito comum: nasofaringite (inflamação na região da garganta e que pode se estender até a região posterior das narinas).
Comum
:
resfriado, infecção do trato urinário, bronquite (inflamação dos brônquios), infecção do trato respiratório superior, faringite (inflamação da faringe), cistite (inflamação da bexiga), gastrenterite (inflamação do estômago e do intestino delgado), Herpes Zoster, sinusite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais:

– Comum:
diarreia, dor abdominal, dispepsia (má digestão), constipação (prisão de ventre), vômito, náusea (enjoo), dor abdominal superior, hemorroida, doença do refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago, normalmente ácido, provocando queimação), hérnia de hiato (hérnia do estômago).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo:

– Comum:
artralgia (dor nas articulações), dor nas costas, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, osteoartrite (doença articular degenerativa e progressiva que é a forma mais comum de artrite), tendinite (inflamação dos tendões), espasmos musculares (contrações musculares), dor no pescoço.

Lesões, envenenamento e complicações processuais:

– Comum:
desmaio, contusão.

Distúrbios do sistema nervoso:

– Comum:
tontura, dor de cabeça, dor ciática (dor na região das costas para as nádegas).

Distúrbios vasculares:

– Comum:
hipertensão (pressão arterial elevada).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

– Comum:
dermatite alérgica (reação alérgica da pele).

Distúrbios gerais e condições no local de administração:

– Comum:
fadiga (cansaço).

Investigações:

– Comum:
aumento do hormônio paratireoideano sanguíneo (hormônio produzido pela glândula paratireoide – glândula que se situa atrás ou no interior da glândula tireoide).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

– Comum:
tosse.

Distúrbios do metabolismo e nutricionais:

– Comum:
hipercolesterolemia (aumento do nível de colesterol no sangue).

Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático:

– Comuns:
anemia (redução no número de glóbulos vermelhos do sangue).

Distúrbios psiquiátricos:

– Comuns:
depressão.

Distúrbios oculares:

– Comuns:
catarata.

Distúrbios do ouvido e do labirinto:

– Comuns:
vertigem (tontura).

Outras reações adversas comuns:

Distúrbios cardíacos, distúrbios do sistema renal e urinário, distúrbios endócrinos (conjunto de glândulas que produzem hormônios), distúrbios do sistema reprodutivo e amamentação, distúrbios hepatobiliares (distúrbios do fígado e da bile), distúrbios do sistema imune e neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluindo cistos e pólipos).

O risedronato sódico foi avaliado em estudos clínicos fase III envolvendo mais de 15.000 pacientes. A maioria das reações adversas observadas nos estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada e geralmente não requereram a interrupção do tratamento.

As experiências adversas relatadas em estudos clínicos fase III em mulheres com osteoporose no período pós-menopausa tratadas por até 36 meses com 5mg/dia de risedronato sódico (n=5020) ou placebo (n=5048) e consideradas possível ou provavelmente relacionadas ao risedronato sódico estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção (incidências versus placebo estão demonstradas em parênteses):

Muito comum (gt;1/10);
Comum (gt;1/100; 1/1000; 1/10000; lt;1/1000);
Muito raro (lt;1/10000).

Distúrbios do sistema nervoso:

– Comum:
cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios oculares:

– Incomum:
irite (inflamação da íris).

Distúrbios gastrintestinais:

– Comuns:
constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), náusea, dor abdominal, diarreia.
– Incomuns:
gastrite (inflamação do estômago), esofagite (inflamação no esôfago), disfagia (dificuldade para duodenite (inflação do duodeno), úlcera do esôfago.
– Raros:
glossite (inflação da língua), estenose esofágica (estreitamento do esôfago).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

– Comum:
dor musculoesquelética.

Investigações (hepatobiliares):

– Raro:
testes de função hepática anormais*.

* Não houve incidência relevante nos estudos fase III para osteoporose; frequência baseada em eventos adversos/ laboratoriais / reintrodução em estudos clínicos precoces.

Dados Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-comercialização (frequência desconhecida):

Distúrbios nos olhos:

Irite (inflamação da parte do olho chamada íris), uveíte (inflamação da parte do olho chamada úvea).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos:

Osteonecrose de mandíbula.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo:

Hipersensibilidade e reações de pele, incluindo angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), rash (erupções cutâneas) generalizado, urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira), reações cutâneas bulbosas, algumas severas incluindo casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (Quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) e vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo) leucocitoclástica. Perda de cabelo. Reação anafilática (reação alérgica grave e imediata).

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios hepáticos graves. Na maioria dos casos relatados os pacientes também foram tratados com outros produtos conhecidos por causar distúrbios hepáticos.

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações foram relatadas:

– Raros:
fraturas subtrocantérica atípica e femorais diafisárias (reação adversa da classe do bisfosfonato).
– Muito raros:
osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa da classe do bisfosfonato).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Actonel Chronos

Gravidez e amamentação

Estudos em animais mostraram que o risedronato atravessa a placenta, no entanto, como ainda não foram realizados estudos em mulheres grávidas, o risedronato deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial risco tanto para a mãe quanto para o feto.

Não se sabe se o risedronato é excretado no leite humano, dessa forma, o médico deve avaliar se interrompe a amamentação ou se suspende o uso do medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Não existem dados suficientes sobre o uso de risedronato sódico em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O potencial risco para o ser humano é desconhecido. Estudos em animais indicam que uma pequena quantidade de risedronato sódico passa para o leite materno.

Risedronato sódico não deve ser usado durante a gravidez ou por mulheres que estão amamentando.

Pacientes pediátricos

A eficácia e segurança em pacientes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem estudos que demonstrem que o risedronato interfere na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Composição do Actonel Chronos

Cada comprimido revestido de liberação retardada contém:

35 mg de risedronato sódico, equivalente a 32,5 mg de ácido risedrônico.

Excipientes:

celulose microcristalina silicificada, edetato dissódico di-hidratado, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, Eudragit L30D-55, citrato de trietila, talco, óxido férrico amarelo, simeticona e polissorbato 80.

Superdosagem do Actonel Chronos

Não existe informação específica para o tratamento da superdose com risedronato. Diminuição do cálcio no sangue seguido de substancial superdose pode ser esperada em alguns pacientes. Sinais e sintomas de hipocalcemia podem ocorrer em alguns destes pacientes. Ainda que o impacto desta intervenção não tenha sido avaliado para Actonel Chronos, a administração de leite ou antiácidos (contendo magnésio, cálcio ou alumínio) pode ser útil para reduzir a absorção de risedronato sódico. Em casos de superdosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada para remover o risedronato sódico não absorvido. A formulação com revestimento entérico é menos sensível aos efeitos da ligação dos cátions divalentes. Procedimentos padrão que são efetivos para o tratamento da hipocalcemia, incluindo a administração de cálcio intravenoso, seria esperada para restabelecer as quantidades fisiológicas de cálcio ionizado e aliviar os sinais e sintomas da hipocalcemia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Actonel Chronos

Não foram realizados estudos formais de interação, no entanto não foram encontradas interações clinicamente relevantes com outros medicamentos durante os ensaios clínicos.

A ingestão concomitante de medicamentos contendo cátions polivalentes (ex. cálcio, magnésio, ferro e alumínio) irá interferir na absorção do risedronato sódico.

Risedronato não é metabolizado sistemicamente, não induz nem inibe as enzimas microssomais hepáticas metabolizadoras (citocromo P450) e tem baixa ligação proteica. Os resultados de estudos in-vitro indicam que o agente quelante (EDTA) no revestimento do Risedronato Sódico (substância ativa) não resulta em mudanças na absorção de medicações concomitantes, incluindo aquelas com baixo índice terapêutico ou antivirais.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 101 mulheres na pós-menopausa avaliou a biodisponibilidade relativa do Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã e seguido de suplemento com 600 mg de cálcio/400 IU de vitamina D, comparado somente com o Risedronato Sódico (substância ativa) ingerido antes do café da manhã. A adição de suplemento de cálcio/vitamina D após a refeição resultou numa redução aproximada de 38% na quantidade de risedronato absorvido. Apesar de não ter sido estudado, se considerado apropriado, o uso concomitante de Risedronato Sódico (substância ativa) com terapia de reposição hormonal pode ser considerado.

Um estudo cruzado, dose única, fase I, em 87 mulheres na pós-menopausa avaliou a absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) seguindo 5 dias de terapia com esomeprazol 40 mg comparado com somente o uso de Risedronato Sódico (substância ativa). Durante o uso concomitante com esomeprazol, a biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) é reduzida de 32% a 48% dependendo do tempo de administração do esomeprazol (antes do jantar ou antes do café da manhã, respectivamente).

Num estudo fase III avaliando o Risedronato Sódico (substância ativa), a eficácia medida pela mudança porcentual média em BMD da linha base não foi diminuída em pacientes que reportaram uso concomitante de bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de próton (PPIs).

Suplementos de cálcio, antiácidos, suplementos contendo magnésio e ferro podem interferir com a absorção do Risedronato Sódico (substância ativa), de modo que não devem ser ingeridos juntos.

Interação Alimentícia do Actonel Chronos

Os alimentos não interferem na absorção do Risedronato Sódico (substância ativa) devido ao revestimento entérico do comprimido.

Ação da Substância Actonel Chronos

Resultados de Eficácia

Estudo comparativo entre a apresentação de 5mg de risedronato de liberação imediata (tomada diária, em jejum) e de 35mg de risedronato de liberação retardada (tomada semanal com ou sem café da manhã) foi realizada de forma aleatória e duplamente cegada. O objetivo primário foi o teste de não inferioridade baseado na mudança percentual da DMO lombar, comparando a linha basal e ao final da 52a semana. Ao final de 1 ano o risedronato de 35mg de liberação retardada tomado antes ou após o café da manhã mostrou-se não inferior ao risedronato de 5mg de liberação imediata de tomada diária em jejum. As análises de DMO de quadril também mostraram-se similar entre os grupos. Ambas as apresentações foram bem toleradas e a frequência de eventos adversos foi similar¹.

Tratamento e Prevenção da Osteoporose na Pós-Menopausa

Estudos randomizados, placebo controlados com risedronato sódico administrado uma vez ao dia na dose de 5mg em mulheres pós-menopausa, comparado ao placebo, demonstraram que o risedronato reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais².

No estudo VERT NA foram randomizadas 2458 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 41% e de fraturas não vertebrais foi de 39 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 65%. A densidade mineral aumentou significativamente quando comparado ao placebo e o osso formado foi histologicamente normal².

No estudo VERT MN foram randomizadas 1226 mulheres entre grupo placebo e grupo risedronato. A redução do risco relativo de fratura vertebral após 3 anos foi de 49% e de fraturas não vertebrais foi de 33 %.

Uma análise já do primeiro ano, demonstrou que o risedronato conseguiu reduzir o risco de fratura vertebral em 61%. A densidade mineral também aumentou significativamente quando comparado ao placebo³.

Uma análise combinada dos estudos VERT NA e VERT MN demonstrou uma redução significativa do risco de fraturas vertebrais já aos 6 meses de tratamento nos pacientes que receberam risedronato 5mg diário em comparação ao placebo e atingindo 69% de redução do risco de fratura com 1 ano após iniciada a terapia com risedronato⁴.

Análise combinada de quatro grandes estudos com risedronato na dose de 5mg diário analisou o risco de fraturas não vertebrais. Pode-se observar que a redução significativa das fraturas não vertebrais com o uso do risedronato foi observada já com 6 meses de tratamento e que com 1 ano de tratamento atingiu-se o índice de redução de risco das fraturas não vertebrais de 74%⁵.

Estudo randomizado, placebo controlado avaliou o risco de fratura de quadril em mulheres pós- menopausa. Um grupo de 5445 mulheres entre 70 e 79 anos com osteoporose e 3886 mulheres 80 anos com um risco não esquelético para fratura de quadril e baixa densidade mineral no colo de fêmur, foram avaliadas. No grupo de mulheres entre 70 e 79 anos houve uma redução do risco relativo para fratura de quadril de 40 %. Dentro desse grupo, o subgrupo considerado de alto risco, que apresentava pelo menos uma fratura vertebral, a redução do risco relativo foi de 60%⁶.

Pode-se observar nas mais idosas (gt; 80 anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido a elevada importância dos fatores não esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade⁶.

Tratamento da osteoporose em homens

O uso de risedronato demonstrou eficácia em homens com osteoporose (idade entre 36 a 84 anos) em um estudo duplocego, placebo-controlado com 284 pacientes e duração de 2 anos (risedronato sódico 35 mg/semana com n=191). Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio e vitamina D⁷.

Foram observados aumentos na densidade mineral óssea (DMO) já nos 6 meses seguintes ao início do tratamento com risedronato sódico. Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg uma vez por semana produziu aumento significativo na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur, trocânter e quadril comparado ao placebo após 2 anos de tratamento⁷.

Metanálise avaliando estudos clínicos com o uso de risedronato em homens demonstrou que esta terapêutica proporcionou a redução do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais em homens com osteoporose⁸.

Tratamento da osteoporose induzida por corticoides

Estudo clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, avaliou por 6 meses o uso de risedronato (5mg/dia) em adultos que faziam uso de altas doses de prednisolona (gt;0,5mg/kg/dia). Foram incluídos 120 pacientes (60 no grupo placebo e 60 no grupo risedronato). Após 6 meses de tratamento observou-se um ganho de DMO no grupo risedronato (+0.7±0.3%; p=0.03) e uma perda no grupo placebo (?0.7±0.4%; p=0.12). Após ajuste de DMO basal, idade, sexo, índice de massa óssea e dosagem cumulativa de prednisolona, a diferença intergrupos na DMO vertebral demonstrou uma diferença significativa, com maior DMO no grupo risedronato (1.4%; p=0.006)⁹.

Referência bibliográfica

1-McClung MR, et al. Efficacy and safety of a novel delayed-release risedronato 35 mg once-a-week tablet. Osteoporos Int. 2012 Jan; 23(1):267-76.doi: 10.1007/s00198-011-1971-y.
2-Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999 Oct;282(14):1344-52.
3-Reginster JY, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.
4-Roux C, Seeman E, Eastell R, Adachi J, Jackson RD, Felsenberg D, Songcharoen S, Rizzoli R, Di Munno O, Horlait S, Valent D, Watts NB. Efficacy of risedronate on clinical vertebral fractures within six months. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):433-9.
5-Harrington JT, et al. Risedronate rapidly reduces the risk for nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004 Feb;74(2):129-35.
6-McClung MR, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001 Feb;344(5):333-40.
7-Boonen S, et al. Once-weekly risedronate in men with osteoporosis: results of a 2-year, placebo controlled, double-blind, multicenter study. J Bone Miner Res. 2009 Apr;24(4):719-25.
8-Zhong ZM, et al. Anti-fracture efficacy of risedronic acid in men: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Drug Investig. 2009;29(5):349-57.
9-Mok CC, et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high-dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int. 2008 Mar;19(3):357 64.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O risedronato é um potente bisfosfonato piridinil que se liga à hidroxiapatita óssea e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.

O risedronato é a terceira geração dos bisfosfonatos. Em estudos pré-clínicos, o risedronato demonstrou potente atividade anti-osteoclástica e antirreabsorção aumentando a massa óssea e a força biomecânica dose-dependente. A atividade do risedronato foi confirmada por marcadores ósseos medidos durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos.

Com o risedronato 5 mg diariamente, diminuição nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea foi observada dentro de 1 mês de tratamento e alcançou o máximo de redução em 3-6 meses, permanecendo estável durante o curso da terapia.

Estes dados demonstram que o risedronato causa uma redução moderada na reabsorção e remodelação óssea. O novo estado estacionário de equilíbrio se aproxima da taxa de remodelação óssea vista em mulheres na pré-menopausa. Num estudo de 2 anos comparando o Risedronato Sódico (substância ativa) 5 mg de liberação imediata usado diariamente (Grupo 1) com o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação retardada usado uma vez por semana em regime de doses orais [por ex: ingerido tanto antes (Grupo 2) quanto depois do café-da-manhã (Grupo 3)] em mulheres na pós-menopausa, não houve diferença significante na alteração porcentual média a partir da linha base no colágeno urinário ligado ao N telopeptideo (NTX/Cr) entre os grupos de liberação imediata e de liberação retardada. Aos 2 anos, a redução média da linha base na urina NTX/Cr foi de 46% para o grupo 1, 51% para o grupo 2 e 49% para o grupo 3. Adicionalmente, a fosfatase alcalina ósseo específica sérica aos 2 anos reduziu em 33% para o grupo 1, 35% para o grupo 2 e 35% para o grupo 3.

Num estudo de Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata utilizado uma vez por semana em homens com osteoporose, a diminuição nos marcadores bioquímicos da remodelação óssea foi observada precocemente aos 3 meses e continuou a ser observada aos 24 meses.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média de 30 mg de risedronato em comprimidos de liberação imediata é 0,63% (90% de intervalo de confiança [CI]: 0,54% a 0,75%) e é semelhante à solução oral. O pico de concentração (Tmax) para o comprimido de liberação imediata é alcançado em aproximadamente 1 hora. Os comprimidos de liberação retardada (Risedronato Sódico (substância ativa)) alcançam Tmax em aproximadamente 3 horas quando administrados 4 horas antes da refeição.

Usando dados de excreção urinária, a fração da dose absorvida do comprimido com revestimento entérico é independente da dose de risedronato sobre a faixa estudada (dose única, de 20 mg a 100 mg).

Efeito da alimentação

Foi realizado um estudo farmacocinético cruzado que avaliou o efeito da alimentação em relação à biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg com revestimento entérico (EC) e o Risedronato Sódico (substância ativa) 35 mg de liberação imediata (IR). Uma avaliação da excreção urinária média de risedronato é resumida por regime de tratamento na Tabela 1

Tabela 1 Média de Excreção Urinária de risedronato durante 72 Horas de Tratamento.

A_e quantidade cumulativa de droga excretada na urina.
A’_e quantidade cumulativa de droga excretada na urina no intervalo de tempo indicado, normalizado para a dose e expresso em porcentagem.

A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) diminuiu em aproximadamente 30% quando administrado imediatamente após um café da manhã rico em gordura em comparação com a administração 4 horas antes da refeição, entretanto, foi aproximadamente 2 vezes maior que a biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes de um café da manhã rico em gordura. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado após o café da manhã rico em gordura foi semelhante à do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes da refeição. A biodisponibilidade do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 4 horas antes de refeição foi aproximadamente 3 vezes maior que a do Risedronato Sódico (substância ativa) administrado 30 minutos antes do café da manhã rico em gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg em humanos. A ligação do risedronato às proteínas plasmáticas é cerca de 24%. Estudos pré-clínicos em ratos e cães tratados por via intravenosa com doses únicas de [14C] risedronato indicaram que 40-45% da dose foi distribuída nos ossos após 72 horas. Ao mesmo tempo, os níveis de risedronato nos tecidos moles de ratos e cães foram, pelo menos, 40 e 16 vezes mais baixos que a dose nos ossos respectivamente. O restante da dose foi excretado, principalmente, na urina. Isto é susceptível de ser consideravelmente mais baixo em humanos que excretam 65% da dose administrada por via intravenosa na urina em 24 horas. Depois de uma dose múltipla em ratos, o acúmulo de risedronato foi observado nos ossos, mas não nos tecidos moles.

Metabolismo

Não há evidência de metabolismo sistêmico de risedronato.

Eliminação

Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina dentro de 24 horas. 85% de uma dose intravenosa é recuperada na urina depois de 28 dias. O clearance renal médio é 105 mL/min e o clearance total médio é 122 mL/min para os comprimidos de liberação imediata. A diferença reflete primariamente o clearance não renal ou clearance devido à adsorção óssea. O clearance renal não é dependente da concentração e há uma relação linear entre o clearance renal e o clearance de creatinina. No mesmo estudo farmacocinético mencionado no item “Absorção”, foi medido o porcentual da dose excretada na urina. O risedronato não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a absorção, o perfil concentração-tempo sérico é multifásico com meia-vida inicial de aproximadamente 1,5 horas e meia-vida exponencial terminal de 480 horas. Embora a taxa de eliminação nos ossos humanos seja desconhecida, a meia-vida de 480 horas é hipotética para representar a dissociação do Risedronato Sódico (substância ativa) da superfície do osso.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do risedronato não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Gênero

A biodisponibilidade e farmacocinética após administração oral são semelhantes em homens e mulheres.

Pacientes idosos

Dos pacientes recebendo Risedronato Sódico (substância ativa) em estudos de osteoporose pós menopausa, 59% tinham 65 anos ou mais, enquanto que 13% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença na segurança e eficácia foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças de resposta entre pacientes jovens e idosos, mas uma sensibilidade maior em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Etnia

Diferenças farmacocinéticas devido às etnias não foram estudadas.

Pacientes com insuficiência renal

Risedronato é excretado intacto, primariamente, através dos rins. Existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal severa (clearance creatinina lt; 30 mL/min) e, portanto, Risedronato Sódico (substância ativa) não é recomendado para estes pacientes. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com clearance de creatinina 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum estudo foi realizado para assegurar a segurança e eficácia de Risedronato Sódico (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática. Risedronato não é metabolizado em ratos, cães e preparações de fígado humano. Quantidades insignificantes (lt; 0,1% da dose intravenosa) de risedronato são excretadas na bile de ratos. Portanto, é improvável que o ajuste de dose seja necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi observada em ratos (tratados por 104 semanas com dose superior a 24 mg/kg/dia) ou camundongos (tratados por 80 semanas com dose superior a 32 mg/kg/dia).

Exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) na dose alta em ratos foi 160 vezes maior do que em humanos na dose de 30 mg/dia. A exposição sistêmica não foi avaliada em camundongos, mas a maior dose no estudo de carcinogenicidade foi, pelo menos, 30 vezes maior que a dose necessária para efeitos farmacológicos no osso. Assim, o risedronato sódico parece não ter potencial carcinogênico em doses terapêuticas.

Genotoxicidade

O risedronato não causou mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos nem danos ao DNA em hepatócitos de ratos in vitro. Em estudos de clastogenicidade, o risedronato foi positivo em um ensaio in vitro utilizando células de ovário de hamster chinês em concentrações citotóxicas (7-18% de sobrevivência celular), mas não houve evidência de danos cromossômicos quando o estudo foi repetido em concentrações levando a 48-74% de sobrevivência celular. Risedronato foi negativo em doses orais de até 1336 mg/kg em um ensaio in vivo (aberrações cromossômicas na medula óssea de ratos).

Efeitos na Fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas não apresentou eventos adversos em doses orais de até 16 mg/kg/dia, correspondendo a exposição sistêmica (AUC sérica 0-24h) cerca de 30 vezes maiores do que em humanos na dose de 30 mg/dia. Nas doses mais altas, a toxicidade sistêmica, atrofia testicular e redução da fertilidade foram observadas em ratos machos, mas estes efeitos são susceptíveis de ter relevância clínica.

Osteomalácia

O potencial para o risedronato induzir osteomalácia foi investigado no modelo Schenk de ratos. Este ensaio é baseado no exame histológico da epífise dos ratos em crescimento após o tratamento medicamentoso.

O risedronato não interferiu na mineralização óssea mesmo na maior dose testada (5 mg/kg/dia, por via subcutânea) que foi gt; 3000 vezes a menor dose antirreabsorção (1,5 ?g/kg/dia). Estes dados indicam que o risedronato administrado em doses terapêuticas é improvável de induzir osteomalácia.

Cuidados de Armazenamento do Actonel Chronos

Actonel Chronos deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos ovais, de cor amarela e com a inscrição EC 35 gravada em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Actonel Chronos

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

Dizeres Legais do Actonel Chronos

MS 1.1300.0269

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP n° 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
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Fabricado por:

Norwich Pharmaceuticals, Inc.
6826 State Highway 12, Norwich, New York (NY) 13815
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