Bula do Atorvastatina Cálcica Novartis
Em pacientes com doença cardiovascular e/ou dislipidemia, Atorvastatina Cálcica (substância ativa) está indicado na síndrome coronária aguda (angina instável e infarto do miocárdio não transmural – sem onda Q) para a prevenção secundária do risco combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca e re-hospitalização de pacientes com angina do peito.
Prevenção de Complicações Cardiovasculares
Em pacientes sem evidência clínica de doença cardiovascular (DCV) e com ou sem dislipidemia, porém com múltiplos fatores de risco para doença coronariana (DAC) como tabagismo, hipertensão, diabetes, baixo nível de HDL-C ou história familiar de doença coronariana precoce, Atorvastatina Cálcica (substância ativa) está indicado para redução do risco de doença coronariana fatal e infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos de revascularização e angina do peito. Em pacientes com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente, Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é indicado para redução do risco de: infarto do miocárdio não fatal; acidente vascular cerebral fatal e não fatal; procedimentos de revascularização; hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC); angina.
Pacientes Pediátricos (10 a 17 anos)
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também é indicado como um adjuvante à dieta de redução dos níveis de CT, LDL-C e Apo B em meninas pós-menarca e meninos, entre 10 e 17 anos, com hipercolesterolemia familiar heterozigótica se, após a realização de um teste adequado de terapia dietética, os níveis de LDL-C continuarem ? 190mg/dL ou ? 160mg/dL e houver um histórico familiar positivo para doença cardiovascular (DCV) prematura, ou presença de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular no paciente pediátrico.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Contraindicação do Atorvastatina Cálcica – Novartis
Este medicamento é contraindicada a pacientes que apresentam:
- Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;
- Doença hepática ativa ou elevações persistentes inesperadas das transaminases séricas, excedendo em 3 vezes o limite superior da normalidade (ULN);
- Grávidas, amamentando ou a mulheres em idade fértil que não estejam utilizando medidas contraceptivas eficazes. Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser administrada a adolescentes e mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto.
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Como usar o Atorvastatina Cálcica – Novartis
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Geral
Antes de ser instituída a terapia com Atorvastatina Cálcica deve ser realizada uma tentativa de controlar a hipercolesterolemia com dieta apropriada, exercícios e redução de peso em pacientes obesos, e tratar outros problemas médicos subjacentes. O paciente deve continuar com a dieta padrão para redução do colesterol durante o tratamento com Atorvastatina Cálcica. A dose pode variar de 10mg a 80mg, em dose única diária. As doses podem ser administradas a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. As doses inicial e de manutenção devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de LDL-C, a meta do tratamento e a resposta do paciente. Após o início do tratamento e/ou durante o ajuste de dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa), os níveis lipídicos devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas, e a dose deve ser ajustada adequadamente.
Hipercolesterolemia Primária e Hiperlipidemia Combinada (Mista)
A maioria dos pacientes é controlada com 10mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em dose única diária. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima é geralmente atingida em 4 semanas. A resposta é mantida durante tratamento crônico.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
Em um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a maioria dos pacientes respondeu a 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com uma redução maior que 15% no LDL-C (18% – 45%).
Uso em Crianças (idade entre 10 e 17 anos) com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica
A dose inicial recomendada de Atorvastatina Cálcica é de 10mg/dia; a dose máxima recomendada é de 20mg/dia (não foram estudadas doses superiores a 20mg nesta população de pacientes). As doses devem ser individualizadas de acordo com a meta recomendada para a terapia.
Os ajustes devem ser feitos em intervalos de 4 semanas ou mais.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide Contraindicações e Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
A insuficiência renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou na redução de LDL-C com Atorvastatina Cálcica. Portanto, o ajuste de dose não é necessário.
Uso em Idosos
Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.
Uso combinado com outros medicamentos
Quando a coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e ciclosporina, telaprevir ou a combinação de tipranavir/ritonavir é necessária, a dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não deve exceder 10mg.
Foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas que resultaram no aumento sistêmico de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com inibidores de vírus da imunodeficiência humana (HIV) protease (lopinavir com ritonavir, saquinavir com ritonavir, darunavir com ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir mais ritonavir e nelfinavir), inibidores da hepatite C protease (bocepravir), claritromicina e itraconazol. Deve-se ter precaução na coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e estes medicamentos, e é recomendada avaliação clínica apropriada para garantir que a menor dose necessária de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) seja empregada.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça-se de tomar Atorvastatina Cálcica no horário estabelecido, deve tomá-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e tomar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Precauções do Atorvastatina Cálcica – Novartis
Em indivíduos em fase de crescimento ou pré-púberes, a terapêutica de escolha inicial para a hipercolesterolemia familiar heterozigótica é constituída por fármacos não absorvidos, como a colestiramina ou o colestipol. A associação desses agentes com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode ser utilizada para que doses mais elevadas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não sejam necessárias para atingir as metas de tratamento. Foram conduzidos estudos de eficácia e segurança em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar por um período máximo de 52 semanas. Portanto, recomenda-se adequada monitoração desses pacientes quando o período de administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) for superior a 1 ano.
Efeitos Hepáticos
Assim como ocorre com outros agentes redutores de lípides da mesma classe, elevações moderadas (gt; 3 vezes o limite superior da normalidade [ULN]) das transaminases séricas foram relatadas após tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A função hepática foi monitorada tanto durante estudos clínicos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pré-comercialização quanto em estudos pós-comercialização, administrando-se as doses de 10mg, 20mg, 40mg e 80mg.
Aumentos persistentes nas transaminases séricas (gt; 3 vezes o limite superior da normalidade em duas ou mais ocasiões) ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam Atorvastatina Cálcica (substância ativa) nestes estudos clínicos. A incidência dessa anormalidade foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doses de 10mg, 20mg, 40mg e 80mg, respectivamente. Em geral, os aumentos não estavam associados à icterícia ou a outros sinais e sintomas clínicos. Quando a dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi reduzida ou o tratamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de transaminases retornaram aos níveis anteriores ao tratamento. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com uma dose reduzida de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sem sequelas.
Estudo Tratamento até Novas Metas (Treating to New Targets – TNT)
No estudo TNT, incluindo 10.001 indivíduos com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 10mg/dia (n=5006) ou Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia (n=4995), foram observados mais eventos adversos sérios e descontinuações em decorrência de eventos adversos no grupo recebendo a dose alta de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) comparado ao grupo recebendo a dose baixa (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante uma mediana de acompanhamento de 4,9 anos. Elevações persistentes nas transaminases (3 vezes o limite superior da normalidade [LSN] duas vezes dentro de 4-10 dias) ocorreram em 62 (1,3%) indivíduos recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg e em nove (0,2%) indivíduos recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg. Elevações na creatina quinase (10 vezes o LSN) foram de modo geral baixas, porém mais altas no grupo de tratamento recebendo a dose alta de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (13; 0,3%) comparado ao grupo recebendo a dose baixa de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (6; 0,1%).
Estudo Redução Incremental nos Desfechos Através da Redução Agressiva de Lipídeos (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering – IDEAL)
O estudo IDEAL incluiu 8.888 indivíduos tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia (n=4439) ou sinvastatina 20-40mg/dia (n=4449), não foi observada diferença na frequência global de eventos adversos ou eventos adversos sérios entre os grupos de tratamento, durante uma mediana de tratamento de 4,8 anos. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início e periodicamente durante o tratamento. Pacientes que desenvolverem qualquer sinal ou sintoma sugestivo de danos hepáticos devem realizar testes de função hepática. Os que desenvolverem níveis de transaminases elevados devem ser monitorados até que a(s) anormalidade(s) se resolva(m). Se um aumento de AST e ALT maior que 3 vezes o limite superior da normalidade persistir, recomenda-se a redução da dose ou a descontinuação do tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode causar elevação dos níveis de transaminases.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser utilizada com precaução em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou apresentam histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inesperadas das transaminases são contraindicações ao uso de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Efeitos na Musculatura Esquelética
Mialgia foi relatada em pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Miopatia, definida como dor ou fraqueza muscular em conjunto com aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK) maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade, deve ser considerado em qualquer paciente com mialgias difusas, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular e/ou elevações consideráveis de CPK. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente a ocorrência inesperada de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente se for acompanhada de mal-estar ou febre. O tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser descontinuado no caso de ocorrência de níveis consideravelmente elevados de CPK ou se diagnóstico ou suspeita de miopatia.
O risco de miopatia durante o tratamento com fármacos desta classe é aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, eritromicina, niacina, antifúngicos azólicos, colchicina, telaprevir, bocepravir, ou a combinação de tipranavir/ritonavir. Muitos destes fármacos inibem o metabolismo do citocromo P450 3A4 e/ou o transporte do fármaco. A CYP3A4 é a principal isoenzima hepática conhecida por estar envolvida na biotransformação da Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Os médicos que considerarem o tratamento concomitante de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e fibratos, eritromicina, medicamentos imunossupressores, antifúngicos azólicos ou niacina em doses que alteram o perfil lipídico, devem avaliar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e devem monitorar cuidadosamente os pacientes para qualquer sinal e sintoma de dor muscular, alterações da sensibilidade ou fraqueza muscular, particularmente durante os meses iniciais de tratamento e durante qualquer período de aumento de dose de um dos medicamentos. Por isso, doses de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) menores (inicial e de manutenção) também devem ser consideradas quando a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é coadministrada com os medicamentos citados.
Suspensões temporárias de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) podem ser apropriadas durante a terapia com ácido fusídico. Determinações periódicas de creatina fosfoquinase (CPK) podem ser consideradas em tais situações, mas não há qualquer garantia de que tal monitoração irá prevenir a ocorrência de miopatia grave. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pode causar elevação dos níveis de creatina fosfoquinase.
Assim como ocorre com outros fármacos dessa classe, foram relatados raros casos de rabdomiólise acompanhada de insuficiência renal aguda decorrente de mioglobinúria. Histórico de comprometimento renal pode ser fator de risco para desenvolver rabdomiólise. Os efeitos músculoesqueléticos de tais pacientes devem ser monitorados frequentemente. O tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser interrompido temporariamente ou descontinuado em qualquer paciente com uma condição grave e aguda sugestiva de miopatia ou com um fator de risco que o predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal decorrente de rabdomiólise (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia de grande porte, politraumatismos, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos graves e convulsões não controladas).
AVC Hemorrágico
Uma análise post-hoc de um estudo clínico com 4.731 pacientes sem DAC que tiveram AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) no período de 6 meses e foram iniciados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg, apresentaram uma incidência maior de AVC hemorrágico no grupo com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg comparado ao grupo com placebo (55 da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 33 do placebo). Pacientes com AVC hemorrágico prévio parecem apresentar um risco maior para AVC hemorrágico recorrente (7 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 2 de placebo). Entretanto, em pacientes tratados com atorvastina 80mg ocorreram poucos eventos de AVC de qualquer tipo (265 vs. 311) e poucos eventos de DAC (123 vs. 204).
Função endócrina
Aumentos nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e glicose sérica em jejum foram relatados com inibidores de 3-hidroxi-3methylglutaryl-coenzima A (HMG-CoA) redutase, incluindo a Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
O risco de hiperglicemia, entretanto, é compensado positivamente pela redução no risco vascular com estatinas.
Período fértil, gravidez e lactação
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é contraindicado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas eficazes. Atorvastatina Cálcica (substância ativa) deve ser administrado a mulheres em idade fértil somente quando a gravidez se verificar altamente improvável e desde que estas pacientes tenham sido informadas dos potenciais riscos ao feto. Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é contraindicado durante a lactação. Não se sabe se a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é excretada no leite materno. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas em lactentes, mulheres utilizando Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não devem amamentar.
Uso em Crianças
A segurança e eficácia em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 6 meses de duração em meninas pós-menarca e meninos, com idade variando entre 10 e 17 anos. Os pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) apresentaram um perfil de eventos adversos similar àqueles observados em indivíduos do grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções. Não foram estudadas doses superiores a 20mg nesta população de pacientes.
Neste estudo controlado limitado não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em rapazes ou no prolongamento do ciclo menstrual das adolescentes. As adolescentes devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos apropriados enquanto estiverem submetidas à terapia com Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não foi avaliado em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-adolescentes ou pacientes com idade inferior a 10 anos de idade.
A eficácia clínica foi avaliada com doses de até 80mg/dia durante 1 ano em um estudo não controlado em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluindo 8 pacientes pediátricos.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Não há evidências de que Atorvastatina Cálcica (substância ativa) possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Reações Adversas do Atorvastatina Cálcica – Novartis
Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é geralmente bem tolerado. As reações adversas foram geralmente de natureza leve e transitória. Um banco de dados de 16.066 pacientes dos estudos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) placebo-controlados (8755 Atorvastatina Cálcica (substância ativa) versus 7311 placebo) tratados por um período médio de 53 semanas, descontinuaram devido a eventos adversos 5,2% de pacientes recebendo atorvastatina e 4,0% dos pacientes recebendo placebo.
Os efeitos adversos mais frequentes (1% ou mais) que podem ser associados ao tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa), em pacientes participando de estudos clínicos placebo-controlados incluem:
Reação adversa comum (gt; 1/100 e lt; 1/10)
Infecções e infestações
Nasofaringite.
Metabólico e Nutricional
Hiperglicemia.
Respiratório, torácico e mediastinal
Dor faringolaríngea, epistaxe.
Gastrintestinal
Náusea, diarreia, dispepsia, flatulência.
Musculoesquelético e tecido conjuntivo
Artralgia, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, espasmos musculares, mialgia, edema articular.
Laboratorial
Alterações nas funções hepáticas, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea.
Os seguintes efeitos adversos adicionais foram relatados nos estudos placebo-controlados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa):
Psiquiátrico
Pesadelo.
Olhos
Visão turva.
Ouvido e labirinto
Tinido.
Gastrintestinal
Desconforto abdominal, eructação.
Hepatobiliares
Hepatite e colestase.
Pele e tecido subcutâneo
Urticária.
Musculoesquelético e tecido conjuntivo
Fadiga muscular, cervicalgia.
Geral
Mal-estar, febre.
Laboratorial
Células brancas positivas na urina.
Nem todos os efeitos listados acima tiveram, necessariamente, uma relação de causalidade associada ao tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Pacientes Pediátricos (idade entre 10 e 17 anos)
Em um estudo clínico controlado de 26 semanas, com meninas pós-menarca e meninos (n=140), o perfil de segurança e tolerabilidade de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) de 10 a 20mg/dia foi, de modo geral, semelhante ao do placebo. Os eventos adversos mais comuns observados nos 2 grupos, independente da avaliação de causalidade, foram as infecções.
Experiência de reações adversas Pós-Comercialização
Na experiência pós-comercialização de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados.
Distúrbios hematológico e linfático
Trombocitopenia.
Distúrbios do sistema imunológico
Reações alérgicas (incluindo anafilaxia).
Lesão, envenenamento e complicações do procedimento
Ruptura do tendão.
Distúrbios do metabolismo e nutricional
Aumento de peso.
Distúrbios do Sistema nervoso
Hipoestesia, amnésia, tontura, disgeusia.
Gastrintestinal
Pancreatite.
Distúrbios Pele e tecido subcutâneo
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupção cutânea bolhosa.
Distúrbios Musculoesquelético e tecido conjuntivo
Rabdomiólise, miopatia necrosante autoimune, dor nas costas.
Distúrbios gerais e condição do local de administração
Dor no peito, edema periférico, fadiga.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Interação Medicamentosa do Atorvastatina Cálcica – Novartis
O risco de miopatia durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase se apresenta aumentado com a administração concomitante de ciclosporina, fibratos, niacina em doses que alteram o perfil lipídico ou inibidores do citocromo P450 3A4, por exemplo, eritromicina e antifúngicos azólicos.
Inibidores do CYP 3A4
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é metabolizada pelo CYP 3A4. A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com inibidores do CYP 3A4 pode levar a aumentos na concentração plasmática de Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A extensão da interação e potencialização dos efeitos dependem da variabilidade dos efeitos sobre o citocromo P450 3A4.
Inibidores do Transportador OATP1B1
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e os metabólitos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) são substratos do transportador anion orgânico-transporte polipéptico (OATP1B1). Os inibidores de OATP1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a biodisponibilidade da Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg e ciclosporina 5,2mg/kg/dia resultou em aumento de 7,7 vezes na exposição de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Eritromicina/claritromicina
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com eritromicina (500mg, quatro vezes ao dia ou a cada 6 horas) ou claritromicina (500mg, duas vezes ao dia ou a cada 12 horas), inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas da Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Inibidores da Protease
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e inibidores da protease, inibidores conhecidos do citocromo P450 3A4, foi associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Cloridrato de diltiazem
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (40mg) com diltiazem (240mg) foi associado com concentrações plasmáticas maiores de Atorvastatina Cálcica (substância ativa); cimetidina: um estudo de interação de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com cimetidina foi realizado e não foi observada interação clinicamente significativa.
Itraconazol
A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (20mg a 40mg) com itraconazol (200mg) foi associada ao aumento na AUC de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Indutores do CYP 3A4
A administração concomitante de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com indutores do CYP 3A4 (por ex., efavirenz, rifampicina) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Devido ao mecanismo de interação dupla de rifampicina, (indução e inibição do CYP 3A4 de hepatócito transportador de captação OATP1B1), é recomendada a coadministração simultânea de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com rifampicina, visto que o atraso na administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) após administração de rifamcipina tem sido associada com uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Antiácidos
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com um antiácido na forma de suspensão oral contendo hidróxido de magnésio e de alumínio provocou uma diminuição nas concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (aproximadamente 35%); entretanto, a redução no LDL-C não apresentou alterações.
Antipirina
Uma vez que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não afeta a farmacocinética da antipirina, não são esperadas interações com outros fármacos metabolizados através das mesmas isoenzimas.
Colestipol
As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foram menores (aproximadamente 25%) quando o colestipol foi administrado com Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Entretanto, os efeitos nos lípides foram maiores quando a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e colestipol foram coadministrados em comparação à administração isolada de qualquer um dos fármacos.
Digoxina
Quando foram coadministradas doses múltiplas de digoxina e Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio não foram afetadas. Entretanto, as concentrações de digoxina aumentaram (aproximadamente 20%) após a administração diária de digoxina com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg. Pacientes utilizando digoxina devem ser monitorados adequadamente.
Azitromicina
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (10mg, 1 vez ao dia) com azitromicina (500mg, 1 vez ao dia) não alterou as concentrações plasmáticas da Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Contraceptivos orais
A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com um contraceptivo oral contendo noretindrona e etinilestradiol aumentou a área sob concentração versus valores da curva tempo os valores de (AUC) da noretindrona e do etinilestradiol em aproximadamente 30% e 20%. Estas elevações devem ser consideradas na escolha do contraceptivo oral em mulheres utilizando Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
Varfarina
Foi realizado um estudo de interação de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com varfarina e não foi observada qualquer interação clinicamente significante.
Colchicina
Embora os estudos de interação com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e colchicina não tenham sido realizados, casos de miopatia têm sido relatados onde Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi coadministrada com colchicina e cautela deve ser exercida ao prescrever Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com colchicina.
Anlodipino
Num estudo de interação medicamentosa em pacientes saudáveis, a coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg com anlodipino 10mg resultou em um aumento de 18% na exposição de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) que não foi clinicamente significativa.
Ácido fusídico
Embora estudos de interação com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e ácido fusídico não tenham sido realizados, existe um risco aumentado de rabdomiólise em pacientes recebendo uma combinação de estatinas, incluindo a Atorvastatina Cálcica (substância ativa), e ácido fusídico. O mecanismo desta interação não é conhecido. Em pacientes em que a utilização de ácido fusídico sistêmico é considerada essencial, o tratamento com estatinas deve ser descontinuado durante toda a duração do tratamento com o ácido fusídico.
A terapia com estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excepcionais, onde o uso prolongado de ácido fusídico sistêmico é necessário, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e ácido fusídico somente deve ser considerada em uma análise caso a caso e sob rigorosa supervisão médica. O paciente deve ser aconselhado a procurar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade.
Outros tratamentos concomitantes
Em estudos clínicos, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi utilizada concomitantemente com agentes anti-hipertensivos e terapia de reposição de estrógenos sem evidências de interações adversas clinicamente significantes. Estudos de interação com agentes específicos não foram realizados.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Interação Alimentícia do Atorvastatina Cálcica – Novartis
Suco de grapefruit
Contém 1 ou mais componentes que inibem a CYP 3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa), especialmente com consumo excessivo de suco de grapefruit (gt; 1,2 litros por dia).
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Ação da Substância Atorvastatina Cálcica – Novartis
Resultados de Eficácia
Aterosclerose
No estudo de Reversão da Aterosclerose com Terapia Hipolipemiante Intensiva (REVERSAL), o efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg e da pravastatina 40mg na aterosclerose coronária foi avaliado pelo ultrassom intravascular (USIV), durante a angiografia, em pacientes com doença arterial coronariana. Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado, o USIV foi realizado em 502 pacientes no período basal e após 18 meses. No grupo tratado com a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (n=253), a mudança média percentual observada no volume total do ateroma (critério principal do estudo), quando comparado ao período basal, foi -0,4% (p=0,98) no grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e, +2,7% (p=0,001) no grupo da pravastatina (n = 249). Quando comparados aos da pravastatina, os efeitos da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foram estatisticamente significantes (p=0,02).
No grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,04mmol/L ± 0,8 (78,9mg/dL ± 30) quando comparado ao período basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ± 28), e no grupo da pravastatina o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,85mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) quando comparado ao período basal de 3,89mmol/L ± 0,7 (150mg/dL ± 26) (p lt; 0,0001). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também reduziu significativamente a média do CT em 34,1% (pravastatina: -18,4%, plt;0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: – 6,8%, plt;0,0009) e a média de apolipoproteína B em 39,1% (pravastatina: -22,0%, plt;0,0001). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) aumentou o HDL-C em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p = NS).
Houve uma redução média de 36,4% na proteína reativa C (CRP) no grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), comparado com uma redução de 5,2% no grupo da pravastatina (plt;0,0001). O perfil de segurança e tolerabilidade dos 2 grupos de tratamento foi comparável.
AVC recorrente
No estudo de Prevenção do AVC pela Redução Agressiva nos Níveis de Colesterol (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), os efeitos da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg diários ou placebo sobre o AVC foram avaliados em 4731 pacientes que apresentavam AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro do período de 6 meses e sem histórico de doença arterial coronária (DAC). Os pacientes eram 60% homens, de 21 a 92 anos de idade (idade média de 63 anos) e tinham um baseline médio de 133mg/dL (3,4mmol/L). O LDL-C médio foi de 73mg/dL (1,9mmol/L) durante o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e 129mg/dL (3,3mmol/L) durante o tratamento com placebo. O acompanhamento médio foi de 4,9 anos.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduziu o risco de endpoint primário de AVC fatal e não fatal em 15% [hazard ratio (HR)] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%; 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado com o placebo. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduziu significativamente o risco de eventos coronarianos principais (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), qualquer evento de DAC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; plt;0,001), e procedimentos de revascularização (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; plt;0,001).
Em uma análise post-hoc, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e aumentou a incidência de AVC hemorrágico (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%, p=0,02) comparado ao placebo. A incidência de AVC hemorrágico fatal foi similar entre os grupos (17 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 18 de placebo). A redução do risco de eventos cardiovasculares com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg foi demonstrada em todos os grupos de pacientes exceto nos pacientes que entraram no estudo com AVC hemorrágico e apresentaram AVC hemorrágico recorrente (7 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 2 de placebo), onde o número de eventos foi muito pequeno para discernir risco e benefício.
Em pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg houve poucos casos de AVC de qualquer tipo (265 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 311 de placebo) e poucos eventos de DAC (123 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 204 de placebo). A mortalidade total foi similar nos grupos de tratamento (216 de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs. 211 de placebo). A incidência total de eventos adversos e eventos adversos sérios foi similar entre os grupos de tratamento.
Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica em Pacientes Pediátricos
Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, seguido de uma fase aberta, com 187 meninas pós-menarca e meninos, com idades variando entre 10 a 17 anos (média de idade de 14,1 anos), com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave, foram randomizados para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (n=140) ou placebo (n=47) por 26 semanas e em seguida todos receberam Atorvastatina Cálcica (substância ativa) durante 26 semanas. Os critérios para inclusão no estudo foram: um valor basal de LDL-C ? 190mg/dL ou; um valor basal de LDL-C ? 160mg/dL e histórico familiar positivo de hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular prematura documentada em parentes de primeiro ou segundo grau. O valor basal médio de LDL-C foi de 218,6/dL (variando entre 138,5 e 385,0mg/dL) no grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) comparado a 230,0mg/dL (variando entre 160,0 e 324,5mg/dL) no grupo do placebo. A dosagem de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (uma vez ao dia) foi de 10 para as primeiras 4 semanas e aumentada para 20mg se o nível de LDL-C fosse gt; 130mg/dL. O número de pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) que necessitaram de aumento de dose para 20mg após 4 semanas durante a fase duplo-cega foi de 78 (55,7%). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) diminuiu significantemente os níveis plasmáticos de CT, LDL-C, triglicérides e apo B durante as 26 semanas da fase duplo-cega.
Tabela 1 – Efeitos da redução de lipídeos da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em meninos e meninas adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hipercolesterolemia grave (Mudança percentual media desde o valor basal ao endpoint na população com intenção de tratamento)
Dosagem | N | CT | LDL-C | HDL-C | Triglicérides | Apo B |
Placebo | 47 | -1,5 | -0,4 | -1,9 | 1,0 | 0,7 |
Atorvastatina | 140 | -31,4 | -39,6 | 2,8 | -12,0 | -34,0 |
CT = colesterol total, LDL-C = lipoproteína de baixa densidade, HDL-C = lipoproteína de alta densidade, TG = triglicérides.
O valor médio de LDL-C alcançado foi de 130,7mg/dL (variando entre 70,0 e 242,0mg/dL) no grupo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em comparação a 228,5mg/dL (variando entre 152,0 e 385,0mg/dL) no grupo placebo durante as 26 semanas da fase duplo-cega.
Nesse estudo controlado limitado não foi observado qualquer efeito no crescimento ou maturação sexual em meninos ou alteração na duração do ciclo menstrual em meninas. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não foi avaliada em estudos clínicos controlados envolvendo pacientes pré-púberes ou pacientes menores de 10 anos de idade. A segurança e eficácia das doses superiores a 20mg não foram avaliadas em estudos controlados realizados com crianças. A eficácia de longo prazo da terapia com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) durante a infância para a redução da morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.
Hipercolesterolemia (familiar heterozigótica e não familiar) e Dislipidemia Mista (Fredrickson tipos IIa e IIb)
A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é de 10mg ou 20mg uma vez ao dia. Pacientes que precisam de uma grande redução no LDL-C (mais do que 45%) podem ser iniciados com 40mg uma vez ao dia. A taxa de dosagem dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) de cálcio é de 10mg a 80mg uma vez ao dia. Os comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica podem ser administrados como dose única a qualquer momento do dia, com ou sem alimento. A dose inicial de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica deve ser individualizada de acordo com as características do paciente assim como o objetivo da terapia e resposta (vide guias NCEP vigentes). Após iniciação e/ou na titulação dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) de cálcio, os níveis de lipídeo devem ser analisados dentro de 2 a 4 semanas e a dosagem ajustada de acordo com a necessidade do paciente.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT, LDL-C, VLDL-C, apo B, triglicérides e aumenta o HDL-C em pacientes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é observada dentro de duas semanas, e a resposta máxima ocorre normalmente em quatro semanas, mantendo-se durante a terapia.
Os estudos em pacientes pediátricos foram limitados a pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Em dois estudos multicêntricos, placebo-controlados, dose-resposta, em pacientes com hipercolesterolemia, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) foi administrada uma vez ao dia por 6 semanas, reduzindo significativamente o CT, LDL-C, apo B e triglicérides. A partir de 2 estudos dose-resposta em pacientes com hipercolesterolemia primária foram obtidos os seguintes resultados para placebo (n=21), Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg (n=22), 20mg (n=20), 40mg (n=21) e 80mg (n=23) respectivamente: CT = 4%, -29%, -33%, -37%, -45%. LDL-C = 4%, -39%, -43%, -50%, -60%. Apo B = 3%, -32%, -35%, -42%, -50%. Triglicérides = 10%, -19%, -26%, -29%, -37%. HDL-C = -3%, 6%, 9%, 6%, 5%. Não HDL-C/HDL-C = 7%, -34%, -41%, -45%, -53%.
Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, agrupados a partir de 24 estudos clínicos controlados, as mudanças percentuais médias (25o e 75o percentil) do valor basal de HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10, 20, 40 e 80mg foram 6,4 (variando entre -1,4 e 14,0); 8,7 (variando entre 0 e 17); 7,8 (variando entre 0 e 16) e 5,1 (variando entre -2,7 e 15), respectivamente. Adicionalmente, as análises dos dados demonstraram um decréscimo consistente e significativo no CT, LDL-C, triglicérides, razão CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C.
Hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV)
A resposta à utilização de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em 64 pacientes com hipertrigliceridemia isolada tratados em vários estudos clínicos está na tabela 1. Para os pacientes tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa), o valor basal médio (mín; máx) de triglicérides foi de 565 (variando entre 267 e 1502).
Tabela 1 – Pacientes com níveis elevados de triglicérides; alterações percentuais médias (mín., máx.) a partir do valor basal
– | Placebo (N=12) | Atorvastatina 10 mg (N=37) | Atorvastatina 20 mg (N=13) | Atorvastatina 80 mg (N=14) |
Triglicérides | -12,4 (-36,6; 82,7) | -41,0 (-76,2; 49,4) | -38,7 (-62,7; 29,5) | -51,8 (-82,8; 41,3) |
CT | -2,3 (-15,5; 24,4) | -28,2 (-44,9; -6,8) | -34,9 (-49,6; -15,2) | -44,4 (-63,5; -3,8) |
LDL-C | 3,6 (-31,3; 31,6) | -26,5 (-57,7; 9,8) | -30,4 (-53,9; 0,3) | -40,5 (-60,6; -13,8) |
HDL-C | 3,8 (-18,6; 13,4) | 13,8 (-9,7; 61,5) | 11,0 (-3,2; 25,2) | 7,5 (-10,8; 37,2) |
VLDL-C | -1,0 (-31,9; 53,2) | -48,8 (-85,8; 57,3) | -44,6 (-62,2; -10,8) | -62,0 (-88,2; 37,6) |
Não HDL-C | -2,8 (-17,6; 30,0) | -33,0 (-52,1; -13,3) | -42,7 (-53,7; -17,4) | -51,5 (-72,9; -4,3) |
Disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)
Resultados de um estudo cruzado, aberto em 16 pacientes (genótipos 14 apo E2/E2 e 2 apo E3/E2) com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III).
Tabela 2 – Estudo aberto, cruzado, em 16 pacientes com disbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)
– | Atenção: Média em % (mín., máx.) | ||
Média (mín., máx.) Basal (mg/dL) | Atorvastatina 10 mg | Atorvastatina 80 mg | |
CT | 442 (225; 1320) | -37 (-85; 17) | -58 (-90; -31) |
Triglicérides | 678 (273; 5990) | -39 (-92; -8) | -53 (-95; -30) |
IDL-C + VLDL-C | 215 (111; 613) | -32 (-76; 9) | -63 (-90; -8) |
Não HDL-C | 411 (218; 1272) | -43 (-87; -19) | -64 (-92; -36) |
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A dose inicial recomendada dos comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 10mg a 80mg diariamente. Os comprimidos de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica devem ser usados como um complemento a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese LDL) nestes pacientes ou se tais tratamentos não estão disponíveis.
Em um estudo sem grupo controle, 29 pacientes com idades variando entre 6 e 37 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica receberam doses diárias de 20 a 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa). A média de redução do LDL-C no estudo foi de 18%. Vinte e cinco pacientes apresentaram uma redução média de LDL-C de 20% (variando entre 7 e 53%, média de 24%); os 4 pacientes restantes tiveram aumentos de 7% a 24% no LDL-C.
Uso em Síndrome Isquêmica Aguda
No estudo clínico “Redução da Isquemia Miocárdica através da Redução Intensiva dos Níveis de Colesterol”, mais conhecido como estudo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), foram estudados os efeitos da terapia com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em eventos isquêmicos e sobre a mortalidade total. Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, foram avaliados 3086 pacientes com síndromes coronárias agudas, angina instável ou infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q).
Os pacientes foram tratados com procedimentos convencionais, incluindo dieta alimentar mais Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg ou placebo, administrado diariamente, por um período médio de tratamento de 16 semanas. Os níveis finais de LDL-C, CT, HDL-C e triglicérides foram 72mg/dL; 147mg/dL; 48mg/dL e 139mg/dL, respectivamente, no grupo tratado com Atorvastatina Cálcica (substância ativa), e 135mg/dL; 217mg/dL; 46mg/dL e 187mg/dL, respectivamente, no grupo utilizando placebo. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu significantemente o risco de morte e eventos isquêmicos (Figura 1) em 16%. O risco de re-hospitalização para angina do peito com evidências documentadas de isquemia miocárdica foi reduzido significantemente em 26%.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos de forma igual e consistente em todos os valores de LDL-C basais. Além disso, reduziu o risco de morte e eventos isquêmicos tanto em pacientes com infarto do miocárdio não transmural (infarto sem onda Q) como em pacientes com angina instável, em homens e em mulheres e em pacientes com idade ? 65 anos e gt; 65 anos.
Figura 1 – Tempo até o primeiro evento isquêmico ou morte
Prevenção de Complicações Cardiovasculares
No estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), o efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na doença coronária fatal e não fatal foi avaliada em 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 anos de idade (média de idade de 63 anos), sem histórico de infarto do miocárdio e com níveis de triglicérides lt; 6,5mmol/L (251mg/dL). Além disso, apresentavam pelo menos 3 outros fatores de risco cardiovasculares (CV): sexo masculino, idade gt; 55 anos, tabagismo, diabetes, história de cardiopatia congênita em um parente de primeiro grau, CT:HDL gt; 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acidente vascular cerebral prévio, anormalidade específica em ECG, proteinúria/albuminúria.
Neste estudo duplo-cego, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com medicação anti-hipertensiva (meta de PA lt; 140/90mmHg para não diabéticos e lt; 130/80mmHg para diabéticos) e alocados para receber Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia (n = 5168) ou placebo (n = 5137). Considerando que o resultado do tratamento com a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em comparação ao placebo excedeu o limiar de significância, em uma análise interina dos dados, o braço de redução lipídica foi encerrado precocemente (ASCOT-LLA) com 3,3 anos de seguimento ao invés de 5 anos, como originalmente planejado. Além disso, a pressão arterial foi bem controlada e semelhante em pacientes designados para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e placebo. Essas alterações persistiram durante todo o período de tratamento.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduziu os índices relacionados aos seguintes eventos:
Eventos | Redução do risco (%) | Nº. de eventos (Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs placebo) | Valores de p |
Eventos coronarianos (insuficiência cardíaca congestiva fatal mais IM não fatal) | 36 % | 100 vs 154 | 0.0005 |
Total de eventos cardiovasculares e procedimentos de revascularização | 20 % | 389 vs 483 | 0.0008 |
Total de eventos coronários | 29 % | 178 vs 247 | 0.0006 |
AVC fatal e não-fatal* | 26 % | 89 vs 119 | 0.0332 |
a Doença coronária.
b Infarto do miocárdio.
* Embora a redução de AVC fatal e não fatal não tenha alcançado o nível de significância predefinido (p=0,01), foi observada uma tendência favorável à redução de 26% do risco relativo.
A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não foram reduzidas de forma significativa, apesar de ter sido observada uma tendência favorável.
No Estudo Colaborativo Atorvastatina Diabetes (CARDS), o efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na doença cardiovascular fatal ou não fatal foi avaliada em 2.838 pacientes com diabetes tipo 2, com idade entre 40 a 75 anos, sem história prévia de doença cardiovascular e com LDL ? 4,14mmol/L (160mg/dL) e triglicérides ? 6,78mmol/L (600mg/dL). Além disso, todos os pacientes tinham pelo menos mais um fator dos seguintes fatores de risco cardiovascular: hipertensão, tabagismo, retinoplastia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.
Neste estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, os pacientes foram tratados com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg uma vez ao dia (n = 1428) ou com placebo (n = 1410) e acompanhados, em média, por 3,9 anos.
Uma vez que o efeito do tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sobre o endpoint primário preencheu as regras pré-definidas de eficácia para a interrupção do estudo, o CARDS foi terminado 2 anos antes do esperado.
O efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na redução dos riscos absoluto e relativo foi o seguinte:
Eventos | Redução do Risco Relativo (%) | Nº. de Eventos (Atorvastatina Cálcica (substância ativa) vs placebo) | p-valores |
Principais eventos cardiovasculares [infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal e não-fatal, infarto do miocárdio (IM) silencioso, morte por doença arterial coronariana transluminal percutânea (PTCA), revascularização AVC] | 37% | 83 vs 127 | 0.0010 |
IM (IAM fatal e não fatal, IM silencioso) | 42% | 38 vs 64 | 0.0070 |
AVC (fatal e não fatal) | 48% | 21 vs 3 | 0.0163 |
IAM = infarto agudo do miocárdio; RVM = revascularização do miocárdio; DAC = doença arterial coronariana; IM = infarto do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.
Não houve evidência de uma diferença no efeito do tratamento do paciente por sexo, idade ou nível de LDL-C da linha de base. Uma redução no risco de morte de 27% (82 mortes no grupo placebo comparado a 61 mortes no braço tratado) foi observada com uma significância estatística limítrofe (p = 0,0592). A incidência geral dos eventos adversos ou eventos adversos sérios foi similar entre os grupos sob tratamento.
Prevenção Secundária de Eventos Cardiovasculares
No estudo Tratamento até Novas Metas mais conhecido como Treating to New Targets (TNT), o efeito de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. Atorvastatina cálcica 10mg/dia na redução de eventos cardiovasculares foi avaliado em 10.001 indivíduos (94% de raça branca, 81% de sexo masculino, 38% ? 65 anos de idade) com doença cardíaca coronariana clinicamente evidente que tinham atingido a meta de LDL-C lt; 130mg/dL após completarem o período de introdução de 8 semanas com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 10mg/dia, em regime aberto. Os indivíduos foram randomizados para receber 10mg/dia ou 80mg/dia de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica e acompanhados por uma duração mediana de 4,9 anos. O endpoint primário foi o tempo até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares importantes: óbito em decorrência de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressuscitada, e acidente vascular cerebral fatal e não fatal.
Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol não HDL e HDL na semana 12 foram de 73mg/dL, 145mg/dL, 128mg/dL, 98mg/dL e 47mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica e 99mg/dL, 177mg/dL, 152mg/dL, 129mg/dL e 48mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 10mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica. O tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de eventos cardiovasculares maiores (MCVE) (434 eventos no grupo recebendo 80mg/dia vs. 548 eventos no grupo recebendo 10mg/dia) com uma redução do risco absoluto de 2,2% e do risco relativo de 22%, razão de risco de 0,78, IC de 95% (0,69-0,89), p=0,0002 (vide Figura 2 e Tabela 4). A redução global do risco foi consistente independentemente da idade (lt; 65, ? 65) ou sexo.
Figura 2 – Efeito de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. 10mg/dia no Tempo até a Ocorrência de Eventos Cardíacos Importantes (TNT)
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg reduz significantemente o risco dos seguintes:
Tabela 3 – Visão Geral dos Resultados de Eficácia no Estudo TNT
Endpoint | Atorvastatina 10 mg (n = 5006) | Atorvastatina 80 mg (n = 4995) | Razão de riscoa (IC 95%) | ||
| – | n | (%) | n | (%) | – |
Primeiro endpoint cardiovascular importante | 548 | 10,9 | 434 | 8,7 | 0,78 (0,69- 0,89) |
Componentes do Endpoint Primário | |||||
| Óbito por DCC | 127 | 2,5 | 101 | 2,0 | 0,80 (0,61-1,03) |
| IM Não Fatal, não relacionado ao procedimento | 308 | 6,2 | 243 | 4,9 | 0,78 (0,66-0,93) |
| Parada cardíaca ressuscitada | 26 | 0,5 | 25 | 0,5 | 0,96 (0,56-1,67) |
| Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) | 155 | 3,1 | 117 | 2,3 | 0,75 (0,59-0,96) |
Componentes da mortalidade por todas as causas | |||||
Primeira ICC com hospitalização | 164 | 3,3 | 122 | 2,4 | 0,74 (0,59- 0,94) |
| Primeiro endpoint DVP | 282 | 5,6 | 275 | 5,5 | 0,97 (0,83- 1,15 |
| Primeiro bypass da artéria coronária (CABG) ou outro procedimento de revascularização coronarianab | 904 | 18,1 | 667 | 13,4 | 0,72 (0,65-0,80) |
| Primeiro endpoint documentado de anginab | 615 | 12,3 | 545 | 10,9 | 0,88 (0,79-0,99) |
| Mortalidade por todas as causas | 282 | 5,6 | 284 | 5,7 | 1,01 (0,85-1,19) |
Componentes da mortalidade por todas as causas | |||||
| Óbito cardiovascular | 155 | 3,1 | 126 | 2,5 | 0,81 (0,64-1,03) |
| Óbito não cardiovascular | 127 | 2,5 | 158 | 3,2 | 1,25 (0,99-1,57) |
| Óbito decorrente de câncer | 75 | 1,5 | 85 | 1,7 | 1,13 (0,83-1,55) |
| Outro óbito não cardiovascular | 43 | 0,9 | 58 | 1,2 | 1,35 (0,91-2,00) |
| Suicídio, homicídio e outros óbitos traumáticos não cardiovasculares | 9 | 0,2 | 15 | 0,3 | 1,67 (0,73-3,82) |
a Atorvastatina 80mg: Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg.
b Componente de outros endpoints secundários.
* Principal endpoint cardiovascular (MCVE) = morte devido doença cardíaca coronariana, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca ressucitada e AVC fatal e não fatal.
* Endpoints secundários não incluídos no endpoint primário
HR = hazard ratio; IC=intervalo de confiança; IM=infarto do miocárdio; ICC=insuficiência cardíaca congestiva; CABG – bypass da artéria coronária.
Os intervalos de confiança dos endpoints secundários não foram ajustados para comparações múltiplas.
Dentre os eventos incluídos no endpoint primário de eficácia, o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de infarto do miocárdio não fatal, e não relacionado ao procedimento e a taxa de acidente vascular cerebral fatal e não fatal, porém não reduziu a taxa de óbito decorrente de doença cardíaca coronariana ou a taxa de parada cardíaca ressuscitada (Tabela 3). Dentre os endpoints secundários pré-definidos, o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia reduziu significativamente a taxa de revascularização coronariana, angina e hospitalização por insuficiência cardíaca, porém não reduziu a taxa de doença vascular periférica. A redução da taxa de ICC com hospitalização foi observada em apenas 8% dos pacientes com história anterior de ICC.
Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação a todas as causas de mortalidade: 282 (5,6%) no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 10mg/dia vs. 284 (5,7%) no grupo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) 80mg/dia por todas as causas (Tabela 4). A proporção de pacientes com óbito cardiovascular, incluindo os componentes de óbito decorrente de ICC e acidente vascular cerebral fatal foi numericamente menor no grupo recebendo tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 10mg. A proporção de indivíduos com óbito não cardiovascular foi numericamente maior no grupo recebendo tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg que no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 10mg.
No estudo Redução Incremental nos Endpoints Através da Redução Agressiva dos Lipídeos, mais conhecido como Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study (IDEAL), o tratamento com Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia foi comparado ao tratamento com sinvastatina 20mg/dia a 40mg/dia em 8.888 indivíduos com até 80 anos de idade e com histórico de DCC, para avaliar se poderia ser atingida uma redução no risco cardiovascular. Os pacientes eram na maioria de sexo masculino (81%), de raça branca (99%) e com idade média de 61,7 anos, apresentando níveis médios de LDL-C de 121,5mg/dL por ocasião da randomização; 76% estavam recebendo terapia com estatina. Neste estudo prospectivo, randomizado, aberto, com endpoint cego (PROBE) sem período de introdução, os indivíduos foram acompanhados por uma duração mediana de 4,8 anos. Os níveis médios de LDL-C, colesterol total, triglicérides e colesterol HDL e não HDL na Semana 12 eram de 78mg/dL, 145mg/dL, 115mg/dL, 45mg/dL e 100mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 80mg de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica e 105mg/dL, 179mg/dL, 142mg/dL, 47mg/dL e 132mg/dL, respectivamente, durante o tratamento com 20mg a 40mg de sinvastatina.
Não foi observada diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação ao endpoint primário, a taxa de primeiro evento coronariano importante (doença cardíaca coronariana fatal, infarto do miocárdio não fatal e parada cardíaca ressuscitada): 411 (9,3%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. 463 (10,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20mg a 40mg/dia, razão de risco 0,89, IC de 95% (0,78-1,01), p=0,07.
Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento com relação à mortalidade por todas as causas: 366 (8,2%) no grupo recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg/dia vs. 374 (8,4%) no grupo recebendo sinvastatina 20mg/dia a 40mg/dia. A proporção de pacientes com óbito cardiovascular ou não cardiovascular foi similar aos grupos recebendo Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica 80mg e sinvastatina 20mg a 40mg.
Referências Bibliográficas:
McCrindle BW1, Ose L, Marais AD. Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):74-80.
Sever PS et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre, randomized, controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
Sever PS et al. Different time course for prevention of coronary and stroke events by atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Am J Cardiol 2005;96:39F-44F.
Law MR et al. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423.
Colhoun HM et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre, randomized, placebo controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
Steven E. Nissen, Md, et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2004;291(9):1071-1080. doi:10.1001/jama.291.9.1071.
The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
LaRosa JC et al. for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.
Pedersen TR et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um agente de redução de lípides sintéticos, que é um inibidor da HMG-CoA redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, uma etapa inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.
A fórmula empírica de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é (C33H34FN2O5)2Ca • 3H2O e o seu peso molecular é 1209,42.
A sua fórmula estrutural é:
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) cálcica é um pó cristalino branco a esbranquiçado, praticamente insolúvel em soluções aquosas de pH 4 e abaixo. Ele é muito pouco solúvel em água destilada, pH 7,4 tampão de fosfato e acetonitrilo; ligeiramente solúvel em etanol; e livremente solúvel em metanol.
Mecanismo de Ação
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um inibidor seletivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da velocidade que converte HMG-Co-A a mevalonato, um precursor de esteróis, incluindo o colesterol. Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT (colesterol total), LDL-C (lipoproteína de baixa densidade) e apo B (apolipoproteína B). A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) também reduz o VLDL-C (lipoproteínas de densidade muito baixa) e os TG (triglicérides) e produz aumentos variáveis no HDL-C (lipoproteínas de alta densidade).
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) diminui os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas através da inibição da HMG-CoA redutase e da síntese de colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores de LDL hepáticos na superfície da célula, aumentando a absorção e o catabolismo do LDL.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz a produção e o número de partículas de LDL. Produz um aumento marcante e prolongado na atividade do receptor de LDL, além de promover uma alteração benéfica na qualidade das partículas de LDL circulantes. O fármaco é eficaz na redução de LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, uma população que não responde normalmente à medicação de redução lipídica.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e alguns de seus metabólitos são farmacologicamente ativos em humanos. O principal sítio de ação da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é o fígado, que é o principal local de síntese de colesterol e clearance de LDL. A redução no LDL-C está mais relacionada à dose do medicamento do que à concentração sistêmica do fármaco. A individualização da dose do medicamento deve ser baseada na resposta terapêutica.
Em um estudo dose-resposta, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (10mg – 80mg) demonstrou reduzir as concentrações de CT (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apo B (34% – 50%) e triglicérides (14% – 33%). Estes resultados são compatíveis em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes melito não insulino-dependentes.
Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) reduz o CT, o LDL-C, o VLDL-C, a apo B, triglicérides e não HDL-C, e aumenta o HDL-C. Em pacientes com disbetalipoproteinemia, reduz a lipoproteína de densidade intermediária-colesterol (IDL-C). Em pacientes com hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa e IIb, reunidos em 24 estudos controlados, o aumento percentual médio a partir do valor basal no HDL-C para Atorvastatina Cálcica (substância ativa) (10mg – 80mg) foi de 5,1 – 8,7% de maneira não relacionada à dose. Além disso, a análise destes dados demonstrou uma redução significativa relacionada à dose nas proporções de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C, variando de -29% para -44% e -37% para – 55%, respectivamente.
Propriedades Farmacocinéticas — Farmacocinética e Metabolismo
Absorção
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é rapidamente absorvida após administração oral e concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 a 2 horas. A extensão da absorção e as concentrações plasmáticas aumentam em proporção à sua dose. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em comprimidos apresenta biodisponibilidade entre 95% e 99% em comparação à solução. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 14% e a disponibilidade sistêmica da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase é de aproximadamente 30%. A baixa disponibilidade sistêmica é atribuída ao clearance pré-sistêmico na mucosa gastrintestinal e/ou ao metabolismo hepático de primeira passagem.Embora o alimento diminua a taxa e a extensão da absorção do fármaco em aproximadamente 25% e 9%, respectivamente, como observado através da Cmáx e da AUC, a redução no LDL-C é semelhante se a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) for administrada com ou sem alimentos. As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) são mais baixas (aproximadamente 30% para Cmáx e AUC) após a administração do medicamento à noite, quando comparada à administração pela manhã. Entretanto, a redução no LDL-C é a mesma independente da hora em que o fármaco é administrado.
Distribuição
O volume médio de distribuição da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é de aproximadamente 381 litros. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas igual ou superior a 98%. Uma proporção glóbulo vermelho do sangue/plasma de aproximadamente 0,25 indica baixa penetração do fármaco nos glóbulos vermelhos do sangue (eritrócitos).
Metabolismo
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é amplamente metabolizada a derivados orto e para-hidroxilados e a vários produtos de beta-oxidação. A inibição da HMG-CoA redutase pelos metabólitos orto e para-hidroxilados in vitro é equivalente àquela observada com a Atorvastatina Cálcica (substância ativa). Aproximadamente 70% da atividade inibitória circulante sobre a HMG-CoA redutase é atribuída aos metabólitos ativos. Estudos in vitro sugerem a importância do metabolismo da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) pelo citocromo hepático P450 3A4, conforme o aumento das concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em humanos após coadministração com eritromicina, um inibidor conhecido desta isoenzima.
Estudos in vitro também indicaram que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é um inibidor fraco do citocromo P450 3A4. A coadministração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e terfenadina não produziu um efeito clinicamente significante nas concentrações plasmáticas da terfenadina, um composto predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 3A4. Portanto, é improvável que a Atorvastatina Cálcica (substância ativa) altere significantemente a farmacocinética de outros substratos do citocromo P450 3A4. Em animais, o metabólito orto-hidroxilado sofre posteriormente glicuronidação.
Excreção
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) e seus metabólitos são eliminados principalmente na bile após metabolismo hepático e/ou extra-hepático; entretanto, o fármaco parece não sofrer recirculação entero-hepática. A meia-vida de eliminação plasmática média em humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a meia-vida da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase é de 20 a 30 horas, devido à contribuição dos metabólitos ativos. Menos de 2% de uma dose de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) é recuperada na urina após administração oral.
Populações Especiais
Idosos
As concentrações plasmáticas da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) se apresentam mais elevadas (aproximadamente 40% para Cmáx e 30% para AUC) em indivíduos idosos sadios (65 anos de idade ou mais) do que em adultos jovens. O estudo ACCESS avaliou especificamente pacientes idosos com relação ao alcance da meta de tratamento segundo o Programa Nacional de Colesterol dos EUA (NCEP – National Cholesterol Education Program). O estudo incluiu 1.087 pacientes com menos de 65 anos, 815 pacientes com mais de 65 anos e 185 pacientes com mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças entre pacientes idosos e a população em geral com relação à segurança, eficácia ou alcance do objetivo do tratamento de lípides.
Crianças
Não foram conduzidos estudos de farmacocinética na população pediátrica.
Sexo
As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) em mulheres são diferentes das observadas nos homens (aproximadamente 20% mais altas para Cmáx e 10% mais baixas para AUC). Entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas do efeito nos lípides entre homens e mulheres.
Insuficiência renal
Disfunção renal não apresenta influência nas concentrações plasmáticas ou no efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) como hipolipemiante. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.
Hemodiálise
Apesar de não terem sido realizados estudos em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal, não se espera que a hemodiálise aumente significativamente o clearance da Atorvastatina Cálcica (substância ativa), uma vez que este fármaco se liga amplamente às proteínas plasmáticas.
Insuficiência hepática
As concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) aumentam acentuadamente (aproximadamente 16 vezes na Cmáx e 11 vezes na AUC) em pacientes com hepatopatia alcoólica crônica (classe B de Child-Pugh).
Interações medicamentosas
O efeito de medicamentos coadministrados sobre a farmacocinética de Atorvastatina Cálcica (substância ativa), bem como o efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) sobre a farmacocinética de medicamentos coadministrados é resumido nas Tabelas 5 e 6.
Tabela 4 – Efeitos na farmacocinética da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) devido coadministração de medicamentos
Medicamento coadministrado e regime de dose | Atorvastatina | ||
– | Dose (mg) | Proporção da AUCamp; | Proporção da Cmáxamp; |
| # Ciclosporina 5,2 mg/kg/dia, dose estável | 10 mg, uma vez ao dia por 28 dias | 8,7 | 10,7 |
| # Tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias | 10 mg, dose única | 9,4 | 8,6 |
| # Telaprevir 750 mg a cada 8 horas, 10 dias | 20 mg, dose única | 7,9 | 10,6 |
| # Boceprevir 800 mg, três vezes ao dia, 7 dias | 40 mg, dose única | 2,3 | 2,7 |
| # Lopinavir 400 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 20 mg, uma vez ao dia por 4 dias | 5,9 | 4,7 |
| #,‡ Saquinavir 400 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 400 mg, duas vezes ao dia, 15 dias | 40 mg, uma vez ao dia por 4 dias | 3,9 | 4,3 |
| # Claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, 9 dias | 80 mg, uma vez ao dia por 8 dias | 4,5 | 5,4 |
| # Darunavir 300 mg, duas vezes ao dia/ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 9 dias | 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias | 3,4 | 2,2 |
| # Itraconazol 200 mg, uma vez ao dia, 4 dias | 40 mg, dose única | 3,3 | 1,20 |
| # Fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao dia /ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias | 2,5 | 2,8 |
| # Fosamprenavir 1.400 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias | 2,3 | 4,0 |
| # Nelfinavir 1.250 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 10 mg, uma vez ao dia por 28 dias | 1,74 | 2,2 |
| # Suco de Grapefruit, 240 mL, uma vez ao diaa * | 40 mg, dose única | 1,37 | 1,16 |
| Diltiazem 240 mg, uma vez ao dia, 28 dias | 40 mg, dose única | 1,51 | 1,00 |
| Eritromicina 500 mg, quatro vezes ao dia, 7 dias | 10 mg, dose única | 1,33 | 1,38 |
| Anlodipino 10 mg, dose única | 80 mg, dose única | 1,18 | 0,91 |
| Cimetidina 300 mg, quatro vezes ao diae 2 semanas | 10 mg, uma vez ao dia por 2 semanas | 1,00 | 0,89 |
| Colestipol 10 g, duas vezes ao dia, 24 semanas | 40 mg, uma vez ao dia por 8 semanas | NA | 0,74** |
| Maalox TC® 30 mL, quatro vezes ao dia, 17 dias | 10 mg, uma vez ao dia por 15 dias | 0,66 | 0,67 |
| Efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, 14 dias | 10 mg por 3 dias | 0,59 | 1,01 |
| # Rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 7 dias (coadministrado) † | 40 mg, dose única | 1,12 | 2,9 |
| # Rifampicina 600 mg, uma vez ao dia, 5 dias (doses separadas) † | 40 mg, dose única | 0,20 | 0,60 |
| # Genfibrozila 600 mg, duas vezes ao dia, 7 dias | 40 mg, dose única | 1,35 | 1,00 |
| # Fenofibrato 160 mg, uma vez ao dia, 7 dias | 40 mg, dose única | 1,03 | 1,02 |
amp; Alteração do número de “vezes” = alteração da razão [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante o período basal.
# Vide itens Cuidados e Orientações e Interações Medicamentosas, para significância clínica.
* Aumentos elevados na AUC (até 1,5 vezes) e/ou Cmáx (até 0,71 vez) foram relatados com o consumo excessivo de suco de Grapefruit (? 750mL – 1,2 litro/dia).
** Amostra única administrada 8 – 16 h pós-dose.
† Devido ao mecanismo de dupla interação da rifampicina, é recomendada a coadministração simultânea de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) com rifampicina, visto que o atraso na administração de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) após administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de Atorvastatina Cálcica (substância ativa).
‡ A dose de saquinavir e ritonavir neste estudo não é a dose usada clinicamente. O aumento da exposição à Atorvastatina Cálcica (substância ativa) quando usada clinicamente provavelmente seja superior ao observado no presente estudo. Por isso cautela deve ser tomada e a menor dose necessária deve ser usada.
Tabela 5 – Efeito da Atorvastatina Cálcica (substância ativa) na farmacocinética de medicamentos coadministrados
Atorvastatina | Medicamento coadministrado e regime de dose | ||
Medicamento/Dose (mg) | Proporção da AUCamp; | Proporção da Cmáxamp; | |
| 80 mg, uma vez ao dia por 15 dias | Antipirina, 600 mg, dose única | 1,03 | 0,89 |
| 80 mg, uma vez ao dia por 10 dias | #Digoxina 0,25 mg, uma vez ao dia, 20 dias | 1,15 | 1,20 |
Contraceptivo oral, uma vez ao dia, 2 meses | |||
| 40 mg, uma vez ao dia por 22 dias | Noretindrona 1 mg | 1,28 | 1,23 |
Etinilestradiol 35 µg | 1,19 | 1,30 | |
| 10 mg, dose única | Tipranavir 500 mg, duas vezes ao dia/ritonavir 200 mg, duas vezes ao dia, 7 dias | 1,08 | 0,96 |
| 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias | Fosamprenavir 1400 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 0,73 | 0,82 |
| 10 mg, uma vez ao dia por 4 dias | Fosamprenavir 700 mg, duas vezes ao dia / ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, 14 dias | 0,99 | 0,94 |
amp; Alteração = razão de alteração [(I-B)/B], onde I = valor da farmacocinética durante a fase de interação, e B = valor da farmacocinética durante a fase basal.
# Vide item Interações Medicamentosas, para significância clínica.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não se mostrou carcinogênica em ratos. A dose máxima utilizada foi 63 vezes maior, em/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos (80mg/dia) e de 8 a 16 vezes maior baseada nos valores de AUC(0-24). Em um estudo de 2 anos realizado com camundongos, as incidências de adenomas hepatocelulares em machos e de carcinomas hepatocelulares em fêmeas se mostraram aumentadas na dose máxima utilizada, que foi 250 vezes superior, em/kg de peso corpóreo, do que a dose máxima recomendada para humanos. A exposição sistêmica foi de 6 a 11 vezes superior, baseada na AUC(0-24).
Todos os outros fármacos quimicamente semelhantes desta classe induziram tumores em ratos e camundongos com doses de 12 a 125 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada, baseada em/kg de peso corpóreo.
A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico em 4 testes in vitro, com ou sem ativação metabólica, nem em 1 estudo in vivo. Apresentou-se negativa para o teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli e no ensaio in vitro de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) forward mutation em células pulmonares de hamster chinês. Não produziu aumentos significantes em aberrações cromossômicas no ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês e se apresentou negativa no teste in vivo de mouse micronucleus.
Não foi observado efeito adverso na fertilidade ou reprodução em ratos machos que receberam doses de Atorvastatina Cálcica (substância ativa) de até 175mg/kg/dia ou em fêmeas que receberam doses de até 225mg/kg/dia. Estas doses são de 100 a 140 vezes superiores, em/kg de peso corpóreo, à dose máxima recomendada para humanos. A Atorvastatina Cálcica (substância ativa) não causou efeito adverso nos parâmetros de esperma ou sêmen, ou na histopatologia do órgão reprodutivo em cães que receberam doses de 10mg/kg, 40mg/kg ou 120mg/kg por 2 anos.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Citalor.
