Bula do Alfainterferona 2a

Neoplasmas do sistema linfático ou hematopoiético

• Tricoleucemia;
• Linfoma cutâneo de células T;
• Leucemia mieloide crônica;
• Trombocitose associada à doença mieloproliferativa;
• Linfoma não Hodgkin de baixo grau.

Neoplasmas sólidos

• Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista;
• Carcinoma de células renais avançado;
• Melanoma maligno metastático;
• Melanoma maligno ressecado cirurgicamente (espessura do tumor gt; 1,5 mm) em pacientes sem metástases em linfonodos ou a distância detectáveis clinicamente.

Doenças virais

• Hepatite crônica B ativa em pacientes adultos confirmada por marcadores de replicação viral (HBVDNA, polimerase de DNA ou HBeAg);
• Hepatite crônica C em pacientes adultos com positividade. para anticorpos HCV ou HCV-RNA e que apresentam níveis séricos elevados de alanina aminotransferase (ALT) sem descompensação hepática (Child de classe A).

Para tratamento de hepatite C crônica, Alfainterferona 2a (substância ativa) pode ser usado em combinação com ribavirina. Essa combinação é indicada a pacientes não tratados previamente, bem como em pacientes que responderam previamente à terapia com alfainterferona e, subsequentemente, recidivaram após o término do tratamento.

Contraindicação do Alfainterferona 2a

Alfainterferona 2a (substância ativa) está contraindicado a pacientes com:

• História de hipersensibilidade à alfainterferona 2a recombinante ou a qualquer componente de sua formulação;
• Doença cardíaca prévia grave ou com qualquer história de doença cardíaca. Não foi demonstrado efeito cardiotóxico direto, mas é provável que reações de toxicidade autolimitadas e agudas (febres, calafrios), frequentemente associadas com a administração de Alfainterferona 2a (substância ativa), possam agravar condições cardíacas preexistentes;
• Função renal, hepática ou mieloide gravemente comprometida;
• Distúrbios convulsivos e / ou comprometimento funcional do sistema nervoso central;
• Hepatite crônica com disfunção hepática avançada, cirrose ou doença hepática descompensada;
• Hepatite crônica que estejam sob tratamento ou que foram recentemente tratados com agentes imunossupressores, excluindo tratamento em curto prazo com esteroides;
• Leucemia mieloide crônica que tenham familiar com antígeno de histocompatibilidade (HLA) idêntico ou para aqueles nos quais esteja planejada ou seja possível a realização de um transplante alogênico de medula óssea.

Este medicamento é contraindicado para menores de 3 anos.

A solução injetável de Alfainterferona 2a (substância ativa) contém álcool benzílico. Houve relatos de déficit neuropsiquiátrico permanente e falência múltipla de órgãos associados ao álcool benzílico em neonatos, crianças prematuras e crianças com até 3 anos.

A ribavirina administrada em combinação com Alfainterferona 2a (substância ativa) não deve ser usada em mulheres grávidas. Favor consultar também a bula do medicamento ribavirina.

Como usar o Alfainterferona 2a

A administração de Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser por via subcutânea (SC); a dose depende da indicação. A seringa preenchida de Alfainterferona 2a (substância ativa) é apenas para administração única. A dose máxima é de 36 milhões de UI/dia.

Posologia

Tricoleucemia

Dose inicial:

3 milhões de UI/dia, durante 16 a 24 semanas. Caso se observe intolerância, a dose diária deve ser diminuída para 1,5 milhões UI ou o esquema posológico ser alterado para três vezes por semana ou ambos.

Dose de manutenção:

3 milhões de UI, três vezes por semana. Caso se observe intolerância, a dose deve ser diminuída para 1,5 milhões de UI por semana.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados por, aproximadamente, seis meses, antes de o médico responsável decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação naqueles que não apresentaram resposta. Alguns pacientes têm sido tratados por até 20 meses consecutivos. A duração ideal do tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) para pacientes com tricoleucemia ainda não foi determinada. A dose mínima eficaz de Alfainterferona 2a (substância ativa) em tricoleucemia não foi estabelecida.

Linfoma cutâneo de células T

Dose inicial:

As doses devem ser escalonadas até 18 milhões de UI por dia por um total de 12 semanas em pacientes com mais de 18 anos. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado: dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia; dias 4 a 6: 9 milhões de UI/dia; dias 7 a 84: 18 milhões de UI/dia.

Dose de manutenção:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado três vezes por semana na dose máxima tolerada pelo paciente, porém, não excedendo 18 milhões de UI.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados por, um mínimo, de oito semanas e, preferencialmente, por 12 semanas, antes do médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou nos que não apresentaram resposta pela interrupção. A duração mínima do tratamento em pacientes que responderam deve ser de 12 meses, para que se possa maximizar a chance de obter uma resposta completa e prolongada. Alguns pacientes têm sido tratados por até 40 meses consecutivos. A duração ideal do tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) em pacientes com linfoma cutâneo de células T não foi determinada.

Leucemia mieloide crônica

Dose:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado a pacientes com 18 anos ou mais. Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

• Dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia;
• Dias 4 a 6: 6 milhões de UI/dia;
• Dias 7 a 84: 9 milhões de UI/dia.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados por, no mínimo, oito semanas e, de preferência, por pelo menos 12 semanas antes de o médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação naqueles sem nenhuma alteração dos parâmetros hematológicos. Os pacientes que respondem devem ser tratados até que se obtenha remissão hematológica completa ou por um período máximo de 18 meses.

Todos os pacientes com respostas hematológicas completas devem continuar o tratamento com 9 milhões de UI/dia (dose ideal) ou 9 milhões de UI, três vezes por semana (dose mínima), a fim de se alcançar uma resposta citogenética no menor tempo possível. A duração ideal do tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) para leucemia mieloide crônica não foi determinada, embora respostas citogenéticas tenham sido observadas dois anos após o início do tratamento.

Trombocitose associada com doenças mieloproliferativas

Trombocitose é um fenômeno concomitante frequente na leucemia mieloide crônica e é característica da trombocitopenia essencial. A natureza mórbida da trombocitose grave é refletida pela frequente manifestação de diátese séria ou trombótica.

Trombocitose em leucemia mieloide crônica

Recomenda-se a administração do seguinte esquema para trombocitose em leucemia mieloide crônica:

• Dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia;
• Dias 4 a 6: 6 milhões de UI/dia;
• Dias 7 a 84: 9 milhões de UI/dia.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados por, no mínimo, oito semanas e, de preferência, por pelo menos 12 semanas, antes de o médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ao tratamento ou pela descontinuação nos pacientes que não apresentaram nenhuma alteração nos parâmetros hematológicos.

Trombocitose em outras doenças mieloproliferativas (exceto leucemia mieloide crônica)

Recomenda-se o seguinte esquema para trombocitose em outras doenças mieloproliferativas:

• Dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia;
• Dias 4 a 30: 6 milhões de UI/dia.

Duração do tratamento:

Doses bem toleradas de 1 – 3 milhões de UI/dia, duas ou três vezes por semana, são geralmente suficientes para manter o número de plaquetas na faixa de normalidade. A dose, entretanto, precisa ser ajustada individualmente para se determinar a dose máxima tolerada.

Sarcoma de Kaposi associado à AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida)

Dose inicial:

As doses devem ser escalonadas até, no mínimo, 18 milhões de UI/dia e, se possível, até 36 milhões de UI/dia, por um total de 10 a 12 semanas, em pacientes com mais de 18 anos.

Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

• Dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia;
• Dias 4 a 6: 9 milhões de UI/dia;
• Dias 7 a 9: 18 milhões de UI/dia.

Se tolerado, aumentar para:

• Dias 10 84: 36 milhões de UI/dia.

Dose de manutenção:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado três vezes por semana, na dose máxima tolerada pelo paciente, porém não excedendo 36 milhões de UI.

Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS tratados com 3 milhões de UI de Alfainterferona 2a (substância ativa) apresentaram índice de resposta menor que aqueles tratados com a dose recomendada.

Duração do tratamento:

A evolução das lesões deve ser documentada para se determinar a resposta ao tratamento. Os pacientes devem ser tratados por, no mínimo, dez semanas e, de preferência, por pelo menos 12 semanas antes de o médico decidir pela continuação do tratamento naqueles pacientes que responderam ou pela descontinuação nos que não apresentaram resposta. Alguns pacientes têm sido tratados por até 20 meses consecutivos.

Se ocorrer resposta ao tratamento, ele deve ser mantido até que não se observe evidência posterior do tumor. A duração ideal do tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS não foi determinada.

Nota:

As lesões do sarcoma de Kaposi frequentemente reaparecem quando o tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) é descontinuado.

Carcinoma de célula renal avançado

Monoterapia com Alfainterferona 2a (substância ativa):

Dose inicial: Alfainterferona 2a (substância ativa) deverá ser programado para, no mínimo, 18 milhões de UI diários e, se possível, 36 milhões de UI diários durante um período total de 8 a 12 semanas.

Recomenda-se o seguinte esquema escalonado:

• Dias 1 a 3: 3 milhões de UI/dia;
• Dias 4 a 6: 9 milhões de UI/dia;
• Dias 7 a 9: 18 milhões de UI/dia.

Se tolerado, aumentar para:

• Dias 10 a 84: 36 milhões de UI/dia.

Dose de manutenção:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deverá ser administrado três vezes por semana, na dose máxima tolerada pelo paciente, porém, sem exceder 36 milhões de UI.

Duração do tratamento:

Os pacientes deverão ser tratados durante um período mínimo de oito semanas e, de preferência, durante 12 semanas, antes que o médico decida continuar o tratamento para os pacientes respondedores ou descontinuar o tratamento para os pacientes não responsivos. Existem pacientes que foram tratados durante 16 meses consecutivos. A duração ideal do tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) para carcinoma de célula renal avançado não foi determinada.

Alfainterferona 2a (substância ativa) com vimblastina:

Dose inicial:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado em doses de 3 milhões de UI, três vezes por semana, durante uma semana, 9 milhões de UI, três vezes por semana, durante a próxima semana, e 18 milhões de UI, três vezes por semana posteriormente. A vimblastina deverá ser administrada concomitantemente, por meio de injeção intravenosa, de acordo com as instruções do fabricante, em uma dose de 0,1 mg/kg de peso corpóreo, uma vez a cada três semanas.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados por um período mínimo de três meses até, no máximo, de 12 meses ou até o desenvolvimento de doença progressiva. Os pacientes que atingiram resposta completa podem interromper o tratamento três meses após o estabelecimento da resposta.

Alfainterferona 2a (substância ativa) com Avastin (bevacizumabe):

Dose recomendada:

Alfainterferona 2a (substância ativa) em associação com Avastin deve ser administrado em dose de 9 milhões de UI, via subcutânea, três vezes por semana até a progressão da doença ou até 12 meses.

A terapia com Alfainterferona 2a (substância ativa) pode ser iniciada com a dose mais baixa (3 ou 6 milhões de UI). No entanto, a dose recomendada de 9 milhões de UI deve ser atingida dentro das duas primeiras semanas de tratamento. Se a dose de 9 milhões de UI, três vezes por semana não for tolerada, pode ser reduzida para a dose mínima de 3 milhões de UI, três vezes por semana.

As injeções de Alfainterferona 2a (substância ativa) devem ser administradas após o término da infusão de Avastin.

Para maiores informações sobre o uso em combinação com Avastin, consultar a bula de Avastin.

Melanoma maligno metastático

Dose inicial:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deverá ser administrado com uma dose de 18 milhões de UI, três vezes por semana. Dose de manutenção: Alfainterferona 2a (substância ativa) deverá ser administrado com uma dose de 18 milhões de UI, três vezes por semana ou na dose máxima tolerada pelo paciente.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados durante um período mínimo de oito semanas e, preferencialmente, por pelo menos 12 semanas, antes de o médico decidir continuar o tratamento para os pacientes respondedores ou descontinuar o tratamento em pacientes não respondedores. Existem pacientes que foram tratados durante até 17 meses consecutivos. A duração ideal do tratamento para melanoma maligno avançado ainda não foi determinada.

Melanoma maligno ressecado cirurgicamente

terapia adjuvante com dose baixa de Alfainterferona 2a (substância ativa) prolonga o período livre de doença em pacientes sem metástases em linfonodos ou a distância, após ressecção de um melanoma (espessura do tumor gt; 1,5 mm).

Dose recomendada:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deverá ser administrado na dose de 3 milhões de UI, três vezes por semana.

Duração do tratamento:

Os pacientes devem ser tratados durante 18 meses, iniciando o tratamento até seis semanas após a cirurgia.

Hepatite crônica B ativa

Dose recomendada:

O esquema ideal de tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) não foi ainda estabelecido. Geralmente, recomenda-se a dose de 4,5 milhões de UI, três vezes por semana, durante um período de seis meses. Se os marcadores de replicação viral ou o antígeno HBeAg não diminuírem após um mês de tratamento, a dosagem pode ser escalonada. A dose pode ser posteriormente ajustada de acordo com a tolerância do paciente à medicação. Decorridos três a quatro meses de tratamento sem nenhuma melhora, deve-se considerar a descontinuação do tratamento.

Crianças:

Doses de até 10 milhões de UI/m2 foram administradas com segurança a crianças com hepatite crônica B. Entretanto, não foi demonstrada a eficácia do tratamento.

Atenção:

 A eficácia de Alfainterferona 2a (substância ativa) em pacientes com hepatite crônica B coinfectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não foi demonstrada.

Hepatite crônica C

A eficácia da alfainterferona 2a no tratamento da hepatite C é aumentada quando usada em combinação com ribavirina. Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser usado em monoterapia somente em casos de intolerância ou contraindicações à ribavirina.

Alfainterferona 2a (substância ativa) em combinação com ribavirina

Pacientes recidivantes

Alfainterferona 2a (substância ativa) é administrado em combinação com ribavirina em pacientes adultos com hepatite crônica C que responderam a um tratamento prévio com alfainterferona em monoterapia, mas que tenham recidivado após o término do tratamento.

Dose:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado na dose de 4,5 milhões de UI, três vezes por semana, durante um período de seis meses.

Dose de ribavirina:

Por favor, consulte as recomendações do fabricante da ribavirina para informações adicionais quanto à posologia e às formas de administração.

Pacientes virgens de tratamento (que não foram tratados previamente)

Dose:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado na dose de 3 milhões de UI, três vezes por semana, durante um período mínimo de seis meses. O tratamento deverá continuar por mais seis meses para pacientes que tenham exame negativo de HCV-RNA no mês 6, infectados pelo genótipo 1 do vírus HCV e que tenham elevada carga viral no pré-tratamento.

Dose de ribavirina:

Por favor, consulte as recomendações do fabricante da ribavirina para informações adicionais quanto à posologia e às formas de administração.

Outros fatores prognósticos negativos de resposta (por exemplo, idade superior a 40 anos, sexo masculino, transição para cirrose) devem ser levados em consideração, ao se decidir prolongar o tratamento para 12 meses. Pacientes que não apresentam resposta virológica após seis meses de tratamento (HCV-RNA abaixo do limite de detecção) geralmente não irão alcançar resposta virológica sustentada (HCV-RNA abaixo do limite de detecção seis meses após o término do tratamento e consequente interrupção da medicação).

Alfainterferona 2a (substância ativa) em monoterapia

Dose:

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado na dose de 3 milhões de UI, três vezes por semana, durante um período mínimo de seis meses. A duração ideal da terapia ainda não foi determinada, mas recomenda-se a terapia por um período mínimo de 12 meses.

Em pacientes que não apresentarem normalização dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) após três meses, recomenda-se a suspensão da terapia.

Nota:

A recidiva ocorre em até quatro meses após o término do tratamento, na maioria dos pacientes que recidivam após tratamento adequado usando Alfainterferona 2a (substância ativa) em monoterapia.

Reações Adversas do Alfainterferona 2a

Os dados a seguir sobre reações adversas estão baseados nas informações oriundas do tratamento em pacientes com câncer portadores de uma ampla variedade de doenças malignas e muitas vezes refratárias a tratamentos anteriores e em estágio avançado da doença, em pacientes com hepatite crônica B e com hepatite crônica C.

A maior parte dos pacientes com câncer recebeu doses que eram significativamente mais altas que as atualmente recomendadas, e isso, provavelmente, explica a maior frequência e gravidade das reações adversas nesse grupo de pacientes, quando comparado aos pacientes com hepatite B, cujas reações adversas são geralmente de caráter transitório e normalmente regridem para o estado do início do tratamento uma a duas semanas após o final do tratamento; a queda de cabelos acentuada pode continuar por várias semanas.

Sintomas gerais

Muito comuns (gt;1/ 10):

Sintomas semelhantes aos de gripe, tais como: fadiga, febre, calafrios, anorexia, mialgia, cefaleia, artralgias e sudorese. Esses sintomas são geralmente reduzidos ou eliminados pelo uso do paracetamol e tendem a diminuir com a manutenção do tratamento, embora essa possa levar à letargia, fraqueza e fadiga.

Trato gastrintestinal

Muito comuns (gt;1/10):

Aproximadamente dois terços dos pacientes com câncer apresentam anorexia, e a metade, náuseas.

Comuns (gt;1/100 e 1/10.000 e lt;1/1.000):

Obstipação, flatulência, hipermotilidade, pirose, reativação de úlcera péptica e sangramento gastrintestinal sem risco de vida para o paciente, bem como pancreatite.

Alterações das funções hepáticas

Incomuns (gt;1/1.000 e 1/10.000 e lt;1/ 1.000):

Hepatite; em pacientes com hepatite B, alterações nas transaminases geralmente são indicativas de melhora no estado clínico do paciente.

Sistema nervoso central

Incomuns (gt;1/1.000 e 1/10.000 e lt;1/1.000):

Tontura, vertigem, distúrbios visuais, diminuição da capacidade mental, esquecimento, depressão, sonolência, confusão, distúrbios de comportamento, como ansiedade e nervosismo, e distúrbios do sono.

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

Ideias suicidas, tentativa de suicídio e suicídio, sonolência profunda, convulsões, coma, reações adversas cerebrovasculares, impotência transitória e retinopatia isquêmica.

Distúrbios visuais

Incomum (gt;1/1.000 e 1/10.000 e lt;1/1.000):

Retinopatia isquêmica.

Muito raro (lt;1/10.000):

Retinopatia, incluindo hemorragia da retina e manchas algodonosas, papiledema, trombose da artéria e da veia da retina e neuropatia óptica.

Sistema nervoso periférico

Incomuns (gt;1/1.000 e lt;1/100):

Parestesias, torpor, neuropatia, prurido e tremor ocorreram ocasionalmente.

Sistemas cardiovascular e pulmonar

Comuns (gt;1/100 e lt;1/10):

Foram observadas alterações em, aproximadamente, um quinto de pacientes com câncer, consistindo de episódios de hipotensão e hipertensão passageiros, edema, cianose, arritmias, palpitações e dor no peito.

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

Tosse e dispneia de caráter moderado, edema pulmonar, pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva, parada cardiorrespiratória e infarto do miocárdio. Distúrbios cardiovasculares raramente são observados em pacientes com hepatite B.

Pele, mucosas e anexos

Comuns (gt;1/100 e lt;1/10):

Alopecia moderada ocorreu em até um quinto dos pacientes, porém esse fato foi reversível com a descontinuação do tratamento.

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

Reagravamento de herpes labial, exantema, prurido, ressecamento cutâneo e das mucosas, rinorreia e epistaxe.

Sistema renal e urinário

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

Diminuição da função renal; insuficiência renal aguda, principalmente em pacientes com câncer e com doenças renais e/ ou medicações nefrotóxicas concomitantes como fatores de risco; alterações eletrolíticas foram observadas, geralmente associadas à anorexia ou à desidratação; proteinúria, contagem celular elevada no sedimento; elevações dos níveis séricos de ureia, creatinina e ácido úrico.

Sistema hematopoiético

Comuns (gt;1/100 e lt;1/10):

Ocorreu leucopenia transitória em um terço até metade dos pacientes, aproximadamente, mas esse fato raramente exigiu a diminuição da posologia. Em pacientes mielodeprimidos, ocorreram trombocitopenia e diminuição da hemoglobina.

Incomuns (gt;1/1.000 e lt;1/100):

Em pacientes não mielodeprimidos, ocorreu trombocitopenia.

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

Diminuição de hemoglobina e hematócrito. A recuperação de desvios hematológicos graves em relação aos níveis pré-tratamento geralmente foi alcançada dentro de sete a dez dias após interromper o tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa).

Muito raro (lt;1/10.000):

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).

Outros

Muito raros (lt;1/10.000):

Hipocalcemia assintomática, sarcoidose, hipertrigliceridemia / hiperlipidemia.

Raros (gt;1/10.000 e lt;1/1.000):

hiperglicemia, diabetes mellitus, reações no local de aplicação da injeção, incluindo, muito raramente, reações necróticas locais, fenômenos autoimunes (isto é, vasculite, artrite, anemia hemolítica, disfunção da tireoide e lúpus eritematoso sistêmico).

Irregularidades passageiras do ciclo menstrual, incluindo períodos menstruais prolongados, foram observadas em fêmeas de macacos Rhesus que receberam doses muito superiores às doses clínicas recomendadas. Em humanos, a relevância desses achados não foi estabelecida.

Anticorpos anti-interferona

Podem ser formados anticorpos neutralizantes para proteínas em alguns pacientes após administração homóloga. Anticorpos para todas as interferonas, sejam naturais ou recombinantes, podem, portanto, ser encontrados em alguns pacientes.

Anticorpos contra interferona leucocitária humana podem aparecer espontaneamente em algumas condições clínicas (câncer, lúpus eritematoso sistêmico, herpes-zóster) e em pacientes que nunca receberam interferona exógena.

Em estudos clínicos nos quais foi utilizado Alfainterferona 2a (substância ativa), armazenado à temperatura de 25°C, anticorpos neutralizantes para Alfainterferona 2a (substância ativa) foram detectados em, aproximadamente, um quinto dos pacientes. Não existe evidência em nenhuma indicação clínica de que a presença de tais anticorpos afete a resposta do paciente ao Alfainterferona 2a (substância ativa).

Em pacientes com hepatite C, tem sido notada uma tendência ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes nos pacientes responsivos, provocando perda de resposta ainda durante o tratamento e de perda mais precoce da resposta que pacientes que não desenvolveram tais anticorpos. Não foram documentadas outras sequelas clínicas relacionadas à presença de anticorpos para Alfainterferona 2a (substância ativa).

Não existem ainda dados sobre anticorpos neutralizantes a partir de estudos clínicos realizados com Alfainterferona 2a (substância ativa), quando armazenado à temperatura de 4°C, como recomendado atualmente. Em um modelo animal (camundongo), entretanto, a imunogenicidade relativa de Alfainterferona 2a (substância ativa) aumenta com o tempo, quando o produto é armazenado a 25°C. Não se observa tal aumento na imunogenicidade, quando Alfainterferona 2a (substância ativa) é mantido a 4°C, ou seja, nas condições de conservação atualmente recomendadas.

Terapia em combinação com ribavirina:

Consultar o item “Reações Adversas” da bula de ribavirina, se a alfainterferona 2a deve ser administrada em combinação com ribavirina no tratamento da hepatite C crônica.

Raramente, alfainterferonas, incluindo Alfainterferona 2a (substância ativa), usadas em combinação com ribavirina, podem estar associadas à pancitopenia e, muito raramente, foram relatados casos de anemia aplásica.

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o período de pós-comercialização de Alfainterferona 2a (substância ativa). Como esses eventos são reportados a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar a frequência com segurança.

Desordens do sistema imune:

Assim como para outras alfainterferonas, rejeições do enxerto foram relatadas em pacientes em tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa).

Desordens psiquiátricas:

Mania foi reportada.

Desordens gastrintestinais:

Colite hemorrágica / isquêmica e colite ulcerativa foram reportadas.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Alfainterferona 2a

Embora a relevância clínica não seja clara, os produtos à base de alfainterferona podem afetar o processo metabólico oxidativo, por meio da redução da atividade de enzimas citocrômicas microssomais hepáticas no sistema P450; deve-se levar esse fato em consideração quando se prescreve terapêutica concomitante com outros medicamentos metabolizados por essa via. Foi descrita diminuição do clearance de teofilina após administração concomitante de alfainterferona.

Uma vez que Alfainterferona 2a (substância ativa) pode afetar funções do sistema nervoso central, podem ocorrer interações após administração concomitante com medicamentos de ação central. Os efeitos neurotóxicos, hematotóxicos ou cardiotóxicos dos medicamentos administrados anteriormente ou concomitantemente podem ser exacerbados pela alfainterferona.

Terapia em combinação com ribavirina:

Consulte também a bula de ribavirina, se for administrar alfainterferona 2a em combinação com ribavirina a pacientes com hepatite C crônica.

Os resultados de um estudo clínico controlado demonstraram interferência não-significativa do bevacizumabe na farmacocinética da alfainterferona 2a.

Precauções do Alfainterferona 2a

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

A substituição de Alfainterferona 2a (substância ativa) por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado sob orientação de um médico com experiência no uso para a indicação pretendida. A conduta adequada quanto à terapêutica e a suas complicações somente é possível quando recursos de diagnóstico e tratamento são prontamente acessíveis. Devido à possibilidade de ocorrerem reações adversas severas, os pacientes devem ser informados não apenas dos benefícios, mas também dos riscos que a terapêutica envolve.

Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser administrado com muita cautela aos pacientes com função renal, hepática ou mieloide gravemente comprometida. Recomenda-se observação neuropsiquiátrica.

Na presença de disfunção renal, hepática ou mieloide leve a moderada, é fundamental o monitoramento cuidadoso dessas funções.

Função hepática

Recomenda-se precaução durante a administração de alfainterferona a pacientes com hepatite crônica e com história de doença autoimune. Consequentemente, todos os pacientes que desenvolverem anormalidades da função hepática durante o tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) devem ser criteriosamente monitorados, e, se necessário, o tratamento deve ser descontinuado. O uso de alfainterferona foi associado, raramente, à disfunção hepática grave e à insuficiência hepática.

Supressão da medula óssea

Deve-se tomar extremo cuidado ao administrar Alfainterferona 2a (substância ativa) a pacientes com mielossupressão grave, uma vez que o produto possui efeito supressivo sobre a medula óssea, ocasionando redução do número de leucócitos, particularmente granulócitos, do número de plaquetas e, em menor extensão, da concentração de hemoglobina. Consequentemente, o risco de infecção ou de hemorragia é aumentado. Esses eventos devem ser cuidadosamente acompanhados nos pacientes. Hemogramas completos periódicos devem ser realizados antes e durante o tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa), em períodos apropriados.

Infecções

Embora a febre possa estar associada com a síndrome gripal, relatada comumente durante a terapia com interferona, outras causas de febre persistente devem ser descartadas, particularmente em pacientes com neutropenia. Infecções graves (bacterianas, viróticas e fúngicas) foram relatadas durante o tratamento com alfainterferona, incluindo Alfainterferona 2a (substância ativa). Terapia anti-infecciosa apropriada deve ser iniciada imediatamente, e a descontinuação da terapia com Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser considerada nesses casos.

Psiquiátrico

Reações adversas psiquiátricas graves podem se manifestar em pacientes sob terapia com interferonas, incluindo Alfainterferona 2a (substância ativa). Depressão, ideias suicidas e suicídio podem ocorrer em pacientes com ou sem histórico de doença psiquiátrica. Alfainterferona 2a (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de depressão, e os médicos devem monitorar evidências de depressão em todos os pacientes tratados com este medicamento. Médicos devem informar aos pacientes sobre possível efeito depressivo antes do inicio da terapia, e os pacientes devem relatar quaisquer sinais ou sintomas de depressão imediatamente. Intervenção psiquiátrica ou descontinuação do tratamento devem ser consideradas nesses casos.

Oftamológico

Como com as outras interferonas, retinopatia, incluindo hemorragias da retina, manchas algodonosas, papiledema, trombose de artéria ou veia da retina e neuropatia óptica, que podem resultar em perda de visão, foram relatadas após o tratamento com alfainterferona 2a. Qualquer paciente queixando-se de diminuição ou perda de visão deve ser submetido a um exame oftalmológico.

Como esses eventos oculares podem ocorrer em associação com outras doenças, é recomendado um exame oftalmológico antes do início da monoterapia com Alfainterferona 2a (substância ativa) ou da terapia combinada Alfainterferona 2a (substância ativa)/ ribavirina em pacientes com diabetes mellitus ou hipertensão. Alfainterferona 2a (substância ativa) ou Alfainterferona 2a (substância ativa)/ ribavirina devem ser descontinuados em pacientes que desenvolverem novos distúrbios oftalmológicos ou piora dos previamente existentes.

Hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade aguda (por exemplo, urticária, angioedema, broncoconstrição e anafilaxia) foram observadas raramente durante a terapia com alfainterferona, incluindo alfainterferona 2a. Se tal reação se desenvolver durante o tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa) ou com Alfainterferona 2a (substância ativa)/ ribavirina, é necessário descontinuar o tratamento e instituir terapia médica apropriada imediatamente. Em casos de erupção cutânea transitória, não é necessário interromper o tratamento.

Endócrina

Hiperglicemia tem sido raramente observada em pacientes tratados com Alfainterferona 2a (substância ativa). Pacientes sintomáticos devem ser submetidos a controle periódico da glicemia. Pacientes com diabetes mellitus podem precisar de ajuste no seu regime antidiabético.

Autoimune

Desenvolvimento de diferentes autoanticorpos tem sido relatado durante tratamento com alfainterferona. Manifestações clínicas de doença autoimune durante a terapêutica com alfainterferona ocorrem mais frequentemente em pacientes predispostos ao desenvolvimento de distúrbios autoimunes.

A utilização de alfainterferona raramente tem sido associada com exacerbação ou manifestação de psoríase.

Em pacientes transplantados (por exemplo, transplante renal ou de medula óssea) a imunossupressão terapêutica pode ser diminuída, uma vez que as interferonas também apresentam ação imunoestimuladora. Assim como para outras alfainterferonas, rejeições do enxerto foram relatadas em pacientes em tratamento com Alfainterferona 2a (substância ativa).

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alfainterferona 2a (substância ativa) não deve ser administrado a homens e mulheres em idade fértil, a não ser que estejam fazendo uso de métodos contraceptivos eficazes. Durante a gravidez, Alfainterferona 2a (substância ativa) só deve ser administrado se o benefício para a mulher justificar o risco potencial para o feto. Embora os experimentos animais não indiquem que Alfainterferona 2a (substância ativa) seja teratogênico, não se pode excluir a possibilidade de que o seu uso durante a gravidez possa prejudicar o feto. Quando doses excessivamente mais elevadas que as doses clínicas recomendadas foram administradas a fêmeas grávidas de macacos Rhesus, observou-se efeito abortivo no período inicial da gravidez.

Desconhece-se, até o momento, se este medicamento é excretado no leite humano. Deve-se decidir em interromper a amamentação ou a administração do medicamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

O excipiente álcool benzílico pode atravessar a barreira placentária. A possibilidade de toxicidade deve ser levada em consideração em crianças prematuras após administração de Alfainterferona 2a (substância ativa) antes do parto ou cesariana.

Alfainterferona 2a (substância ativa) administrado em combinação com ribavirina não deve ser usado em mulheres grávidas. Mulheres em idade fértil e parceiros de mulheres em idade fértil não devem receber terapia combinada com ribavirina, a não ser que a(o) paciente e seu(sua) parceiro(a) estejam adotando medidas contraceptivas eficazes. Consulte também a bula de ribavirina se for administrar alfainterferona 2a em combinação com ribavirina a pacientes com hepatite C crônica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Dependendo da dose e da sensibilidade individual, Alfainterferona 2a (substância ativa) pode modificar a velocidade de reação do paciente, o que poderia prejudicar certas atividades, como dirigir veículos, operar máquinas ou exercer atividades que exijam muita atenção.

Até o momento, não há informações de que alfainterferona 2a possa causar doping.

Ação do Alfainterferona 2a

Resultados de Eficácia

Tricoleucemia: alfainterferona 2a foi o primeiro medicamento cuja eficácia foi demonstrada no tratamento das tricoleucemias. Foi demonstrada resposta global de 88,9% e sobrevida livre da doença de 83% em 31 meses. Atualmente o tratamento contempla a associação com outros medicamentos. A Tabela 1 apresenta os critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemia e a Tabela 2, os resultados da terapia.

Tabela 1 – Critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemias

Tabela 2 – Resultados da terapia com interferona em pacientes com tricoleucemia

N: número de pacientes participantes do estudo; RC: resposta completa; RP: resposta parcial; TRG: taxa de resposta global; SLP: sobrevida livre de progressão; SLF: sobrevida livre de falha; rIFN-?: alfainterferona recombinante; MU: milhões de unidades; NS: não especificado.

Linfoma cutâneo de células T

O uso de alfainterferona 2a apresentou resposta global gt; 50% e com resposta completa gt;20%. Pode ser ativo em pacientes com linfoma cutâneo de células T progressivo e que são refratários ou impróprios à terapia convencional.

Advertência

Não foram observadas respostas objetivas dos tumores em, aproximadamente, 40% dos pacientes com linfoma cutâneo de célula T. Respostas parciais são, geralmente, observadas em três meses e respostas completas em seis meses, embora, ocasionalmente, possa demorar até um ano ou mais para que se obtenha a melhor resposta.

Leucemia mieloide crônica (LMC)

O uso de alfainterferona 2a demonstrou 62,3% de resposta citogenética. Alfainterferona 2a (substância ativa) é efetivo para o tratamento de pacientes na fase crônica da leucemia mieloide crônica, positiva para o cromossomo Philadelphia. Não está ainda determinado se Alfainterferona 2a (substância ativa) pode ser considerado como um tratamento com potencial curativo nessa indicação. Alfainterferona 2a (substância ativa) promove remissão hematológica em 60% dos pacientes com fase crônica de LMC, independentemente do tratamento prévio.

Dois terços desses pacientes apresentam respostas hematológicas completas até 18 meses depois do início do tratamento. Além disso, ao contrário do que ocorre com a quimioterapia citotóxica, o alfainterferona 2a pode gerar respostas citogenéticas sustentadas contínuas acima de 40 meses. Demonstrou-se que Alfainterferona 2a (substância ativa) suplementado com quimioterapia intermitente prolonga a sobrevida total e retarda a progressão da doença, em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia.

Trombocitose associada à doença mieloproliferativa

o uso de alfainterferona 2a demonstrou resposta global de 75% e resposta completa de 70% . Alfainterferona 2a (substância ativa) é efetivo no tratamento de trombocitose excessiva em LMC e em outras doenças mieloproliferativas Em pacientes com LMC que desenvolvem trombocitose, Alfainterferona 2a (substância ativa) reduz o número de plaquetas em poucos dias, com a frequência de complicações trombo-hemorrágicas associadas e não apresenta nenhum potencial leucemogênico.

Linfoma não Hodgkin de baixo grau

Alfainterferona pode ser usada em combinação com outros medicamentos. Nos estudos em associação com rituximabe, o índice de resposta global foi de 45%, de resposta completa foi de 34%, e a resposta parcial, 11% .Alfainterferona 2a (substância ativa) prolonga a sobrevida livre de doença e livre de progressão quando usado como tratamento adjuvante à quimioterapia (com ou sem radioterapia) em pacientes com linfoma não Hodgkin de baixo grau.

Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS: Alfainterferona 2a (substância ativa)

está indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de Kaposi associado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista. A dose ideal não foi ainda bem estabelecida. Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS respondem melhor ao tratamento se não apresentam história de infecção oportunista, sintomas do tipo B (mais do que 10% de perda do peso corpóreo, febre gt; 38ºC sem identificação do foco de infecção ou sudorese noturna) e número basal de linfócitos T4 maior que 200 células/mm³.

Carcinoma de células renais

Alfainterferona levou à resposta completa de 11% e sobrevida média de 67 meses.

Em pacientes com carcinoma de células renais avançado, as maiores taxas de resposta tumoral foram observadas em pacientes com doença metastática ou recorrente usando dose alta de Alfainterferona 2a (substância ativa) (36 milhões de UI diariamente) em monoterapia ou uma dose moderada de Alfainterferona 2a (substância ativa) (18 milhões de UI três vezes por semana) combinada com vimblastina, em comparação com dose moderada de Alfainterferona 2a (substância ativa) em monoterapia administrada três vezes por semana.

Os pacientes tratados em monoterapia com baixa dose de Alfainterferona 2a (substância ativa) (2 milhões de UI/m² de área corpórea administrada diariamente) não apresentaram resposta ao tratamento. Os dados de segurança sobre a combinação de Alfainterferona 2a (substância ativa) com vimblastina mostraram somente pequenos aumentos na frequência de leucopenia leve a moderada e granulocitopenia em comparação com monoterapia. A duração da resposta à doença, bem como a sobrevida, é similar em pacientes tratados com Alfainterferona 2a (substância ativa) em monoterapia e pacientes tratados com terapia combinada de Alfainterferona 2a (substância ativa) e vimblastina.

A terapia com Alfainterferona 2a (substância ativa) em associação com vimblastina induz taxas de resposta geral de aproximadamente 20%, retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevida geral em pacientes com carcinoma de células renais avançado. Alfainterferona 2a (substância ativa) em combinação com vimblastina apresenta vantagem na sobrevida em relação à quimioterapia isoladamente.

Um estudo clínico controlado para avaliar a eficácia e segurança de Alfainterferona 2a (substância ativa) em combinação com Avastin como primeira linha de tratamento mostrou benefício considerável a pacientes com câncer renal avançado e/ou metastático. Foram observados um aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (mediana de 10,2 meses versus 5,4 meses; razão de risco 0,63; p lt;0,0001) e um aumento estatisticamente significativo na porcentagem de respondedores no braço Avastin + Alfainterferona 2a (substância ativa) (31%), comparado ao braço placebo + Alfainterferona 2a (substância ativa) (13%); p lt;0,0001. No entanto, o aumento observado de 2 meses na sobrevida global não foi significativo (mediana 23,3 meses versus 21,3 meses; razão de risco 0,91; p = 0,3360).

Noventa e sete pacientes (97) no braço alfainterferona 2a e 131 pacientes no braço Avastin reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 milhões de UI para 6 ou 3 milhões de UI, três vezes por semana, como pré-estabelecido no protocolo. A redução de dose de alfainterferona 2a aparentemente não afetou a eficácia da combinação de Avastin e alfainterferona 2a, baseada nas taxas livres do evento de sobrevida livre de progressão durante o período, como mostrado através de uma análise de sub-grupo.

Os 131 pacientes no braço Avastin + alfainterferona 2a que reduziram a dose de alfainterferona 2a para 6 ou 3 milhões de UI durante o estudo apresentaram, em 6, 12 e 18 meses, taxas livres de 4 sobrevida livre de progressão de 73, 52 e 21%, respectivamente, em comparação com 61, 43 e 17% da população total de pacientes recebendo Avastin + alfainterferona 2a.

Melanoma maligno

Pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva de tumores cutâneos e viscerais em terapia com Alfainterferona 2a (substância ativa).

Alfainterferona 2a (substância ativa) também apresenta benefício na ampliação do período de sobrevida livre de doença em pacientes com melanoma maligno (espessura de tumor gt; 1,5 mm) retirado cirurgicamente e que não apresentam metástases nodais ou a distância antes do início do tratamento.

Entre 10% e 25% dos pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva dos tumores cutâneos e viscerais com terapia de Alfainterferona 2a (substância ativa). Menores taxas de resposta foram observadas usando doses menores de 18 milhões de UI 3 vezes por semana. Os pacientes que apresentaram resposta sobreviveram durante um período maior que aqueles pacientes que não apresentaram resposta.

Hepatite C

O uso combinado de alfainterferona 2a e ribavirina atingiu resposta sustentada entre 29% – 43,1%, quando usado associado à ribavirina.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Demonstrou-se que Alfainterferona 2a (substância ativa) apresenta muitas das atividades das chamadas preparações naturais de alfainterferona humana.

A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente através da tecnologia de DNA recombinante, sendo o produto de um gene de interferon de leucócito humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli.

Alfainterferona 2a (substância ativa) exerce seus efeitos antivirais por meio da indução de um estado de resistência às infecções virais nas células e pela modulação da porção efetora do sistema imune para neutralizar os vírus ou eliminar as células por eles infectadas.

O mecanismo essencial responsável pela ação antitumoral de Alfainterferona 2a (substância ativa) é ainda desconhecido. Entretanto, várias alterações são descritas em células tumorais humanas tratadas com Alfainterferona 2a (substância ativa): células HT 29 apresentam redução significativa na síntese de DNA, RNA e proteína.

Alfainterferona 2a (substância ativa) exerce atividade antiproliferativa contra diversos tumores humanos in vitro e inibe o crescimento de alguns heteroenxertos tumorais humanos em camundongos. Um número limitado de linhagens de células tumorais humanas cultivadas in vivo em camundongos imunocomprometidos foi testado quanto à susceptibilidade a Alfainterferona 2a (substância ativa). A atividade antiproliferativa in vivo de Alfainterferona 2a (substância ativa) foi estudada em tumores, incluindo carcinoma mucoide de mama, adenocarcinoma do ceco, carcinoma do cólon e carcinoma da próstata.

O grau de atividade antiproliferativa é variável.

Ao contrário das outras proteínas humanas, muitos dos efeitos da alfainterferona 2a são parcial ou completamente suprimidos quando pesquisados em outras espécies animais. No entanto, foi induzida atividade significativa contra o vírus da vaccínia em macacos Rhesus tratados previamente com alfainterferona 2a.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfainterferona 2a (substância ativa) em animais (macaco, cão e camundongo) foi semelhante à observada em seres humanos.

Absorção

A fração aparente da dose absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea é maior que 80%. Após administração intramuscular de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.500 a 2.580 pg/mL (média: 2.020 pg/mL), com tempo médio até atingir a concentração máxima de 3,8 horas; após administração subcutânea de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.250 a 2.320 pg/mL (média: 1.730 pg/mL), com tempo médio para alcançar a concentração máxima de 7,3 horas.

Distribuição

A farmacocinética de Alfainterferona 2a (substância ativa) no ser humano foi linear com esquemas posológicos de 3 a 198 milhões de UI. Após uma infusão intravenosa de 36 milhões de UI em voluntários saudáveis, o volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico variou de 0,22 – 0,75 L/kg (média: 0,40 L/kg). Tanto voluntários saudáveis quanto pacientes com câncer disseminado apresentam ampla variação individual das concentrações séricas de alfainterferona 2a.

Metabolismo e eliminação

Catabolismo renal é a principal via de eliminação para Alfainterferona 2a (substância ativa); a metabolização hepática e a excreção biliar são consideradas vias menores de eliminação para Alfainterferona 2a (substância ativa). Em indivíduos saudáveis, alfainterferona 2a apresentou meia-vida de eliminação de 3,7 – 8,5 horas (média: 5,1 horas), e um clearance corpóreo total de 2,14 – 3,62 mL/min/kg (média: 2,79 mL/min/kg), após infusão de 36 milhões de UI.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A farmacocinética de alfainterferona 2a após doses intramusculares únicas em pacientes com câncer disseminado e com hepatite crônica B ativa foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Elevações nas concentrações séricas proporcionais às doses foram observadas após doses únicas de até 198 milhões de UI. Não houve alteração na distribuição ou eliminação de alfainterferona 2a com esquemas posológicos de duas vezes ao dia (0,5 – 36 milhões de UI), uma vez ao dia (1 – 54 milhões de UI) ou três vezes por semana (1 – 136 milhões de UI) até 28 dias de administração.

A administração intramuscular de Alfainterferona 2a (substância ativa) a alguns pacientes com câncer disseminado, uma ou duas vezes ao dia, durante até 28 dias, resultou em concentrações plasmáticas máximas de duas a quatro vezes maiores que com uma única dose. Entretanto, doses múltiplas não ocasionaram alterações nos parâmetros de distribuição ou eliminação durante os vários esquemas posológicos estudados.

O uso em crianças e idosos não é recomendado, uma vez que não há estudos clínicos específicos para essas populações.

Para outras informações sobre as propriedades farmacocinéticas de ribavirina, consultar a bula do medicamento.

Não é recomendável o uso de Alfainterferona 2a (substância ativa) em crianças, uma vez que sua segurança e eficácia nessa faixa etária ainda não foram estabelecidas.