Bula do Alfaepoetina Fiocruz

• No tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica, em pacientes em diálise ou em fase prédiálise;
• No tratamento da anemia associada ao câncer não mielóide e secundária a quimioterapia mielossupressora para pacientes pediátricos. 

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Contraindicação do Alfaepoetina – Fiocruz

• Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do medicamento.
• Pressão alta não controlada com medicamento.
• Leucemia mieloide.
• Gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. 

Categoria de risco na gravidez:

C.

Uso durante a amamentação:

não se recomenda amamentação no período da utilização do medicamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Como usar o Alfaepoetina – Fiocruz

Não agite o conteúdo do frasco. A agitação vigorosa pode desnaturar a glicoproteína e afetar sua atividade biológica. Todo o frasco deve ser examinado visualmente para identificar que não existe formação de partículas e se mantém incolor. A Alfaepoetina (substância ativa) é fornecida em frascos-ampola de uso único. A parte não utilizada deve ser descartada imediatamente. Utilize técnicas assépticas. Não dilua o conteúdo do frascoampola nem o misture com outros medicamentos.

As vias de administração são subcutânea ou intravenosa.

O medicamento deverá ser utilizado imediatamente após a abertura do frasco.

Posologia do Alfaepoetina

Pacientes com insuficiência renal crônica

Dose inicial

Via intravenosa

40UI/kg três vezes por semana. Via subcutânea: 20UI/kg três vezes por semana. Estas doses têm se mostrado efetivas e seguras para incrementar os níveis de hematócrito e para eliminar a dependência e a necessidade de transfusões. A dose da Alfaepoetina (substância ativa) deve ser diminuída quando o nível de hematócrito alcançar 36%.

A Alfaepoetina (substância ativa) pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa. Em pacientes em hemodiálise pode ser administrada em “bolo” intravenoso. A administração pode ser independente da diálise, mas pode ser administrada na veia, ao final do procedimento de diálise.

Ajuste de dose

Após o tratamento com a Alfaepoetina (substância ativa) deve-se esperar um período de 2 a 4 semanas para que as células progenitoras eritróides amadureçam e sejam liberadas para a circulação e que seja finalmente produzida a elevação dos níveis de hematócrito. O ajuste de dose não deve ser realizado por mais de uma vez num mês, se não for clinicamente imprescindível.

Se o nível de hematócrito não incrementar em 5 ou 6 pontos no período de 8 semanas, a dose deve ser incrementada e avaliada de novo, depois de 2-4 semanas, e novamente pode-se voltar a incrementar depois de intervalos de 4-6 semanas.

Se o nível de hematócrito for elevado, alcançando 36%, a dose deve ser reduzida para que se mantenha no intervalo 33% -36%. Se isso não for conseguido, recomenda-se suspender o tratamento, até que o hematócrito caia para o intervalo de 33% -36%.

Ainda que a dose de manutenção deva ser individualizada, a média de dose de manutenção pode ser de 60 UI/kg para pacientes em diálise, três vezes por semana.

Pacientes pediátricos com câncer em tratamento quimioterápico

Dose inicial

150 UI/kg, por via subcutânea, três vezes por semana, ou 600UI/Kg por via intravenosa, uma vez por semana, até o término do tratamento quimioterápico (4 a 8 semanas).

Incremento de dose

Se o valor da hemoglobina não se elevar em ao menos 1,0 g/dL na quarta semana de tratamento, em relação ao valor de hemoglobina basal, a dose pode ser incrementada até 300UI/Kg, via subcutânea, três vezes por semana, ou via intravenosa até 900UI/Kg.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Precauções do Alfaepoetina – Fiocruz

Alfaepoetina (substância ativa) não deve ser usada

• Após o prazo de validade do medicamento;
• Se o lacre estiver rompido;
• Se o líquido apresentar coloração ou partículas em suspensão;
• Se você souber ou achar que Alfaepoetina (substância ativa) pode ter sido acidentalmente congelado;
• Se houver uma falha no funcionamento da geladeira;
• Se você souber ou suspeitar que Alfaepoetina (substância ativa) tenha sido deixado a temperatura ambiente por mais de 60 minutos antes da injeção.

 Pacientes com Doença Renal Crônica

Hipertensão

Nos pacientes com doença renal crônica é muito importante o controle da pressão arterial. É recomendável que a dose de Alfaepoetina (substância ativa) seja diminuída se o nível de incremento de hematócrito exceder 4 pontos em qualquer período de 2 semanas.

Convulsões

Foi relatada uma convulsão em um paciente tratado com Alfaepoetina (substância ativa). Nesses casos, recomendase que a dose do produto seja diminuída, caso o hematócrito aumente 4 pontos em um período de 2 semanas.

Eventos Trombóticos

Durante a hemodiálise, os pacientes em tratamento com Alfaepoetina (substância ativa) podem requerer um incremento de anticoagulantes para evitar aumento de coagulação no dialisador.

Resposta diminuída ou retardada

Cerca de 95% dos pacientes com insuficiência renal crônica que foram tratados com a Alfaepoetina (substância ativa) responderam ao tratamento. Se for encontrado algum paciente que não responda ao tratamento, deve-se analisar o nível de reserva de ferro ou deve-se analisar outra possível etiologia para a anemia.

Resposta Inadequada ou Resistência a Alfaepoetina (substância ativa)

Caracteriza-se pela incapacidade de se atingir o objetivo do tratamento (hemoglobina entre 10 g/dl e 12 g/dl ou hematócrito entre 30% e 33%) a despeito de dose adequada de eritropoetina (até 300 U/Kg 2 ou 3x, por via subcutânea, por pelo menos 4 a 6 semanas) em paciente com adequadas reservas de ferro. Pacientes com resposta inadequada devem ser avaliados para as seguintes possibilidades: deficiência absoluta ou funcional de ferro; doença infecciosa, inflamatória ou maligna (mieloma múltiplo, por exemplo); perda sangüínea (aguda ou crônica); doença hematológica associada como talassemia, hemoglobinopatias, anemia refratária ou outra doença mielodisplásica; deficiência de vitamina B12 ou de folato; hemólise; intoxicação por alumínio; hiperparatireoidismo secundário; desnutrição importante; diálise inadequada.

Tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica

Alfaepoetina (substância ativa) está indicada no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica, incluindo pacientes que estejam ou não em diálise. Este produto é indicado para elevar ou manter o nível de eritrócitos no sangue que se manifesta ou expressa pelo nível de hematócrito ou de hemoglobina, e assim reduzir o número de transfusões necessárias nestes pacientes.

Alfaepoetina (substância ativa) não é indicada para resolver os casos de anemias graves que requerem correção imediata. Este produto substitui a necessidade de tratamento da anemia com transfusão, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso.

As reservas de ferro devem ser avaliadas em todos os pacientes antes e durante o tratamento com Alfaepoetina (substância ativa). A saturação de transferrina (ferro sérico dividido pela capacidade ligadora do ferro) deve ser de no mínimo 20% e a ferritina sérica de no mínimo 100 ng/mL.

A pressão arterial deve ser monitorada e cuidadosamente controlada antes e durante o tratamento com Alfaepoetina (substância ativa).

Pacientes anêmicos que não se encontram em tratamento dialítico devem possuir hematócrito inferior a 30% para iniciar o tratamento.

Tratamento de pacientes pediátricos oncológicos em quimioterapia

Alfaepoetina (substância ativa) está indicada para pacientes pediátricos oncológicos com malignidades de origem não mielóide, cuja anemia se deva diretamente ao efeito concomitante de quimioterapia, com o objetivo de elevar ou manter o nível de hematócrito e hemoglobina e reduzir a necessidade de transfusões sanguíneas.

Alfaepoetina (substância ativa) não está indicada para os casos de anemia grave que requeiram correção imediata. Este produto substitui a necessidade de tratamento com transfusão, mas não a transfusão de emergência em qualquer que seja o caso. Também não é indicada para a correção da anemia neste grupo particular de pacientes quando esta for devida a outros fatores como a deficiência de folato, hemólise ou sangramento de qualquer etiologia.

Este medicamento pode causar doping.

Advertências do Alfaepoetina

A administração parenteral de qualquer produto biológico deve ser cuidadosa e devem ser tomadas as devidas precauções em caso de alergia ou reação inesperada.

Antes e durante o tratamento com o produto, deve-se avaliar o status de ferro corporal. Todos os pacientes requererão suplemento de ferro para uma eritropoiese efetiva.

A segurança e eficácia da Alfaepoetina (substância ativa) em pacientes pediátricos com menos de 1 mês de idade não está estabelecida.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Reações Adversas do Alfaepoetina – Fiocruz

Pacientes com insuficiência renal crônica

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipertensão;
• Convulsões.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Eventos trombóticos.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Aplasia pura de células vermelhas

É um evento adverso muito raro, a frequência tem sido de 0,02- 0,03 por 10.000 pacientes/ano4 . Os sintomas são – tonteira falta de ar e cansaço. Em pacientes com insuficiência renal crônica, sem aumento da hemoglobina apesar do uso da Alfaepoetina (substância ativa), deve ser avaliada a contagem de reticulócitos e as causas devem ser investigadas. Se nenhuma outra causa for encontrada para a perda de efeito, a realização do teste para anticorpos anti-epoetina e um exame de medula óssea devem ser considerados para o diagnóstico da Aplasia Pura de Células Vermelhas5 . Os pacientes que desenvolvem aplasia pura de células vermelhas secundária ao uso de Alfaepoetina (substância ativa) humana, devem ter seu atendimento inicial centrado na suspensão do medicamento⁶.

• Tromboflebite migratória;
• Trombose microvascular;
• Embolia pulmonar;
• Trombose da artéria da retina.

Pacientes pediátricos com câncer em tratamento com quimioterapia

Em um estudo clínico, fase IV, realizado em 157 pacientes com idade entre 1 e 18 anos, foram relatadas as seguintes reações adversas:

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre;
• Dor óssea;
• Síndrome pseudo-gripal;
• Vômitos.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor e ardor no local da aplicação;
• Cefaleia;
• Perda de Peso;
• Rash cutâneo;
• Rinorreia;
• Vermelhidão.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Interação Medicamentosa do Alfaepoetina – Fiocruz

Embora Alfaepoetina (substância ativa) normalmente não reaja com outros medicamentos, informe seu médico se você estiver usando ou tenha recentemente usado alguma outra medicação.

Se você estiver tomando um fármaco (medicamento) conhecido por ciclosporina (para suprimir seu sistema imune após um transplante), seu médico deve solicitar testes sanguíneos especiais para verificar os níveis de ciclosporina enquanto você estiver utilizando Alfaepoetina (substância ativa).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.

Ação da Substância Alfaepoetina – Fiocruz

Resultado de Eficácia

Foram realizados dois estudos clínicos para a avaliação do efeito terapêutico e da farmacocinética do uso intravenoso e subcutâneo da Alfaepoetina (substância ativa) no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. O primeiro estudo teve como objetivo caracterizar a farmacocinética do medicamento, avaliar seu efeito terapêutico no tratamento da insuficiência renal crônica terminal (IRCT) e determinar a tolerância e surgimento de eventos adversos pela sua administração. Para o cumprimento desses objetivos, realizou-se um ensaio clínico fase I-IIa, prospectivo, aberto, com um único grupo submetido ao tratamento durante 16 semanas. A dose inicial utilizada foi de 50 UI/kg, três vezes por semana, por via intravenosa. Foram selecionados 25 pacientes com IRCT em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito ? 28% e de hemoglobina ? 9,5 g/dl e idade entre 18 e 70 anos. Para avaliação da farmacocinética, as variáveis primárias analisadas foram t1/2, AUC, MRT, Vc, CL, C_máx e, para avaliação de seu efeito terapêutico, os níveis de hematócrito, hemoglobina (semanal) e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de exames laboratoriais, parâmetros bioquímicos e clínicos.

Os resultados encontrados mostraram que 92% dos pacientes tratados com a Alfaepoetina (substância ativa) alcançaram o hematócrito alvo em 12 semanas de tratamento. Obteve-se um aumento global médio de hematócrito de 9,5% e de hemoglobina de 2,7 g/dl nas 16 semanas de tratamento. Não houve necessidade de transfusões por anemia associada a IRCT, a não ser para reposição sangüínea por perda aguda em virtude de cirurgia ou acidente dialítico. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos. As características farmacocinéticas deste produto foram similares às reportadas para moléculas comerciais de Alfaepoetina (substância ativa)¹.

O segundo estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia clínica da administração por via subcutânea do medicamento no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crônica. Foi realizado um estudo clínico em 24 pacientes com insuficiência renal crônica terminal em hemodiálise ou diálise peritoneal, com diagnóstico de anemia com valores de hematócrito ? 28% e idade superior a 18 anos. A dose inicial utilizada foi de 20 UI/kg, três vezes por semana, por via subcutânea após sessão de hemodiálise. Para a avaliação do efeito terapêutico, as variáveis analisadas foram hematócrito, hemoglobina e número de transfusões de sangue durante o tratamento. A avaliação da tolerância dos efeitos adversos foi verificada através de registro em banco de dados. Os resultados encontrados mostraram que 88,88% dos pacientes tratados com Alfaepoetina (substância ativa) alcançaram o hematócrito alvo (30 – 36%) durante as 12 semanas de tratamento. As necessidades transfusionais se reduziram de 94% antes do uso do medicamento a 14% depois de 12 semanas. Houve reações adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertensão arterial preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses dos fármacos anti-hipertensivos² .

Foi realizado um estudo fase IV, multicêntrico, aberto, com o objetivo de avaliar efetividade e segurança do uso da Alfaepoetina (substância ativa), na correção de anemia observada no curso de quimio ou radioterapia, em pacientes oncológicos pediátricos (faixa etária entre 1 e 17 anos). Foram incluídos 157 pacientes, tratados por um período de 8 semanas, com as apresentações de 2.000 UI e 4.000 UI, na posologia semanal de 600 UI/kg, via endovenosa, ou 150 UI/kg, 3 vezes por semana, por via subcutânea. Admitiu-se um incremento até 900 UI/kg semanal, via endovenosa ou 300 UI/kg, 3 vezes por semana, via subcutânea, na quarta semana de tratamento, caso não houvesse aumento nos níveis de hemoglobina (Hb) em pelo menos 1,0 g/dl, com relação ao valor inicial. Valores de Hb e hematócrito (Ht) foram analisados, no momento basal e nas semanas 4 e 8 de tratamento, e a ocorrência de eventos adversos foi mensurada. Dos 157 pacientes incluídos, 12 interromperam o tratamento antes do final do estudo por apresentarem níveis de Hb ? 14,0 g/dl. Estes foram considerados como êxito terapêutico e incluídos na avaliação da resposta terapêutica (desfecho primário), onde o denominador considerado constituiu-se por um total de 125 pacientes. Observou-se um aumento ? 1,5 g/dl nos valores de Hb (com relação aos valores basais) em 68,8% dos pacientes (IC 95%: 60,7 – 76,9%). O desfecho primário de efetividade também foi avaliado de acordo com a via de administração do medicamento. O incremento de 1,5 g/dl no valor de hemoglobina, na 8ª semana de tratamento, comparativamente aos valores iniciais, ocorreu em 61,4% (IC 95%: 50,0 – 72,8 %) dos pacientes que receberam o medicamento por via endovenosa e em 78,2% (IC 95%: 67,3 – 89,1%) dos pacientes que receberam o medicamento por via subcutânea. Com relação à necessidade de transfusão (desfecho secundário), a proporção de pacientes que receberam transfusão, no início do estudo, era igual a 58%. Após 8 semanas de tratamento, este percentual caiu para 42,7%³.

Referências Bibliográficas

1. Ohls RK, et al. Pharmacokinetics and effectiveness of recombinant erythropoietin administered to preterm infants by continuous infusion in total parenteral nutrition solution. J Pediatr 1996; 128: 518-23. (PubMed id: 8618186).
2. Ballin A, et al. Erythropoietin, given enterally, stimulates erythropoiesis in premature infants. Lancet 1999; 353: 1849. (PubMed id: 10359412).
3. Juul SE. Enterally dosed recombinant human erythropoietin does not stimulate erythropoiesis in neonates. J Pediatr 2003; 143: 321-6. (PubMed id: 14517513).
4. McKoy JM, et al. Eoetin-associated pure red cell aplasia: past, present, and future considerations. Transfusion 2008; 48(8): 1754-62 (PubMed id: 18482185).
5. Pollock C, et al. Pure Red Cell Aplasia Indeced by Erythropoiesis-Stimulating Agentes. Clin J Am Soc Nephrol 3: 193-199, 2008. (Pubmed id: 18178785).
6. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha Portaria SAS/MS no 227, de 10 de maio de 2010.

Características Farmacológicas

A Alfaepoetina (substância ativa) é uma glicoproteína produzida pelo rim, mais precisamente pelas células adjacentes aos túbulos proximais renais; sua produção é estimulada por hipóxia. Ela atua como fator hormonal de estimulação mitótica e de diferenciação, aumentando a formação de eritrócitos maduros a partir das células progenitoras eritróides. A Alfaepoetina (substância ativa) contém 165 aminoácidos e é obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso molecular de 34.000 Dalton e é produzida em células CHO (células de ovário de hamster chinês) nas quais o gene da Alfaepoetina (substância ativa) humana foi inserido. O produto contém uma sequência de aminoácidos idêntica à da Alfaepoetina (substância ativa) natural.

T1/2 = 5,21 h.
CL = 0.47 l/h.
AUC = 8967,42 mUI*h/ml.
Vc = 3,24 l.
MRT = 7,58 h.
Co = 1766,12 mUI/ml.

Pacientes com insuficiência renal crônica

A produção endógena de Alfaepoetina (substância ativa) normalmente é regulada pelo nível de oxigenação dos tecidos. A hipóxia e a anemia geralmente incrementam a produção de Alfaepoetina (substância ativa), que, por sua vez, estimula a eritropoiese.

Em pessoas normais, os níveis plasmáticos de Alfaepoetina (substância ativa) oscilam num intervalo entre 10 e 30mUI/mL e podem ser incrementados até 100 vezes durante períodos de hipóxia ou anemia. No entanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, a produção de Alfaepoetina (substância ativa) endógena é deficiente e ainda que a patogenia da anemia nestes pacientes seja multifatorial, esta deficiência é a causa primária.

A insuficiência renal crônica é a situação clínica na qual ocorre uma diminuição progressiva e geralmente irreversível da função renal e a anemia se apresenta como sequela desta disfunção. Os pacientes em estágio final de insuficiência renal requerem diálise ou transplante para a sua sobrevida. Foi demonstrado que a Alfaepoetina (substância ativa) estimula a eritropoiese em pacientes anêmicos, tanto os que se submetem à diálise quanto os que não o fazem regularmente.

A primeira evidência de resposta à Alfaepoetina (substância ativa) é o incremento na contagem de reticulócitos nos primeiros 10 dias de tratamento, seguido de um incremento na contagem de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito, geralmente nas 2-6 semanas seguintes.

Uma vez alcançada a meta proposta de hematócrito (33%-36%), este nível deve ser mantido, se não existir deficiência de ferro ou outra doença concomitante.

Pacientes com câncer

A Alfaepoetina (substância ativa) é uma glicoproteína responsável pela estimulação da formação de eritrócitos, atuando como fator hormonal de estimulação mitótica e diferenciação e aumentando a formação de eritrócitos a partir dos precursores do compartimento celular de origem.

A anemia é frequentemente um sintoma concomitante em pacientes com câncer. A origem depende de uma combinação de fatores, onde os efeitos tóxicos diretos dos agentes quimioterápicos utilizados desempenham um papel importante. Nestes pacientes, a resposta ao tratamento com Alfaepoetina (substância ativa) também depende do nível endógeno da Alfaepoetina (substância ativa). Pacientes com nível endógeno superior a 200mUI/mL não respondem ao tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Alfaepoetina – Fiocruz.