Bula do Anoxolan

– Distúrbios comportamentais, especialmente má adaptação social.
– Distúrbios do sono, tais como dificuldade em dormir ou sono interrompido e despertar precoce.
– Sintomas somáticos, funcionais de origem psicogênica, sentimentos de opressão e certos tipos de dores.
– Pré-medicação anestésica.
– Tratamento coadjuvante em psicopatia, retardo mental, psicoses, depressão endógena e psicogênica, distúrbios geriátricos.

Contraindicação do Anoxolan

Estados comatosos ou depressão severa do sistema nervoso central.
Miastenia grave.
Hipersensibilidade ao componente da fórmula.

Como usar o Anoxolan

Dose inicial:

– Pacientes com distúrbios de grau leve ou moderado, 1 a 3 mg ao dia.

– Pacientes com distúrbios de grau moderado ou severo, 2 a 6 mg ao dia.

– As doses poderão ser fracionadas em 2 ou 3 tomadas diárias.

Dose de manutenção:

– Para casos leves, de 2 a 6 mg, e para casos graves, de 6 a 12 mg ao dia, em doses fracionadas.

Precauções do Anoxolan

Tolerância

Pode ocorrer alguma redução do efeito hipnótico dos benzodiazepínicos após o uso repetido por algumas semanas.

Dependência e abstinência

O uso de benzodiazepínicos pode causar o desenvolvimento de dependência física e psicológica dessas drogas. O risco de dependência aumenta com doses mais elevadas e com duração maior do tratamento, sendo mais alta em pacientes com histórico de abuso de álcool e drogas.

Se o paciente desenvolve dependência, a interrupção abrupta do tratamento pode estar associada com a síndrome de abstinência. Isso pode incluir cefaleia, mialgia, ansiedade extrema, tensão, disforia, agitação, confusão, irritabilidade, sudorese, náusea, vômito e espasmos abdominais. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, torpor e parestesias das extremidades, hipersensibilidade à luz, barulho e contato físico, tremor, alucinações ou convulsões.

Insônia rebote e/ou ansiedade rebote podem ocorrer após a interrupção do tratamento com benzodiazepínico.

Isso pode estar associado a outros sintomas, tais como alterações de humor, ansiedade ou distúrbios do sono e inquietação.

Considerando que o risco da síndrome de abstinência/rebote é maior após a interrupção abrupta da droga, recomenda-se redução gradual da dose.

Duração do tratamento

A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível, dependendo da indicação terapêutica, mas não deve exceder quatro semanas para insônia e quatro a seis semanas para ansiedade, incluindo o período da redução gradual da dose. A terapia não deve ser prolongada sem uma reavaliação da necessidade de continuação do tratamento.

Pode ser útil informar ao paciente que o tratamento será de curta duração e explicar claramente como a redução gradual da dose será realizada. Também é importante que o paciente seja informado que o fenômeno rebote pode ocorrer durante a redução da dose, assim, minimizando a potencial ansiedade caso isso ocorra.

Amnésia

Amnésia anterógrada ocorreu com doses terapêuticas de benzodiazepínicos. Isso ocorre mais frequentemente várias horas após a ingestão da droga. Para reduzir esse risco, os pacientes devem assegurar a possibilidade de dormir durante sete a oito horas sem interrupções.

Reações psiquiátricas e paradoxais

Reações como nervosismo, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusão, ataques de raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inapropriado e outros efeitos adversos comportamentais estão associadas ao tratamento com benzodiazepínicos. Na ocorrência de alguma dessas reações, o tratamento deve ser interrompido.

Essas reações ocorrem com maior frequência ou gravidade nos pacientes idosos.

Populações especiais

Pediátricos

Não se recomenda o uso de Cloxazolam (substância ativa) em crianças.

Geriátricos

Os pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam (substância ativa) . Em estudos epidemiológicos, o uso de benzodiazepínicos demonstrou associação significativa com quedas e fraturas de quadril nos idosos. Portanto, esses pacientes devem ser monitorados frequentemente e a dose deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a resposta ao tratamento.

Outras condições

Devido ao risco de depressão respiratória, os benzodiazepínicos devem ser usados com extrema cautela em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou infarto do miocárdio.

Na presença de disfunção hepática ou renal, síndrome cerebral crônica ou glaucoma de ângulo fechado, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, a dose de Cloxazolam (substância ativa) deve ser reduzida. Há um risco de acúmulo de Cloxazolam (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, e as condições podem piorar em pacientes com síndrome cerebral crônica e glaucoma de ângulo fechado, devido a suas propriedades de aumento da atividade GABAérgica, comprometimento cognitivo e anticolinérgicas.

Durante o uso de benzodiazepínicos, incluindo Cloxazolam (substância ativa) , pode ocorrer surgimento ou piora de depressão pré-existente.

Os benzodiazepínicos não devem ser usados como monoterapia no tratamento da depressão ou ansiedade associada à depressão, pois isso pode levar ao suicídio.

Os benzodiazepínicos devem ser usados com extrema cautela em pacientes com histórico de abuso de álcool e drogas.

Mulheres em idade fértil

Se o medicamento for prescrito a uma mulher em idade fértil, deve-se orientá-la a contatar o seu médico referente à interrupção do tratamento, no caso de intenção de engravidar ou de suspeita que elas possam estar grávidas.

Gravidez

Os benzodiazepínicos podem potencialmente causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas.

Experimentos em animais com Cloxazolam (substância ativa) não revelaram efeitos adversos no feto. Entretanto, os dados sobre o uso de Cloxazolam (substância ativa) em mulheres grávidas são limitados. Com base na experiência com outros benzodiazepínicos, assume-se que Cloxazolam (substância ativa) seja capaz de causar um aumento do risco de anomalias congênitas quando administrado a mulheres grávidas durante o primeiro trimestre.

Os recém-nascidos de mães que tomaram benzodiazepínicos cronicamente durante a última fase da gravidez podem desenvolver dependência física e podem de algum modo estar sob risco de desenvolvimento de sintomas de abstinência no período pós-natal. Hipotonia neonatal, hipotermia, baixo peso ao nascimento e problemas respiratórios foram relatados em crianças nascidas de mães que receberam benzodiazepínicos.

O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano, no entanto os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em caso de doenças graves que ameaçam a vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.

Este medicamento pertence à categoria de risco D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

É provável que Cloxazolam (substância ativa) seja excretado no leite materno. Devido ao potencial para reações adversas graves nos lactentes de Cloxazolam (substância ativa) (ou tumorigenicidade em animais), deve-se decidir quanto à interrupção da lactação ou do tratamento, tendo em vista a importância do medicamento para a mãe. Relatou-se que a administração crônica de benzodiazepínicos em lactantes causa letargia, perda de peso e diminuição do reflexo de sucção nos seus lactentes.

Fertilidade

A administração de Cloxazolam (substância ativa) em ratos não apresentou efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Risco de dano fetal

Os benzodiazepínicos podem, potencialmente, causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas. Baseado na experiência com essa classe de drogas, assume-se que Cloxazolam (substância ativa) seja capaz de causar aumento do risco de anomalias congênitas quando administrado a mulheres grávidas durante o primeiro trimestre. Portanto, o uso de Cloxazolam (substância ativa) durante o primeiro trimestre da gravidez deve ser evitado.

Deve-se considerar a possibilidade de que mulheres em idade fértil possam estar grávidas quando do início do tratamento. As pacientes que engravidarem durante o tratamento com Cloxazolam (substância ativa), ou que pretendem engravidar, devem ser informadas sobre o risco potencial ao feto e aconselhadas a interromper o tratamento.

Condução e operação de máquinas

Especialmente em doses elevadas, Cloxazolam (substância ativa), como todos os medicamentos de ação central, pode comprometer as reações do paciente (ex.: condução de veículos e operação de máquinas).

Sedação, amnésia, prejuízo da concentração, diplopia e distúrbio da função muscular podem afetar negativamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

O efeito sedativo pode ser aumentado quando utilizado simultaneamente com o álcool. Isso afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.

Reações Adversas do Anoxolan

Resumo do perfil de segurança

Os seguintes eventos adversos são os mais comumente observados:

Sonolência, fadiga, cefaleia, tontura, hipotonia muscular, ataxia e distúrbio de acomodação. Estes efeitos ocorrem principalmente no início do tratamento e geralmente desaparecem com o tratamento contínuo. Outros efeitos adversos, tais como distúrbios gastrointestinais, distúrbios da libido ou reações cutâneas, foram relatados ocasionalmente.

Os eventos adversos dos ensaios clínicos estão listados pelas classes de sistemas de órgãos MedDRA. A versão MedDRA utilizada é a 16.0. Em cada classe de sistema de órgãos, os eventos adversos são classificados por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Em cada grupo de frequência, os eventos adversos estão apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada evento adverso é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (? 1/10);
• Comum (? 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (? 1/1.000 a lt; 1/100);
• Raro (? 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Muito raro (lt; 1/10.000).

Resumo dos eventos adversos em ensaios clínicos

Tabela 1 – Eventos adversos relatados mais frequentemente do que com o placebo em ensaios clínicos

Reações adversas provenientes de relatos espontâneos de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência pós-comercialização com Cloxazolam (substância ativa) através de relatos de casos espontâneos e casos na literatura. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar suas frequências de forma confiável, as quais estão, portanto, categorizadas como não conhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos no MedDRA.

Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade:

Distúrbios psiquiátricos

Nervosismo, ansiedade, agitação, depressão, diminuição da libido, estado confusional, alucinação, ilusão, comportamento anormal, dependência à droga, distúrbios do sono.

Distúrbios do sistema nervoso

Tremor, sedação, amnésia, deterioração da memória e mental, ataxia.

Distúrbios oculares

Visão embaçada e deficiência visual.

Distúrbios gastrintestinais

Dor abdominal, vômitos.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos

Rash, angioedema, urticária.

Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético

Dor musculo esquelética.

Distúrbios da mama e sistema reprodutivo

Disfunção erétil.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Mal-estar, irritabilidade.

Investigações

Aumento de peso.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.

Interação Medicamentosa do Anoxolan

Cloxazolam (substância ativa) pode potencializar os efeitos inibidores centrais dos neurolépticos (antipsicóticos), antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, narcóticos, analgésicos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e sedativos antihistamínicos. Essa potencialização pode ser utilizada terapeuticamente, especialmente pela combinação de Cloxazolam (substância ativa) com antidepressivos. Deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam (substância ativa) em associação com depressores do sistema nervoso central. No caso dos analgésicos narcóticos, pode-se desenvolver maior euforia, levando ao aumento da dependência psicológica.

A administração concomitante de Cloxazolam (substância ativa) e medicamentos anti-hipertensivos (ex., clonidina, pindolol, di-hidralazina, diuréticos e metoprolol) não apresentou quaisquer alterações significativas nos parâmetros pressão arterial, reações adversas e ECG.

A administração concomitante de medicamentos anticoagulantes e Cloxazolam (substância ativa) (ex. femprocumona) não apresentou quaisquer alterações significativas no tempo de protrombina.

A ingestão concomitante de álcool não é recomendada. O efeito sedativo pode ser aumentado quando utilizado simultaneamente com o álcool. Isso afeta a habilidade de conduzir e utilizar máquinas.

Substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (principalmente citocromo P450) podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos. Este efeito também se aplica aos benzodiazepínicos que são metabolizadas apenas por conjugação, mesmo em menor grau.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.

Ação da Substância Anoxolan

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Os resultados de três estudos separados, duplo-cegos, multicêntricos, controlados por placebo, de grupos paralelos de dose flexível de 2-12 mg/dia de Cloxazolam (substância ativa) em pacientes com estados crônicos de ansiedade fóbica ou generalizada moderada a grave, foram agrupados (N=183). Para os pacientes tratados com Cloxazolam (substância ativa) , observou-se melhora ? 60% em relação ao basal no final do estudo (dia 42), em 21 dos 33 itens avaliados utilizando a lista de sintomas-Sandoz (SCL). Estes incluíram oito sintomas relacionados à ansiedade ou medo, três sintomas associados com distúrbios do sono e quatro sintomas relacionados aos sintomas depressivos e má adaptação social. Com exceção do retardo psicomotor e diminuição da libido, observou-se melhora mais acentuada em relação ao basal em todos os sintomas avaliados para Cloxazolam (substância ativa) comparado ao placebo. Essa melhora foi estatisticamente significativa em 26 dos 33 sintomas avaliados no dia 42. Observou-se melhora significativa no grupo Cloxazolam (substância ativa) comparado ao placebo já no dia 7 para 4 sintomas (sentimentos de tristeza, sensações de dor, agitação interior e despertar precoce), e a maioria dos sintomas também apresentaram essa melhora no dia 14 e dia 21.

Análise pelo subgrupo síndrome mostrou melhora estatisticamente significativa do basal até dia 42 nos pacientes tratados com Cloxazolam (substância ativa) comparado ao placebo em ‘afetividade’, ‘sono’, ‘processo de pensamento’, ‘conteúdo do pensamento’ e ‘comportamento social’. Com exceção de ‘processo de pensamento’ e ‘comportamento social’, isso também acontece em todas as outras avaliações pós-basal (ou seja, dia 7, 14 e 21). Também foi observada melhora estatisticamente significativa em favor de Cloxazolam (substância ativa) na pontuação total SCL em todos os momentos pós-basal.

A análise da pontuação total no Zung (paciente) Self Rating Scale – escala de autopontuação de Zung – mostrou melhora do basal para o dia 42 de 58% e 35% para Cloxazolam (substância ativa) e placebo, respectivamente. A diferença entre Cloxazolam (substância ativa) e placebo foi estatisticamente significante no dia 14, dia 21 e dia 42.

A avaliação subjetiva global, medida pelo Early Clinical Drug Evaluation Program (ECDEU) Mental Illness Severity Scale – Escala de Gravidade de Doença Mental do Programa de Avaliação Clínica Precoce da Droga apresentou uma melhora significativa do basal para o dia 42 no grupo Cloxazolam (substância ativa) em comparação ao grupo placebo (51% e 23%, respectivamente).

Referências bibliográficas

1. [Fischer-Cornelssen KA (1981)]. Multicenter trials and complementary studies of Cloxazolam (substância ativa), a new anxiolytic drug. Drug Res 31(II):10,1757-1765.
2. MT 14-411 Cloxazolam (substância ativa) Cloxazolam (substância ativa) . Pooling multicenter double blind studies comparing MT and placebo b.i.d. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland, 17-Apr-1978.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

ansiolíticos (Código ATC: N05BA22).

Mecanismo de ação

A partir de um grande número de investigações eletrofisiológicas, sabe-se que os benzodiazepínicos potencializam as ações do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no seu receptor. Acredita-se que os benzodiazepínicos produzam seus efeitos evidentes modulando o sistema GABA no cérebro, já que este efeito de reforço GABA foi encontrado em vários sistemas biológicos diferentes.

Farmacodinâmica

Em experimentos com animais, Cloxazolam (substância ativa) exerce efeitos tranquilizantes, anticonvulsivantes e de habituação. Investigações neurofisiológicas indicam que as propriedades tranquilizante e anticonvulsivante são devidas à ação inibitória de Cloxazolam (substância ativa) no sistema límbico e do hipotálamo; a sedação (inibição do sistema de alerta) é menos pronunciada. Cloxazolam (substância ativa) apresenta um efeito relaxante muscular menos pronunciado que os tranquilizantes menores adotados como padrão.

Em humanos, as doses terapêuticas de Cloxazolam (substância ativa) produzem alívio principalmente da ansiedade, do medo, da inquietude, da tensão, da agitação, dos sintomas depressivos e de vários tipos de insônia, não causando, de modo geral, sonolência ou ataxia.

Cloxazolam (substância ativa) tem propriedades tranquilizante e anticonvulsivante. Os estudos neurofisiológicos demonstraram que estes dois efeitos são devidos à inibição do sistema límbico e do hipotálamo, os efeitos sedativos (inibição do sistema de alerta) são menos acentuados.

Cloxazolam (substância ativa) tem um efeito relaxante muscular menor em comparação com tranquilizantes clássicos. Em doses terapêuticas, Cloxazolam (substância ativa) elimina principalmente a ansiedade, tensão e vários tipos de insônia, geralmente sem causar sonolência ou ataxia.

Farmacocinética

Absorção

O Cloxazolam (substância ativa) é rapidamente absorvido após a administração oral de ¹⁴C-Cloxazolam (substância ativa) em humanos e cerca de 50% da droga marcada radioativamente foi excretada na urina. Os estudos de radioatividade realizados em animais confirmaram que mais de 75% da droga é absorvida após a administração oral. Os picos de concentração plasmática do metabólito ativo (CND) são atingidos entre 2 e 3 horas após uma dose de Cloxazolam (substância ativa) , indicando que a droga sofre rápido metabolismo.

Metabolismo

Duas vias foram identificadas no rápido metabolismo de Cloxazolam (substância ativa). A primeira via leva à hidroxilação da droga e, posteriormente, resulta na formação de cloro-N-desmetil diazepam (CND). Este derivado hidróxi é então parcialmente glicuronizado e eliminado na bile. A segunda via leva à formação de um derivado amino-benzofenona que sofre conjugação após clivagem do núcleo diazepínico e é, posteriormente, hidroxilado.

O Cloxazolam (substância ativa) é rapidamente metabolizado em seu principal metabólito ativo, clordesmetil diazepam (CND), resultando em um nível mensurável baixo do fármaco inalterado no plasma. O metabólito ativo (CND) tem cerca de 1.000 vezes maior afinidade ao receptor benzodiazepínico do que o Cloxazolam (substância ativa).

Distribuição

A concentração plasmática máxima do metabolito ativo (CND) atinge 7,79 ± 1,6 ng/mL após a administração oral única de 2 mg Cloxazolam (substância ativa). Após três vezes a administração diária de 1 mg de Cloxazolam (substância ativa), as concentrações de estado de equilíbrio são atingidas em 8 a 10 dias. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo no platô variam de 24 a 26 ng/mL. A ligação de Cloxazolam (substância ativa) e seu metabólito ativo, CND, às proteínas plasmáticas, é de 96% e 94%, respectivamente.

Passagem para o leite

Os dados disponíveis referentes a estudos em animais demonstraram que Cloxazolam (substância ativa) é excretado no leite de ratas. A extrapolação dos resultados em ratos para humanos indica que o lactente pode ingerir no máximo 0,1% da dose materna de Cloxazolam (substância ativa). No entanto, não se pode excluir o risco para o lactente.

Eliminação

O fármaco é excretado principalmente por via biliar e apenas uma pequena porcentagem da dose (cerca de 18%) é eliminada por via renal. O metabólito ativo, CND, é eliminado em um padrão bioexponencial com uma meia-vida de eliminação lenta de cerca de 66 horas. A administração crônica de Cloxazolam (substância ativa) indica que não há acúmulo da droga e que não há impacto sobre o seu próprio metabolismo.

Populações especiais

Pediátricos

A farmacocinética de Cloxazolam (substância ativa) não foi estudada nessa população.

Pacientes com disfunção hepática

O principal metabólito ativo de Cloxazolam (substância ativa) (CND) foi administrado por via oral a 6 pacientes com disfunção hepática e por via intravenosa a 2 pacientes com disfunção hepática. Apesar de existir uma variabilidade considerável nos dados, a maioria dos pacientes com doença hepática mostrou depuração total de CND mais lenta e meia-vida de eliminação prolongada. Embora esses dados tenham sido obtidos após a administração do principal metabólito ativo de Cloxazolam (substância ativa) , deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam (substância ativa) nesta população.

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética de Cloxazolam (substância ativa) não foi estudada nessa população. Entretanto, a meia-vida de eliminação pode ser aumentada e, portanto, deve-se ter cautela ao administrar Cloxazolam (substância ativa) nesta população.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos agudos, subcrônicos e crônicos em roedores e cães demonstraram que Cloxazolam (substância ativa) tem baixo grau de toxicidade.

A administração de Cloxazolam (substância ativa) em ratos não demonstrou efeito na fertilidade masculina ou feminina e não houve indicação de efeitos teratogênicos em camundongos, ratas e coelhas grávidas. A diminuição da sobrevida perinatal em ratos foi atribuída ao efeito tranquilizante de Cloxazolam (substância ativa) sobre a mãe durante o parto e o período pós-natal precoce, uma vez que não se observou nenhum efeito na sobrevivência da prole quando o tratamento foi interrompido antes do parto.

Estudos pré-clínicos com Cloxazolam (substância ativa) não demonstraram indicação de potencial mutagênico ou carcinogênico.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Olcadil^®.