Bula do Azimed

Como o Azimed funciona?

Azimed é um antibiótico indicado no tratamento de infecções do trato respiratório inferior e superior, infecções da pele e tecidos moles, em otite média e nas doenças sexualmente transmissíveis, devido à clamídia e  gonorreia não complicadas. Infecções concomitantes com sífilis devem ser excluídas.

Contraindicação do Azimed

O uso do produto é contraindicado em indivíduos com história de reações alérgicas ou hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina ou a qualquer um dos antibióticos macrolídeos.

Como usar o Azimed

Azimed deve ser administrado em dose única diária. A administração de Azimed cápsulas após uma refeição substanciosa reduz a biodisponibilidade em, no mínimo, 50%. Portanto, assim como muitos outros antibióticos, cada dose do produto cápsulas deverá ser administrada no mínimo 1 hora antes ou 2 horas após a refeição.

A posologia de acordo com a infecção está descrita abaixo:

Uso em adultos:

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, Azimed deve ser administrado em dose oral única de 1000 mg. Para todas as outras indicações uma dose total de 1500 mg deve ser administrada em dose única diária de 500 mg durante 3 dias.

Uso em pacientes idosos:

Recomenda-se a mesma dosagem para pacientes adultos.

Uso em pacientes com insuficiência renal:

As mesmas doses que são administradas a pacientes com função renal normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina gt; 40 mL/min). Não existem dados em relação ao uso de azitromicina em pacientes com insuficiência renal mais grave.

Uso em pacientes com insuficiência hepática:

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal poderão ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada.

Uso em crianças:

Azimed cápsulas só deve ser utilizada em crianças com peso superior a 45 Kg. Para o tratamento de faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada em dose única diária de 10mg/Kg ou 20 mg/Kg por 3 dias; entretanto, não exceder a dose diária de 500 mg. Estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia clínica similar, porém a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20 mg/Kg/dia. Entretanto, a penicilina é usualmente a droga escolhida para o tratamento da faringite causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Precauções do Azimed

Assim como ocorre com outros macrolídeos, têm sido raramente relatadas reações alérgicas sérias incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de um maior período de observação e tratamento. Não há dados registrados do uso de azitromicina em pacientes com um clearance de creatinina lt; 40 mL/min; portanto, devese ter cautela antes de prescrever o produto a estes pacientes.

A principal via de excreção da azitromicina é o fígado, portanto o produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática significante. Em pacientes recebendo derivados do ergot, o ergotismo tem sido acelerado pela co-administração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de uma interação entre azitromicina e derivados do ergot.

Entretanto, devido a possibilidade de ergotismo, o produto e derivados do ergot não devem ser co-administrados. Assim como em qualquer outro antibiótico, é essencial a constante observação para os sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas:

Não há evidências de que a azitromicina possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação:

Estudos reprodutivos em animais demonstraram que a azitromicina atravessa a placenta, mas não revelaram nenhuma evidência de danos ao feto. Não existem dados de secreção no leite materno. A segurança do uso do produto na gravidez e na lactação ainda não foi estabelecida; portanto, a droga deve ser utilizada nestes pacientes somente quando alternativas adequadas não estiverem disponíveis.

Reações Adversas do Azimed

O produto é bem tolerado apresentando baixa incidência de reações adversas.

Gastrintestinais:

Anorexia, náusea, vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), fezes amolecidas, dispepsia, desconforto abdominal (dor/cólica), constipação, flatulência, colite pseudomembranosa e  raros relatos de descoloração da língua.

Sentidos especiais:

Tem sido relatada disfunção auditiva com o uso de antibióticos macrolídeos. Disfunções auditivas, incluindo perda da audição, surdez e/ou tinido (ruído auditivo) foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados com o uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos onde informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível. Casos raros de distúrbio de paladar foram relatados.

Geniturinárias:

Nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Hematopoéticas:

Trombocitopenia.

Hepáticas e biliares:

Foi relatada disfunção hepática, incluindo hepatite e icterícia colestática, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual raramente resultou em morte. Contudo, a relação causal não foi estabelecida.

Musculoesquelética:

Artralgia.

Psiquiátricas:

Reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Reprodutiva:

Vaginite.

Sistema Nervoso Central e Periférico:

Tontura/vertigem, convulsões (assim como com outros macrolídeos), cefaleia, sonolência, parestesia e hiperatividade.

Sistema reticuloendotelial e série branca:

Episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos têm sido ocasionalmente observados nos estudos clínicos, embora uma relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida.

Pele/anexos:

Reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Ocorreram raros casos de reações dermatológicas sérias incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica epidermal.

Cardiovasculares:

Palpitações, arritmias incluindo taquicardia ventricular (assim como com outros macrolídeos) têm sido relatados embora a relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida.

Gerais:

Foram relatadas astenia, embora a relação causal não tenha sido estabelecida, monolíase e anafilaxia (raramente fatal).

Composição do Azimed

Apresentação:

Cápsula 500 mg – Embalagens com 02, 03 e 05 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Composição:

Cada cápsula de 500 mg contém:

*Estearato de magnésio, dióxido de silício e laurilsulfato de sódio.

Superdosagem do Azimed

Os eventos adversos observados com doses superiores àquelas recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de uma superdosagem, medidas gerais de suporte e sintomáticas são indicadas, conforme a necessidade.

Interação Medicamentosa do Azimed

Antiácidos:

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de azitromicina e antiácidos, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total, embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em até 30%. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados simultaneamente.

Carbamazepina:

Em estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram observados efeitos significantes nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou seus metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina:

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes da administração de azitromicina. Neste estudo não foram observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

Ciclosporina:

Na ausência de dados conclusivos de estudos farmacocinéticos ou clínicos investigando a interação potencial entre azitromicina e ciclosporina, deve-se ter cuidado quando utilizar essas drogas concomitantemente. Se for necessária a co-administração dessas drogas, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados.

Ergot:

Devido a possibilidade teórica de ergotismo, o uso concomitante de azitromicina e derivados do ergot não é recomendado.

Digoxina:

Tem sido relatado que alguns antibióticos macrolídeos podem prejudicar o metabolismo da digoxina (no intestino) em alguns pacientes. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina (um antibiótico macrolídeo) e digoxina concomitantemente, a possibilidade de um aumento nos níveis de digoxina deve ser considerada.

Metilprednisolona:

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a azitromicina não produziu nenhum efeito significante na farmacocinética da metilprednisolona.

Teofilina:

Não há qualquer evidência de interação farmacocinética quando a azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

Terfenadina:

Estudos farmacocinéticos não demonstraram nenhuma evidência de interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados casos raros onde a possibilidade dessa interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação tenha ocorrido.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos:

Em estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina quando administrada a voluntários sadios. No período póscomercialização, foram recebidos relatos de potencialização de anticoagulação, subsequente à co-administração de azitromicina e anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, devese levar em consideração a frequência com que é realizada a monitorização do tempo de protrombina.

Zidovudina:

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina não afetaram a farmacocinética plasmática ou a excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumenta as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste achado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes.

Didanosina:

A co-administração de doses diárias de 1200 mg de azitromicina com didanosina em 6 indivíduos HIVpositivos parece não ter afetado a farmacocinética da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

Rifabutina:

A co-administração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas de nenhuma das drogas. Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Azimed

Resultados de Eficácia

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica. Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguindo por 5mg/kg nos Dias 2-5)

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1, seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o agente controle.

Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica.

Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg no dia 1, seguindo por 5mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente. Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por 3 dias (10mg/kg/dia)

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora), após 12 dias do tratamento, foi de 83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de controle.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina 30mg/kg administrada em dose única

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32). A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes).

A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS):

Três estudos americanos em faringite azitromicina vs penicilina V 

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina no tratamento seguinte.

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) em uso adulto

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno

Sinusite bacteriana aguda em uso adulto

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28.

O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500mg por dia durante 3 dias)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica em uso adulto

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos (azitromicina versus azitromicina/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda.

Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

macrolideos.

Código ATC:

J01FA.

Modo de ação

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O nome químico da azitromicina é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

O peso molecular é 749,0. A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia).

A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e 1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLS^B) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs] intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 – e 15-macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO₂, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ?-hemolíticos e estreptococos viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de susceptibilidade contêm 15?g de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ?-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

Mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15?g)

Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM

= Concentração inibitória mínima;
Mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina 

ªInclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST =

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptogramina B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).

Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos ?-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV

MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

*A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de azitromicina a C_máx foi de 0,33?g/mL e 0,55?g/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252?g/mL (± 49%) e acima de 146?g/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e clivagem do conjugado de cladinose.

A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (gt; 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (lt; 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na AUC_0-120 (8,8?g.h/mL vs 11,7?g.h/mL), C_máx (1,0?g/mL vs 1,6?g/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs 0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular lt; 10mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Cuidados de Armazenamento do Azimed

Azimed deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30^oC), protegido da luz e umidade. O produto deve ser guardado na sua embalagem original.

Prazo de validade:

O prazo de validade encontra-se impresso nas embalagens do produto. Ao adquirir um medicamento confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem do produto. Nunca use medicamento com prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Azimed

Reg. MS 1.4381.0072.

Farm. Resp.:

Charles Ricardo Mafra.
CRF-MG 10.883.

Fabricado por:

Cimed Indústria De Medicamentos Ltda.
Av. Cel. Armando Rubens Storino, 2750 – Pouso Alegre/MG.
CEP: 37550-000 – CNPJ: 02.814.497/0002-98.

Registrado por:

Cimed Indústria De Medicamentos Ltda.
Rua Engenheiro Prudente,121 – São Paulo/SP.
CEP: 01550-000 – CNPJ: 02.814.497/0001-07.
Indústria Brasileira.

SAC – 0800 704 46 47.

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.