Bula do Beriate P

Este produto pode ser usado no tratamento da deficiência adquirida do fator VIII.

Esta preparação não contém fator de von Willebrand em quantidades adequadas e, portanto, não está indicada na doença de von Willebrand.

Como o Beriate P funciona?

A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação do sangue, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis do fator VIII:C no sangue e que resulta em hemorragia (sangramento) nas articulações, músculos ou órgãos internos, tanto espontaneamente ou como resultado de lesão acidental ou cirúrgica.

Beriate P repõe os níveis plasmáticos do fator VIII, permitindo assim uma correção temporária da deficiência deste fator no sangue e a correção das tendências hemorrágicas.

Contraindicação do Beriate P

Este medicamento não deve ser utilizado em caso de hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento não de ve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Beriate P

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Método de administração:

Reconstituir o produto como descrito a seguir. A preparação deve chegar à temperatura ambiente ou corporal antes da administração. A injeção ou infusão devem ser realizadas lentamente por via intravenosa a uma velocidade em que o paciente se sinta confortável. A velocidade da injeção ou da infusão não deve exceder 2 mL por minuto.

O paciente deve ser observado quanto a qualquer reação imediata. Se ocorrer alguma reação que possa estar relacionada com a administração de Beriate® P , a velocidade de infusão deve ser reduzida ou a infusão interrompida, conforme o estado clínico do paciente.

Instruções gerais:

A solução deve ser límpida ou levemente opalescente. Após a filtração/aspiração, o produto reconstituído deve ser inspecionado visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação.

Não devem ser utilizadas soluções turvas ou que apresentem resíduos (depósitos/partículas).

A reconstituição e aspiração do produto para a seringa devem ser realizadas sob condições assépticas.

Após a administração, qualquer produto não utilizado ou material de descarte deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

Reconstituição:

Deixar o diluente atingir a temperatura ambiente. Assegurar que as tampas flip-off dos frascos do produto e do diluente foram retiradas, as tampas de borracha foram tratadas com solução antisséptica e secas antes da abertura da embalagem do dispositivo de transferência (Mix2Vial).

1. Abra a embalagem do Mix2Vial retirando a tampa selo.

2. Coloque o frasco do diluente sobre uma superfície plana e limpa e segure o frasco firmemente. Pegue o Mix2Vial junto com a embalagem externa (blister) e empurre a ponta azul diretamente através da tampa de borracha do frasco do diluente.

3. Remova cuidadosamente a embalagem blister do conjunto Mix2Vial. Assegurar que somente a embalagem blister seja retirada e não o conjunto Mix2Vial.

4. Coloque o frasco do produto sobre uma superfície plana e firme. Inverta o frasco de diluente com o conjunto Mix2Vial conectado e empurre o adaptador transparente através da tampa de borracha do frasco do produto. O diluente irá fluir automaticamente para o frasco do produto.

5. Com uma mão segure o lado do produto do conjunto Mix2Vial e com a outra mão segure o lado do diluente e desconecte o conjunto em duas partes. Descartar o frasco de diluente com o adaptador azul conectado.

6. Gire suavemente o frasco do produto até que a substância seja completamente dissolvida.

   Não agite.

7. Puxe o ar em uma seringa vazia e estéril. Enquanto o frasco do produto estiver na posição vertical, junte a seringa ao conector Luer Lock do Mix2Vial. Injete o ar no frasco do produto.

Aspiração e aplicação:

8. Mantendo o êmbolo da seringa pressionado, inverta o sistema de cabeça para baixo e aspire o concentrado para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

9. Uma vez transferido o concentrado para a seringa, segure firmemente o corpo da seringa (mantendo o êmbolo da seringa para baixo) e desconecte o adaptador do Mix2Vial da seringa.

Para a injeção de Beriate P é recomendado o uso de seringas descartáveis de plástico uma vez que as superfícies de todas as seringas de vidro tendem a aderir soluções deste tipo.

Administrar a solução lentamente por via intravenosa (na veia), tendo o cuidado de garantir que não entre sangue na seringa com o produto.

Posologia do Beriate P

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia.

A dose e a duração da terapia de substituição dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do paciente.

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em unidades internacionais (UI), que estão relacionadas com o atual padrão da OMS para medicamentos com fator VIII. A atividade do fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (em relação ao plasma humano normal) ou em UI (relativo a um padrão internacional para o fator VIII no plasma).

Uma UI de atividade de fator VIII é equivalente à quantidade de fator VIII em 1 ml de plasma humano normal.

O cálculo da dose necessária de fator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 UI de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade do fator VIII plasmático em cerca de 2% da atividade normal (2 UI/dL).

A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias = peso corporal [kg] x aumento desejado do fator VIII [% ou UI/dL] x 0,5.

A quantidade e a frequência de administração devem ser calculadas de modo individual para cada paciente.

No caso dos seguintes eventos hemorrágicos, a atividade do fator VIII não deve ficar abaixo do nível de atividade plasmática determinado no período correspondente (em % do normal ou UI/dL).

A tabela a seguir pode ser usada para orientar a dose em episódios hemorrágicos e cirurgias:

No decorrer do tratamento, a determinação da concentração do fator VIII é recomendada para orientar a dose a ser administrada e a frequência de infusões repetidas. No caso particular de intervenções cirúrgicas de grande porte, um controle rigoroso da terapia de substituição por meio da análise da coagulação (atividade do fator VIII plasmático) é indispensável. Individualmente, os pacientes podem ter respostas variadas ao fator VIII, alcançando níveis diferentes de recuperação in vivo e demonstrando meias-vidas diferentes.

Para a profilaxia a longo prazo contra hemorragia em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em pacientes mais jovens, intervalos mais curtos ou doses mais elevadas podem ser necessárias.

A posologia em crianças é baseada no peso corporal e, portanto, é geralmente baseada nas mesmas orientações para adultos. A frequência de administração deve sempre ser orientada para a eficácia clínica em cada caso individual. Há alguma experiência com relação ao tratamento de crianças com menos de 6 anos de idade.

Deve haver monitoramento quanto ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII. Se os níveis esperados de atividade do fator VIII plasmático não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, um exame deve ser realizado para determinar se um inibidor de fator VIII está presente. Em pacientes com níveis elevados de inibidor, o tratamento com o fator VIII pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas. O tratamento destes pacientes deve ser realizado por médicos com experiência no cuidado de pacientes com hemofilia.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Beriate P?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Beriate P

Como acontece com qualquer produto que contém proteínas de uso intravenoso, reações de hipersensibilidade do tipo alérgica são possíveis de ocorrer.

Em caso de sinais precoces de reações de hipersensibilidade incluindo:

Urticária, urticária generalizada, pressão no peito, chiados, pressão baixa e reação alérgica aguda, interrompa o uso do produto imediatamente e consulte o médico.

Em caso de choque, os padrões clínicos atuais para o tratamento do choque devem ser observados.

Beriate P contém até 28 mg de sódio por 1.000 UI. Isto deve ser levado em consideração em casos de dieta com controle de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Gravidez e Lactação:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas:

Nenhum efeito sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas foi observado.

Segurança viral:

As medidas padrão para prevenir infecções resultantes da utilização de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção de doadores, triagem das doações individuais e pools de plasma quanto a marcadores específicos de infecção e a inclusão de etapas de produção eficazes na inativação / remoção de vírus. Apesar disto, quando os medicamentos preparados a partir de sangue humano ou plasma são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente excluída. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes causadores de doenças.

As medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus envelopados, como HIV, HBV e HCV e para vírus não-envelopados HAV e parvovírus B19.

A vacinação adequada (hepatite A e B) geralmente deve ser considerada para pacientes que recebem regularmente / repetidamente produtos contendo fator VIII derivado do plasma humano.

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de indivíduos com hemofilia A. O risco de desenvolver inibidores está correlacionado com a exposição ao fator VIII anti-hemofílico, sendo este risco maior nos primeiros 20 dias de exposição.

Raramente os inibidores podem desenvolver-se após os primeiros 100 dias de exposição. Os pacientes tratados com o fator VIII de coagulação humano devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores através de observações clínicas e testes laboratoriais apropriados.

Reações Adversas do Beriate P

As reações adversas seguintes estão baseadas na experiência pós-comercialização, bem como na literatura científica.

As seguintes categorias padrão de frequência são usadas:

• Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação muito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento (incluindo casos isolados relatados).

Doenças do sistema imunológico:

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (que podem incluir inchaço da pele e mucosas, ardor e dor no local da injeção, calafrios, rubor, urticária generalizada, dor de cabeça, urticária, pressão baixa, sonolência, náuseas, agitação, batimento acelerado do coração, aperto no peito, zumbidos, vômitos ou chiado) foram muito raramente observadas e podem, em alguns casos, progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Os pacientes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII.

A ocorrência de inibidores se manifesta como uma resposta clínica insuficiente. Nesses casos, recomenda-se consultar um centro de hemofilia especializado.

A experiência de estudos clínicos com Beriate P em pacientes não tratados previamente é muito limitada.

Portanto, dados válidos sobre a incidência de inibidores específicos clinicamente relevantes não podem ser fornecidos.

Distúrbios gerais:

Em situações muito raras foi observado febre.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Beriate P

Apresentações:

Beriate P 250 UI – Embalagem contendo:

1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com diluente de 2,5 mL, 1 dispositivo de transferência com filtro, uma seringa de 5 mL e um escalpe.

Beriate P 500 UI – Embalagem contendo:

1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com diluente de 5 mL, 1 dispositivo de transferência com filtro, uma seringa de 5 mL e um escalpe.

Beriate P 1000 UI – Embalagem contendo:

1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com diluente de 10 mL, 1 dispositivo de transferência com filtro, uma seringa de 10 mL e um escalpe.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Composição:

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

Beriate P 250 UI:

Fator VIII de coagulação 250 UI.

Beriate P 500 UI:

Fator VIII de coagulação 500 UI.

Beriate P 1000 UI:

Fator VIII de coagulação 1000 UI.

Excipientes:

glicina, cloreto de cálcio, sacarose, cloreto de sódio e água para injetáveis como diluente.

A concentração da solução reconstituída de Beriate P é 100 UI/mL de fator VIII de coagulação.

Superdosagem do Beriate P

Não são conhecidos até o momento sintomas de superdose com o fator VIII de coagulação humano.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Beriate P

Não são conhecidas interações de produtos contendo fator VIII de coagulação humano com outros medicamentos.

Beriate P não deve ser misturado com outros medicamentos, solventes e diluentes.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Beriate P

Resultados de eficácia

No estudo principal de fase II/III, foi admitido e tratado profilaticamente um total de 107 pacientes tratados anteriormente com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) (no mínimo 150 dias de exposição a diferentes preparações derivadas de plasma e de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante) com hemofilia A grave ou moderada com idade superior a 10 anos. A profilaxia padrão (25 – 40UI/kg, 3 – 4 x/semana) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 4,1 (espontâneas) em comparação com 4,7 (relacionadas ao trauma).

A adesão à terapia demonstrou uma redução da taxa anual de hemorragias espontâneas de 5,2 para 3,3 e uma redução da taxa de hemorragias relacionadas ao trauma de 10 para 3,4. Um total de 510 episódios hemorrágicos foi tratado com Fator VIII de Coagulação (substância ativa). A eficácia hemostática foi avaliada por 86% (439/510) como excelente ou boa. Em geral, 93% (473) dos episódios hemorrágicos foram tratados com 1 – 2 injeções. Em uma duração média de exposição de 117 dias, foi observado um inibidor de título baixo transitório (após 26 dias de exposição). 

No estudo de continuação de fase II/III com 82 participantes do estudo que concluíram o estudo principal, 837 episódios hemorrágicos ocorreram em 70 de 81 pacientes. A eficácia hemostática de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi avaliada em 673 hemorragias (80,4%) como excelente ou boa. Vinte e três episódios hemorrágicos não puderam ser analisados (não especificado ou nenhum tratamento necessário). Em 737 episódios hemorrágicos (88%), 1 – 2 injeções foram suficientes para o controle dos sangramentos.

A profilaxia padrão (n = 54, pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 1,74 (espontâneas) em comparação com 3 (relacionadas ao trauma); a profilaxia modificada (n = 53, pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 1,45 (espontâneas) em comparação com 2 (relacionadas ao trauma). A taxa anual de hemorragias no regime “sob demanda” (n = 9) foi de 18,47. Assim como no estudo principal, a taxa de hemorragias no grupo aderente foi mais baixa do que no grupo sem adesão. Em uma duração média de exposição de 246 dias, não foram detectados inibidores. 

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam lt; 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis. 

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ? 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) possui o Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. 

O Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do Fator VIII de Coagulação (substância ativa). Fator VIII de Coagulação (substância ativa) contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações). 

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de proteína. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer. 

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica. 

Propriedades Farmacocinéticas 

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ? 2%). Os parâmetros farmacocinéticos são provenientes de um total de 260 pacientes e estão listados na tabela a seguir:

* Calculada como (C_máx – fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que: C_máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças 

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até lt;12 anos), as crianças mais velhas (5 até lt;12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até lt; 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na C_máx, t_½, C_máx e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até lt; 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até lt; 5 anos). 

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos. 

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) em pacientes não tratados anteriormente.

Cuidados de Armazenamento do Beriate P

Conservar sob refrigeração ( temperatura entre 2 e 8°C). Não congelar. Manter o frasco do produto dentro da embalagem original para proteger da luz.

Dentro do seu prazo de validade, Beriate P pode ser armazenado em temperatura até 25°C, por um período cumulativo máximo de um mês. O tempo em que o medicamento ficar em temperatura ambiente deve ser documentado para controle do período máximo permitido de 1 mês.

Não exponha os frascos ao calor direto. Os frascos não devem atingir temperatura acima da temperatura corporal (37ºC).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, quando armazenado conforme recomendado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após Reconstituição:

A estabilidade química e física do produto reconstituído foi demonstrada durante 8 horas a 25°C.

Do ponto de vista microbiológico o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for administrado imediatamente, o armazenamento não deve exceder 8 horas à temperatura ambiente.

Aspectos físicos:

A solução reconstituída deve ser límpida ou ligeiramente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Beriate P

MS 1.0151.0112.

Farm. Resp.:

Cristina J. Nakai.
CRF – SP 14.848.

Fabricado por:

CSL Behring GmbH.
Marburg – Alemanha.

Importado por:

CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Olimpíadas, 134, 9º andar.
CEP: 04551-000 São Paulo – SP.
CNPJ 62.969.589/0001-98.

Uso restrito a hospitais.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.