Bula do Bioezulen

Bioezulen em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colón retal metastático. Bioezulen está indicado, em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colón retal em pacientes que retiraram completamente o tumor primário, reduzindo o risco de reincidência do tumor.

Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

Como o Bioezulen funciona?

Bioezulen é um medicamento quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de cólon e reto. Inibe o crescimento tumoral por ligar-se ao material genético das células (DNA), portanto impedindo sua multiplicação e proliferação.

Contraindicação do Bioezulen

Bioezulen não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Período de amamentação;
• História de alergia à oxaliplatina e a outros derivados de platina.
• Pacientes com supressão da função da medula óssea (neutrófilos lt; 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas lt; 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento;
• Doença dos nervos periféricos com redução da função antes do primeiro ciclo de tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Bioezulen

Somente deve ser administrado em adultos.

Bioezulen deve ser utilizado por via intravenosa (IV).

Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, reconstituição do pó liófilo, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Bioezulen para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses).

A dose recomendada de Bioezulen para o tratamento do câncer colón retal metastático/avançado é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente.

Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, Bioezulen deve ser administrado após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU.

Não há estudos dos efeitos de Bioezulen administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer o Bioezulen?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Bioezulen

Bioezulen somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos antitumorais.

Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações de natureza alérgica graves em decorrência do Bioezulen, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução de Bioezulen nestes pacientes é contraindicada.

No caso de extravasamento de Bioezulen, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento local padrão para alívio dos sintomas. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de Bioezulen.

O potencial tóxico de Bioezulen à parte sensorial do sistema nervoso periférico deve ser cuidadosamente monitorado, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação do sistema nervoso deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso (sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de Bioezulen, baseado na duração e gravidade destes sintomas listados abaixo.

• Se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de Bioezulen deve ser reduzida em 25%;
• Se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com Bioezulen deve ser interrompido;
• Se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com Bioezulen, a reintrodução do tratamento pode ser considerada.

Para pacientes que desenvolvem sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe, durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com uma infusão de duas horas, a próxima infusão com Bioezulen deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir tais sensações, deve-se evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de Bioezulen.Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível – PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde borrada até cegueira, associados ou não com pressão alta. O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro.

A toxicidade ao aparelho digestivo, que se manifesta como enjoo, sensação desagradável no estômago e vômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia para evitar vômitos. A desidratação, obstrução funcional dos intestinos, concentração anormalmente baixa de potássio no sangue, acúmulo de ácido no organismo e até distúrbios nos rins podem estar associadas com diarreia/vômito severos, particularmente quando Bioezulen é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU).

Se ocorrer toxicidade no sangue (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal, por exemplo: neutrófilos lt; 1,5 x 109 /L ou plaquetas lt; 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se supressão da função da medula óssea estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem diferencial das células brancas do sangue deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.

Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e diminuição do número de neutrófilos no sangue após administração concomitante de Bioezulen e 5-fluorouracil (5-FU) Nesses casos, deve-se contatar imediatamento o médico para uma conduta apropriada.

Para administração concomitante de Bioezulen e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados.

Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos lt; 1,0 x 109/L) e diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas (plaquetas lt; 50 x 109/L), o tratamento com Bioezulen deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de Bioezulen deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil.

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como

Tosse sem catarro, dificuldade respiratória, ruídos respiratórios ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com Bioezulen deve ser interrompido até que as investigações do pulmão tenham eliminado a possibilidade de doença intersticial dos pulmões.

No caso dos resultados de testes de função do fígado anormais ou pressão alta na veia porta que não resulte evidentemente de metástases no fígado, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco devem ser considerados.

Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.

Incompatibilidades

• Bioezulen não deve ser misturado com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não deve ser administrado simultaneamente pela mesma linha de infusão.
• Bioezulen não deve ser utilizado em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
• Não se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
• Não se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado.

Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.

As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Bioezulen

Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):

As frequências das reações adversas são definidas utilizando-se a seguinte convenção – muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), não conhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

Investigações

Muito comum

Elevação da atividade das enzimas transaminases e fosfatases alcalinas de leve a moderada.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático (muito comum)

Diminuição do número de células vermelhas no sangue, diminuição do número de neutrófilos no
sangue, diminuição no número de plaquetas sanguíneas.

A frequência aumenta quando Bioezulen é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5- fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado à administração isolada de Bioezulen (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. diminuição do número de células vermelhas no sangue (80% vs 60% dos pacientes), diminuição do número de neutrófilos no sangue (70% vs 15%), diminuição do número de plaquetas sanguíneas (80% vs 40%).

Diminuição severa do número de células vermelhas no sangue (hemoglobina lt; 8,0 g/dL) ou diminuição do número de plaquetas sanguíneas (plaquetas lt; 50 x 109/L) ocorrem com frequência similar (lt; 5% dos pacientes) quando Bioezulen é administrado isoladamente ou em combinação com 5- fluorouracil (5-FU).

Diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos lt; 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando Bioezulen é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que quando administrado isoladamente (40% vs lt; 3% dos pacientes).

Raro

Diminuição do número de células vermelhas e plaquetas no sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destas células, devido a reações imunoalérgicas.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum

Sintomas agudos da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico.

Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da administração de Bioezulen ou após algumas horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios.

Estes são usualmente caracterizados por sensação anormal (e por vezes transitória) de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e diminuição de várias formas de sensibilidade. Uma síndrome aguda com sensação anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de dificuldade para engolir ou dificuldade respiratória /sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem descoloração azulada da pele e membranas mucosas ou deficiência de oxigênio) ou de espasmos da laringe ou contração dos brônquios e bronquíolos (sem ruídos respiratórios).

Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos do crânio ou podem estar associados com os eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como:

Queda da pálpebra, visão dupla, perda da fala/dificuldade ou dor durante a fala/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou dificuldade de articular as palavras, alguma vezes descrito como dificuldade em compreender ou expressar a linguagem falada, dor nos olhos/dor facial/dor aguda no nervo trigêmeo, redução da percepção visual, distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas – espasmo da mandíbula/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração muscular com espasmos/ contrações involuntárias e de ritmo e amplitude irregulares, seguidas por relaxamento de um músculo ou grupo de músculos, coordenação anormal/ marcha anormal/ falta de coordenação dos movimentos/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.

Sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e doença que afeta os nervos periféricos.

A toxicidade limitante de Bioezulen se dá no sistema nervoso. Isto envolve doença que afeta a parte sensorial dos nervos periféricos, caracterizada por sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes).

A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas no sistema nervoso melhoram quando o tratamento é interrompido.

Distúrbio do sentido gustativo

Raro

• Dificuldade de articular as palavras.
• Perda do reflexo do tendão profundo.
• Sinal de Lhermitte’s.
• Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível.

Distúrbios da visão

Raro

• Percepção visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, inflamação do nervo óptico.
• Perda de visão transitória, reversível após interrupção do tratamento.
• Distúrbios auditivos e do labirinto

Raro

Surdez.

Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino

Muito comum

Tosse.

Comum

Soluço.

Raro

Doença intersticial aguda dos pulmões, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar.

Distúrbios do aparelho digestivo

Muito comum

• Enjoo, sensação desagradável no estômago, vômito, diarreia.
• Desidratação, concentração anormalmente baixa de potássio no sangue, acúmulo de ácido no organismo, obstrução funcional dos intestinos e distúrbios dos rins podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando Bioezulen é combinado com 5-fluorouracil (5-FU).
• Inflamação da mucosa da boca, inflamação dos tecidos moles da boca.
• Dor abdominal.

Comum

Hemorragia do aparelho digestivo.

Raro

• Inflamação do intestino grosso, incluindo diarreia pela bactéria Clostridium difficile (colite).
• Inflamação do pâncreas (pancreatite).

Distúrbios da urina e dos rins

Muito raro

Morte aguda das células dos túbulos dos rins, inflamação aguda dos rins e redução aguda das funções dos rins.

Distúrbios da pele

Comum

Perda de cabelo (lt; 5% dos pacientes, quando Bioezulen é utilizado isoladamente).

Distúrbios músculo-esquelético e das cartilagens

Muito comum

Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, destruição das células vermelhas do sangue, que tem sido raramente relatada, deve ser investigada.

Comum

Dor nas articulações.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muito comum

Diminuição ou perda da fome acompanhada por uma aversão à comida e incapacidade para comer.

Distúrbios vasculares

Muito comum

Sangramento nasal.

Comum

• Formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia.
• Eventos relacionados à obstrução de um vaso sanguíneo devido a um coágulo de sangue na corrente sanguínea.
• Pressão alta.

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Muito comum

• Cansaço.
• Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre) ou possivelmente do mecanismo de defesa do organismo.
• Fraqueza.
• Reações no local da injeção.

Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, vermelhidão, inchaço e formação de coágulos sanguíneos.

O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo morte celular, especialmente quando Bioezulen é administrado através de uma veia periférica.

Distúrbios do sistema de defesa do organismo

Muito comum

Reações alérgicas como erupções cutâneas (particularmente erupções na pele que causam coceira), conjuntivite, rinite.

Comum

Reações alérgicas incluindo contração dos brônquios e bronquíolos, inchaço em região subcutânea ou em mucosas, pressão baixa, sensação de dor no peito e choque anafilático.

Distúrbios do fígado e da bile

Muito raro

Doença oclusiva das veias do fígado ou manifestações como distúrbio do fígado, incluindo doença vascular do fígado, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser pressão alta da veia porta e/ou elevação das enzimas transaminases.

Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Síndrome hemolítica urêmica.

Distúrbios do sistema nervoso

Convulsão.

Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe:

A segurança do primeiro tratamento dos pacientes com câncer colón retal com metástases com a combinação de oxaliplatina, 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes (estudo TREE).
Além dos efeitos colaterais esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os efeitos colateraisrelatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe foram sangramento (45,1%; formas graves: 2,8%), presença de proteína aumentada na urina (11,3%; formas graves: 0%), dificuldade de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração no aparelho digestivo (4,2%) e pressão alta (1,4%; formas graves: 1,4%).

Neste mesmo estudo, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de diminuição do número de neutrófilos no sangue de formas graves, porém uma menor incidência de toxicidade no aparelho digestivo em relação aos outros dois regimes. Ocorreram poucos casos de diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente).

Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente, de formas graves de 11% com o tratamento utilizando oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5- FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina

De acordo com os resultados do estudo NO16966, os efeitos colaterais ocorridos com o tratamento em combinação com o bevacizumabe foram: diminuição do número de neutrófilos no sangue (37%) e diminuição no número de plaquetas sanguíneas (13%).

O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de doença afetando os nervos periféricos observadas com o uso de tratamento com oxaliplatina combinada ao bevacizumabe.

Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula do produto.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção:

este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Bioezulen

Cada frasco-ampola de 50 mg contém:

Excipiente:

manitol.

Cada frasco-ampola de 100 mg contém:

Excipiente:

manitol.

Apresentação do Bioezulen

Pó liófilo injetável 50 mg e 100 mg. Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso inravenoso.

Uso adulto.

Superdosagem do Bioezulen

Não se conhece antídoto específico para Bioezulen. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Bioezulen

Medicamento-medicamento

Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de Eloxatin imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil.

O uso de Eloxatin conjuntamente com eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio não modifica a disponibilidade do medicamento ao paciente, conforme estudos de laboratório.

Medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Bioezulen

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a Oxaliplatina (substância ativa).

Ação da Substância Bioezulen

Resultados de eficácia

Estudo multicêntrico comparando a associação de 5-fluouracil (5-FU) / leucovorin(LV), irinotecano e Oxaliplatina (substância ativa) em pacientes com câncer de colón metastático nunca tratados anteriormente, mostrou que os pacientes que receberam Oxaliplatina (substância ativa) em conjunto com 5-fluouracil e leucovorin, tiveram uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma maior sobrevida média. Apresentaram também um maior intervalo livre de doença quando comparados ao tratamento controle.

Foram estudados 795 pacientes entre maio de 1999 e abril de 2001, que foram separados em três grupos

• 264 pacientes no grupo controle receberem irinotecano, 5-fluouracil e leucovorin (IFL);
• 267 pacientes receberam Oxaliplatina (substância ativa), 5-fluouracil e leucovorin (FOLFOX4);
• 264 pacientes receberam Oxaliplatina (substância ativa) e irinotecano (IROX).

 Os regimes administrados foram os seguintes

• IFL = 125 mg/m² de irinotecano, bolus de 5-FU 500mg/m² e 20 mg/m² de LV nos dias 1, 8,15, 22, a cada 6 semanas;
• FOLFOX4 = 85 mg/m² de Oxaliplatina (substância ativa) no dia 1 e bolus de 5-FU 400 mg/m² + 200 mg/m² de LV seguidos de 600 mg/m² de 5-FU em após as 22 horas nos dias 1 e 2, repetidos a cada duas semanas;
• IROX = 85 mg/m² de Oxaliplatina (substância ativa) e 200 mg/m² de irinotecano a cada duas semanas.

Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam o regime FOLFOX tiveram um intervalo maior entre o tempo de progressão da doença (média, 8,7 meses; p=0,0014) em relação aos pacientes recebendo IFL (média de 6,9 meses). Em relação aos pacientes que receberam IROX também foi significante (média de 6,5 meses).

A média de sobrevida dos pacientes recebendo IFL foi de 15 meses comparado a 19,5 meses nos pacientes tratados no regime FOLFOX (p=0,001) e 17,4 meses para os que receberem IROX (p=0,04 comparado ao controle). Não houve diferença na média de sobrevida entre os pacientes recebendo FOLFOX e IROX (p=0,09). A taxa de resposta em pacientes recebendo FOLFOX (45%) foi maior que os pacientes que receberam IFL (32% p=0,002) ou IROX (35% p=0,03). A taxa de resposta não diferiu entre os pacientes dos grupos controle e IROX (p=0,034).

Um estudo internacional, multicêntrico, aberto, randomizado comparou a eficácia e avaliou a segurança da Oxaliplatina (substância ativa) em combinação com 5-FU/LV em comparação com 5-FU/LV isolado, em pacientes com câncer cólon estágio II (Dukes B2) ou câncer de cólon III (Dukes C) que haviam sido submetidos à ressecção completa do tumor primário. O principal objetivo do estudo foi comparar o intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos em pacientes recebendo Oxaliplatina (substância ativa) em associação a 5-FU/LV, com aqueles que recebem apenas 5-FU/LV. O objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência global.

Os pacientes foram tratados por um total de 6 meses (ou seja, 12 ciclos). Foram randomizados no total 2246 pacientes, 1123 em cada grupo do estudo. Pacientes no estudo tinham idades entre 18 e 75 anos, histologicamente comprovadas estágio II (T3-T4 N0 M0;Dukes B2) ou III (qualquer T N1-2 M0; Dukes C) de carcinoma de cólon (com o polo inferior do tumor acima da reflexão peritoneal, isto é, ? 15 cm da margem anal) e (dentro de 7 semanas antes da randomização) submetidos a ressecção completa do tumor primário sem evidências macro ou microscópica da doença residual. Os pacientes não haviam recebido tratamento quimioterápico prévio.

Os regimes terapêuticos foram os seguintes

Oxaliplatina (substância ativa) + 5-FU/LV (FOLFOX4) (n =1123). Esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total

Dia 1

Oxaliplatina (substância ativa):

85 mg/m² (infusão em 2 horas) + LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5- FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas).

Dia 2

LV:

200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).

5-FU/LV (n=1123). Esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total

Dia 1

LV:

200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas).

Dia 2

LV:

200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus). O intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos foi estatisticamente significante na população global e nos pacientes em estágio III da doença tratados com Oxaliplatina (substância ativa) em combinação com 5-FU/LV (78.2% vs. 72.9% p=0,002; 72.2% vs. 65.3% p=0,005) em comparação com o grupo que recebeu apenas com 5-FU/LV. Esse achado não foi significativamente estatístico nos pacientes em estágio II da doença (87.0% vs. 84.3% p=0,23).

Um estudo europeu multicêntrico de fase III avaliou a eficácia da Oxaliplatina (substância ativa) como tratamento de primeira linha no câncer colón retal metastático. Foram estudados 420 pacientes de agosto de 1995 a julho de 1997. Todos tinham diagnóstico histopatológico confirmado de adenocarcinoma de colón ou reto, metástases inoperáveis e sem tratamento quimioterápico prévio, além de ao menos uma lesão mensurável a exames de imagem (ressonância nuclear magnética ou tomografia computadorizada).

Pacientes randomizados para o grupo controle foram tratados com leucovorin 200 mg/m² IV por 2 horas, seguido de 5-FU 400 mg/m² administrado como um bolus IV seguido de uma infusão após as 22 horas de 600 mg/m² nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas. Os pacientes randomizados para o grupo experimental receberam, nos mesmos horários, 5-FU e leucovorina, com Oxaliplatina (substância ativa) 85 mg/m² IV por 2 horas em um único dia. Os pacientes foram avaliados quanto o intervalo de sobrevivência livre de doença. Como objetivo secundário, foram avaliados a taxa de resposta ao tratamento, avaliada por exame de imagem após 4 semanas, a sobrevida total, qualidade de vida e segurança dos regimes. A associação de Oxaliplatina (substância ativa) com 5-FU/LV melhorou significativamente o intervalo de sobrevivência livre de doença quando comparada 5-FU/LV (8,2 meses vs 6,0 meses; p =0.0003). Em relação à taxa de resposta avaliada radiologicamente confirmou taxa de resposta significativamente maior no grupo experimental do que no controle, 50.0% vs 21,9%; p = 0, 0001.Embora tenha sido observada uma tendência para uma maior sobrevida no grupo tratados com Oxaliplatina (substância ativa), 16,2 vs 14,7 meses, essa diferença não alcançou significância estatística (p = 0,12).

Características farmacológicas

A Oxaliplatina (substância ativa) pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (“dach”) em posição trans. A Oxaliplatina (substância ativa) é um estéreo-isômero.

Assim como outros derivados da platina, a Oxaliplatina (substância ativa) atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam à formação de pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA.

A cinética de ligação da Oxaliplatina (substância ativa) com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas.

No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração.

A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares.

A Oxaliplatina (substância ativa) é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.

Farmacocinética

O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 mcg/ml e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 ± 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m² de Oxaliplatina (substância ativa). Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração.

A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminado na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).

Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina ultra-filtrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta; no 22° dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária.

Em animais de laboratório, a Oxaliplatina (substância ativa) demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie animal. Digno de nota é que a Oxaliplatina (substância ativa) não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina.

Cuidados de Armazenamento do Bioezulen

Bioezulen deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz e da umidade. Após preparado manter sob refrigeração (entre 2°C e 8°C) por até 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Bioezulen é um pó liofilizado branco, que forma uma solução límpida e incolor após reconstituição.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Bioezulen

MS – 1.1213.0215

Farmacêutico Responsável:

Alberto Jorge Garcia Guimarães
CRF-SP nº. 12.449

Fabricado por:

Delta Farma S.A.
Buenos Aires, Argentina
Importado, embalado e registrado por:
Biosintética Farmacêutica Ltda.
Av. das Nações Unidas, 22.428
São Paulo – SP
CNPJ 53.162.095/0001-06
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.