Bula do Brilinta

Como o Brilinta funciona?

Brilinta ajuda a impedir o acúmulo de plaquetas (células muito pequenas presentes no sangue), reduzindo a possibilidade de formação de coágulos que podem bloquear um vaso sanguíneo. Isto significa que Brilinta reduz as chances de você ter outro infarto ou angina instável.

Brilinta demonstra um rápido início de ação. Ocorre inibição de quase metade da capacidade de formação do coágulo cerca de 30 minutos após dose inicial, atingindo efeito máximo entre 2-4 horas pósdose.

Contraindicação do Brilinta

Você não deve tomar Brilinta se tiver hipersensibilidade (alergia) ao ticagrelor ou a qualquer componente da fórmula.

Você não deve tomar este medicamento se tiver sangramento ativo, por exemplo, sangramento no estômago ou intestino devido a uma úlcera, histórico de sangramento intracraniano (dentro da cabeça) e/ou alterações graves no fígado.

Como usar o Brilinta

Você deve tomar os comprimidos de Brilinta com água, por via oral, com ou sem a ingestão de alimentos.

O tratamento de Brilinta deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes que estiverem utilizando Brilinta devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente, a menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial de ácido acetilsalicílico, Brilinta deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido acetilsalicílico.

Os médicos que desejam alterar a terapia dos pacientes de clopidogrel para Brilinta devem administrar a primeira dose de 90 mg de Brilinta 24 horas após a última dose do clopidogrel.

O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do Brilinta for clinicamente indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo Brilinta, poderia resultar em um aumento do risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC (derrame) devido a doença subjacente do paciente.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia em crianças abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos:

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal (alterações nos rins):

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal. Foi observado que o efeito IAP (Inibição da agregação plaquetária) ou seja, efeito antiagregante plaquetário, do Brilinta em pacientes em diálise é semelhante à de pacientes com função renal normal.

Pacientes com insuficiência hepática (alterações no fígado):

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Brilinta não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Os comprimidos de Brilinta não devem ser partidos ou mastigados.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Brilinta?

Se você esquecer de tomar uma dose de Brilinta, tome a dose seguinte no horário habitual.

Não tome uma dose em dobro (duas doses ao mesmo tempo) para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Brilinta

Antes de usar Brilinta verifique com seu médico se você tem um risco aumentado de sangramento devido a:

• Um trauma recente, cirurgia recente (incluindo procedimentos odontológicos), sangramento gastrointestinal ativo ou recente, ou alterações moderadas no fígado. O uso de Brilinta é contraindicado se você estiver com sangramento ativo ou recente causado por alguma doença e se tiver histórico de sangramento intracraniano e alterações graves no fígado;
• Administração concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de sangramento (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais, anticoagulantes orais e/ou fibrinolíticos dentro de 24 horas da dose de Brilinta).

Recomenda-se precaução em pacientes com risco aumentado de bradiarritmia (frequência cardíaca baixa), sem marcapasso, ou síncope (perda abrupta da consciência).

Caso você sinta falta de ar durante o tratamento com Brilinta avise seu médico.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não é esperado que Brilinta afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Durante o tratamento do infarto ou da angina instável, pode ocorrer tontura e confusão. Se você tem esses sintomas, você deve ter cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Antes de tomar Brilinta, fale com seu médico se você estiver grávida, tentando engravidar ou se estiver amamentando. O seu médico discutirá com você os riscos de tomar Brilinta durante este período.

Atenção:

este medicamento contém manitol (126 mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Brilinta contém manitol, que pode ter um leve efeito laxativo.

Reações Adversas do Brilinta

As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos com Brilinta:

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento):

Alteração (aumento) no resultado de exame laboratorial referente aos níveis de ácido úrico, dispneia (ou falta de ar – sintoma no qual a pessoa tem desconforto ou dificuldade para respirar).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Dor de cabeça, tontura, vertigem, epistaxe (sangramento nasal, pelas narinas), dor no abdômen, prisão de ventre, diarreia, dispepsia (indigestão – dificuldade na digestão dos alimentos), hemorragias gastrointestinais (sangramento no estômago ou intestino), náusea, vômito, sangramento na pele (dérmico ou subcutâneo), rash (erupção na pele com aspecto avermelhado), prurido (coceira no corpo), alteração (aumento) no resultado de exame laboratorial referente aos níveis de creatinina sanguínea, hemorragia pós-procedimento, sangramento do trato urinário.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Confusão, hemorragia intracraniana, parestesia (sensação de formigamento/queimação na pele), hemorragia ocular (sangramento nos olhos), hemoptise (tosse com sangue), hemorragia retroperitoneal (sangramento no abdômen), gastrite (inflamação da mucosa do estômago).

Reação rara (ocorre em entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hemartrose (sangramento nas “juntas”).

As seguintes reações adversas foram identificadas no uso pós-comercialização de Brilinta:

Distúrbios do sistema imunológico, reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo angioedema (inchaço) e distúrbios de pele e tecidos subcutâneos (rash). Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente, não é possível estimar com exatidão suas frequências.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas.

Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Brilinta

Apresentações:

Comprimidos revestidos de 90 mg em embalagens com:

20 ou 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto acima de 18 anos.

Composição:

Cada comprimido revestido contém:

90 mg de ticagrelor.

Excipientes:

manitol, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Superdosagem do Brilinta

Tratamento:

Em caso de ingestão de uma quantidade maior do medicamento que a prescrita pelo seu médico, você deve imediatamente entrar em contato com o seu médico e/ou ir a um hospital, levando a embalagem do medicamento com você.

Sintomas:

Pode ocorrer um risco aumentado de sangramento, falta de ar e anormalidade dos batimentos cardíacos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa do Brilinta

Brilinta deve ser utilizado com cuidado se você estiver tomando os seguintes medicamentos:

Diltiazem, amprenavir, aprepitanto, eritromicina, fluconazol, verapamil, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ciclosporina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, digoxina, morfina.

Você não deve iniciar o tratamento com Brilinta se estiver tomando os seguintes medicamentos:

Cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, atazanavir.

O uso concomitante de Brilinta e altas doses de ácido acetilsalicílico (gt;300 mg) não é recomendado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Brilinta

Resultados de eficácia

Evidências clínicas

A eficácia de Ticagrelor (substância ativa) é procedente do estudo PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), um estudo comparativo de Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, ambos administrados em combinação com ácido acetilsalicílico e outras terapias padrão.

O estudo PLATO foi um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, fase III, com 18.624 pacientes, que avaliou eficácia e segurança de Ticagrelor (substância ativa) comparado com clopidogrel para prevenção de eventos vasculares em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCST]).

O estudo foi composto de pacientes que se apresentaram no prazo de 24 horas do início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas relacionados. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75 mg uma vez ao dia, com uma dose de ataque inicial de 300 mg se a terapia com tienopiridina não houvesse sido administrada anteriormente.

Uma dose de ataque adicional de 300 mg foi permitida, a critério do investigador), ou uma dose de ataque de 180 mg de Ticagrelor (substância ativa) seguido por uma dose de manutenção de 90 mg de Ticagrelor (substância ativa) duas vezes ao dia. Os pacientes poderiam ser controlados clinicamente, tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM).

Figura. Mostra a estimativa do risco para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho composto de eficácia

Ticagrelor (substância ativa) reduziu a ocorrência do desfecho composto primário comparado ao clopidogrel em ambas as populações AI/ IAMCST e IAMSST.

Tabela. Eventos de desfecho no estudo PLATO

(a) RRR= (1-HR) x 100%. Valores com uma redução do risco relativo negativo indicam um aumento do risco relativo.
(b) IRS = isquemia recorrente severa / IR = isquemia recorrente / AIT= acidente isquêmico transitório / EAT= evento arterial trombótico.
** valor-p nominal.

Ticagrelor (substância ativa) é superior ao clopidogrel na prevenção de eventos trombóticos (RRR 16%; RRA 1,9%; NNT =54) no desfecho composto de eficácia (morte CV, IM e AVC) em 12 meses. A diferença nos tratamentos foi determinada pela morte cardiovascular e infarto do miocárdio sem diferença nos acidentes vasculares cerebrais.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo estatisticamente significativo de 16% (RRA 1,1%) para IM e uma redução do risco relativo de 21% (RRA 1,1%) para morte CV. Tratar 91 pacientes com Ticagrelor (substância ativa) ao invés de clopidogrel prevenirá 1 morte CV.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou superioridade em relação ao clopidogrel na prevenção do desfecho composto (morte CV, IM ou AVC). Os resultados foram precoces (redução de risco absoluto [RRA] de 0,6% e Redução do Risco Relativo [RRR] de 12% em 30 dias), com efeitos observados no tratamento mantidos durante o período de 12 meses, resultando em uma RRA de 1,9% ao ano com RRR de 16%. Isto sugere que o tratamento é apropriado por pelo menos 12 meses.

No estudo PLATO um grande número de comparações de subgrupos foram conduzidas do desfecho de eficácia primário para avaliar a robustez e consistência do benefício global. O efeito do tratamento de Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel parece consistente entre os múltiplos subgrupos de pacientes pelas características demográficas, incluindo peso, sexo, antecedentes clínicos, terapia concomitante e pelo diagnóstico final do evento (IAMSST, IAMCST e AI).

Uma fraca, mas significativa interação do tratamento foi observada por região em que o HR para o desfecho primário favorece Ticagrelor (substância ativa) no resto do mundo, mas favorece o clopidogrel na América do Norte, que representou aproximadamente 10% do total da população estudada (valor-p da interação = 0,045).

Essa aparente interação de tratamento por região observada no PLATO pode plausivelmente ser atribuída ao acaso, pelo menos em parte. Análises adicionais sugerem que a eficácia de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel está associada à dose de ácido acetilsalicílico durante a terapia de manutenção. Os dados mostram uma maior eficácia de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel, quando utilizados em associação com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico (75-150 mg).

A eficácia relativa de Ticagrelor (substância ativa) versus clopidogrel, quando utilizado com altas doses de ácido acetilsalicílico (gt; 300 mg) é menos evidente. Baseado nessas observações da relação entre a dose de manutenção do ácido acetilsalicílico e a eficácia relativa de Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel, é recomendado que Ticagrelor (substância ativa) seja utilizado com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de 75-150 mg.

Os benefícios associados com Ticagrelor (substância ativa) também foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares indicadas na fase aguda e de longo-prazo, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores GpIIb/IIIa por via intravenosa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), antagonistas dos receptores da angiotensina II e inibidores da bomba de prótons.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo (RRR) estatisticamente significativa no desfecho composto de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com SCA com intenção de tratamento invasivo (RRR 16%; RRA 1,7%; p = 0,0025). Em uma análise exploratória, Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo do desfecho composto primário em pacientes com SCA com intenção de tratamento clínico (RRR 15%; RRA 2,3%; p nominal = 0,0444).

Consistente com o desfecho primário do estudo, o efeito nesses dois grupos foi determinado pela morte CV e IM, sem efeito em AVC. Em pacientes recebendo stents houve numericamente menos trombose definitiva de stent entre pacientes tratados com Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel (73 versus 107; RRR 32%; RRA 0,6%; p nominal = 0,0123).

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma RRR estatisticamente significativa de 16% (RRA 2,1%) para o composto de mortalidade por todas as causas, IM e AVC comparado com o clopidogrel.

O desfecho secundário final (mortalidade por todas as causas) foi avaliado. Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma RRR de 22% de mortalidade por todas as causas comparado com o clopidogrel com um nível de significância de p = 0,0003 e uma RRA de 1,4%.

Subestudo de Holter

Para estudar a ocorrência de pausas ventriculares e outros episódios arrítmicos durante o estudo PLATO, investigadores realizaram monitoramento de Holter em um subconjunto de cerca de 3.000 pacientes, dos quais aproximadamente 2.000 tinham gravações tanto na fase aguda da SCA quanto um mês depois.

A principal variável de interesse foi a ocorrência de pausas ventriculares ? 3 segundos. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor (substância ativa) (6,0%) do que com o clopidogrel (3,5%) na fase aguda; e 2,2% e 1,6%, respectivamente, um mês depois. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor (substância ativa) que com clopidogrel, entretanto, não houve consequências clínicas adversas associadas a esta diferença (incluindo inserções de marcapasso) nesta população de pacientes.

O Ticagrelor (substância ativa) é ativo oralmente. Diferente do clopidogrel, ele não requer a atividade enzimática da CYP450 para inibir a agregação plaquetária. Polimorfismos no gene codificador para a enzima 2C19 da CYP450 podem impactar a eficácia de clopidogrel. Polimorfismo no gene codificador para o transportador (ABCB1) da glicoproteína-P pode impactar na eficácia de ambos, clopidogrel e Ticagrelor (substância ativa).

No estudo PLATO, amostras genéticas de 10.285 pacientes foram analisadas para determinação do genótipo do CYP2C19 e loco ABCB1. Foram analisadas associações de grupos de genótipo em relação aos resultados de eficácia e segurança do estudo PLATO.

• A superioridade de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel não é significativamente afetada em pacientes genótipo CYP2C19.
• Ticagrelor (substância ativa) reduz eventos CV maiores comparado ao clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19.
• As taxas de eventos para Ticagrelor (substância ativa) não variaram com o genótipo CYP2C19.
• No grupo tratado com clopidogrel, portadores do alelo da CYP2C19 de perda da função tiveram um aumento das taxas de eventos de desfecho primário em comparação aos não-portadores.
• Assim como no estudo PLATO, o sangramento maior total não diferiu entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19, embora os pacientes com um ou mais alelos de ganho de função (GOF) tenham tido taxas mais altas de sangramento maior com clopidogrel.
• Assim como no estudo PLATO global, o sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana aumentou com Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel em paciente com alelo da CYP2C19 de perda de função.
• Sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana foi similar entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel em pacientes sem o alelo de perda de função.

Desfechos de eficácia e segurança combinados

Desfechos de eficácia e segurança combinados (morte CV, IM, AVC, ou sangramento “maior total” segundo a definição do PLATO) sustentam o benefício clínico do Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel (RRR 8%; RRA 1,4%; HR 0,92; p = 0,0257) por mais de 12 meses após os eventos de SCA.

Características farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ticagrelor (substância ativa) contém Ticagrelor (substância ativa) um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista seletivo oral, de ação direta e de ligação reversível ao receptor P2Y12 que previne a ativação e agregação plaquetária mediada por adenosina difosfato (ADP) P2Y12 dependente.

O Ticagrelor (substância ativa) não previne a ligação do ADP, mas quando ligado ao receptor P2Y12 previne a transdução de sinal ADP induzida. Como as plaquetas participam na iniciação e/ou evolução de complicações trombóticas da doença arterosclerótica, a inibição da função plaquetária tem demonstrado redução do risco de eventos cardiovasculares como morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

O Ticagrelor (substância ativa) possui um mecanismo de ação adicional, aumentando os níveis de adenosina endógena pela inibição do transportador equilibrativo 1 de nucleosídeo (ENT-1). A adenosina é formada localmente nos pontos de hipóxia e dano tecidual, através da degradação da adenosina tri- e di-fosfato (ATP e ADP) liberada.

Como a degradação da adenosina é essencialmente restrita ao espaço intracelular, a inibição do ENT-1 pelo Ticagrelor (substância ativa) prolonga a meia-vida da adenosina e, portanto, aumenta a sua concentração extracelular local promovendo aumento localizado das respostas à adenosina. O Ticagrelor (substância ativa) não possui efeito significativo direto nos receptores de adenosina (A₁, A_2A, A_2B, A₃) e não é metabolizado à adenosina.

Tem sido documentado que a adenosina possui um número de efeitos que incluem: vasodilatação, cardioproteção, inibição da agregação plaquetária, modulação da inflamação e indução de dispneia, o que pode contribuir para o perfil clínico do Ticagrelor (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Início da Ação

Extensão média final de Inibição (± EP*) da Agregação Plaquetária (IAP) após doses orais únicas de 180 mg de Ticagrelor (substância ativa) ou 600 mg de clopidogrel em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC) estável.

*EP: erro padrão.

Em pacientes com DAC estável em terapia com o ácido acetilsalicílico, Ticagrelor (substância ativa) demonstra um rápido início de efeito farmacológico, como demonstrado pela média de IAP para Ticagrelor (substância ativa) em 0,5 horas após dose de ataque de 180 mg em torno de 41%, com o efeito IAP máximo de 87,9% a 89,6% por 2-4 horas pós-dose. 90% dos pacientes tiveram um alcance final de IAP gt;70% por 2 horas pós-dose. O alto efeito da IAP de Ticagrelor (substância ativa) entre 87% -89% foi mantido entre 2-8 horas.

Extensão média final de Inibição (± EP) da Agregação Plaquetária (IAP) após a última dose de manutenção de 90 mg duas vezes ao dia de Ticagrelor (substância ativa) ou 75 mg de clopidogrel uma vez ao dia ou placebo.

Reversão de Efeito

Após o declínio das concentrações de Ticagrelor (substância ativa) e de seu metabólito ativo a um nível inferior ao requerido para saturação do receptor, a IAP diminui gradualmente com o declínio das concentrações plasmáticas. Uma vez que Ticagrelor (substância ativa) se liga reversivelmente, a recuperação da função plaquetária não depende da reposição de plaquetas. Ticagrelor (substância ativa) tem uma taxa de reversão mais rápida da IAP em comparação com o clopidogrel, conforme determinado pela inclinação de reversão de 4-72 horas após a última dose.

A extensão média final da IAP medida após a última dose de Ticagrelor (substância ativa) é aproximadamente 20-30% maior para Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel. Entretanto, por 24 horas pós-dose, a % da IAP é similar entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, e é menor para Ticagrelor (substância ativa) a partir de 72 horas em até 7 dias comparado com o clopidogrel. A % média da IAP para Ticagrelor (substância ativa) em 72 horas (Dia 3) após última dose foi comparável ao clopidogrel no Dia 5, e a % da IAP para Ticagrelor (substância ativa) no Dia 5 foi similar ao clopidogrel no Dia 7, que não é estatisticamente diferente do placebo.

Respondedores ao Ticagrelor (substância ativa)

A IAP induzida por Ticagrelor (substância ativa) tem menor variabilidade nos picos de concentrações plasmáticas de Ticagrelor (substância ativa) e seu metabólito ativo observados com a dose de 90 mg duas vezes ao dia em comparação ao clopidogrel.

Pacientes com doença arterial coronariana estável, predeterminados a terem menor resposta IAP ao clopidogrel (não-respondedores), e que receberam uma dose concomitante de ácido acetilsalicílico, exibiram maior média de resposta IAP após administração de Ticagrelor (substância ativa) comparado ao clopidogrel. Em não-respondedores ao clopidogrel, a resposta observada de IAP ao Ticagrelor (substância ativa) foi maior e mais consistente.

O tratamento de Ticagrelor (substância ativa) resultou em IAP consistentemente mais elevada em comparação com o clopidogrel, e isso foi aparente após a dose para ambos os respondedores e não-respondedores.

Dados de troca

A troca de clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) resulta em um aumento absoluto da IAP de 26,4% e a troca de Ticagrelor (substância ativa) para clopidogrel resulta em uma diminuição absoluta da IAP de 24,5%. Os pacientes podem ser transferidos de clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) sem a interrupção do efeito antiplaquetário.

Mecanismo da Adenosina (ENT-1)

O Ticagrelor (substância ativa) aumenta a concentração plasmática de adenosina em pacientes SCA e tem demonstrado que amplia inúmeras respostas fisiológicas à adenosina. A adenosina é um vasodilatador; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou que amplia o aumento do fluxo sanguíneo coronário induzido por adenosina em voluntários saudáveis e em pacientes SCA. Adenosina é um inibidor plaquetário endógeno; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou que aumenta a inibição da agregação plaquetária mediada por adenosina em adição à inibição plaquetária decorrente do seu antagonismo ao P2Y₁₂.

A adenosina está associada ao efeito cardioprotetor de pré-condicionamento; em um modelo em ratos com lesão de reperfusão, Ticagrelor (substância ativa) demonstrou redução do tamanho do infarto através do mecanismo mediado por adenosina. A adenosina também induz dispneia; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou ampliação da dispneia adenosina-induzida em voluntários saudáveis. Desta maneira, a dispneia observada em alguns pacientes que utilizam Ticagrelor (substância ativa) pode ser parcialmente ou completamente mediada por adenosina.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

O Ticagrelor (substância ativa) demonstra farmacocinética linear, e a exposição ao Ticagrelor (substância ativa) e ao metabólito ativo (ARC124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose.

Absorção

A absorção de Ticagrelor (substância ativa) é rápida, com uma tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. A formação do principal metabólito circulante AR-C124910XX (também ativo) de Ticagrelor (substância ativa) é rápida, com uma Tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. A C_máx e a AUC de Ticagrelor (substância ativa) e do metabólito ativo aumentaram de uma maneira aproximadamente proporcional à dose por toda faixa de doses estudadas (30 – 1260 mg).

A biodisponibilidade média absoluta de Ticagrelor (substância ativa) foi estimada em 36% (faixa de 25,4% a 64,0%). A ingestão de uma refeição rica em gordura não teve efeito sobre a C_máx de Ticagrelor (substância ativa) ou a AUC do metabólito ativo, mas resultou em um aumento de 21% na AUC de Ticagrelor (substância ativa) e uma diminuição de 22% na C_máx do metabólito ativo. Estas pequenas alterações são consideradas de mínima relevância clínica, portanto, Ticagrelor (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de Ticagrelor (substância ativa) no estado de equilíbrio é 87,5 L. Ticagrelor (substância ativa) e o metabólito ativo são extensivamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (gt; 99,0%).

Metabolismo

A CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo de Ticagrelor (substância ativa) e a formação do metabólito ativo e suas interações com outros substratos da CYP3A variam da ativação até a inibição. Ticagrelor (substância ativa) e o metabólito ativo são fracos inibidores da glicoproteína-P.

O principal metabólito de Ticagrelor (substância ativa) é o AR-C124910XX, que também é ativo como avaliado in vitro pela ligação ao receptor de ADP P2Y12 das plaquetas. A exposição sistêmica ao metabólito ativo é aproximadamente 30-40% do obtido por Ticagrelor (substância ativa).

Excreção

A principal via de eliminação de Ticagrelor (substância ativa) é por metabolização hepática. Quando Ticagrelor (substância ativa) marcado radioativamente é administrado, a recuperação média da radioatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes, 26,5% na urina). Recuperações de Ticagrelor (substância ativa) e do metabólito ativo na urina foram menor que 1% da dose. A primeira via de eliminação do metabólito ativo é principalmente através da secreção biliar. A t1/2 média foi aproximadamente 6,9 horas (faixa 4,5-12,8 horas) para Ticagrelor (substância ativa) e 8,6 horas (faixa 6,5-12,8 horas) para o metabólito ativo.

Populações especiais

Idosos

Exposições maiores ao Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 60% para C_máx e para AUC) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para C_máx e para AUC) foram observadas em indivíduos idosos (? 65 anos) em comparação com indivíduos mais jovens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Pediátrico

Ticagrelor (substância ativa) não foi avaliado em uma população pediátrica.

Sexo

Exposições maiores ao Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 52% e 37% para C_máx e AUC, respectivamente) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para C_máx e para AUC) foram observadas em mulheres em relação aos homens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Insuficiência renal

A exposição ao Ticagrelor (substância ativa) foi aproximadamente 20% menor e a exposição ao metabólito ativo foi aproximadamente 17% maior em pacientes com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal. O efeito de IAP de Ticagrelor (substância ativa) foi similar entre os dois grupos, entretanto, houve maior variabilidade observada na resposta individual em pacientes com insuficiência renal grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não há informações disponíveis referente ao tratamento de pacientes em diálise renal.

Insuficiência hepática

A C_máx e a AUC para Ticagrelor (substância ativa) foram 12% e 23% maiores em pacientes com insuficiência hepática leve em comparação com indivíduos saudáveis, respectivamente, entretanto, o efeito de IAP de Ticagrelor (substância ativa) foi similar entre os dois grupos. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Ticagrelor (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Raça

Pacientes de origem asiática têm uma biodisponibilidade média 39% mais alta em comparação com pacientes caucasianos. Pacientes autoidentificados como negros tiveram uma biodisponibilidade 18% menor de Ticagrelor (substância ativa) comparados a pacientes caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a exposição (C_máx e AUC) de Ticagrelor (substância ativa) em indivíduos japoneses foi aproximadamente 40% (20% após o ajuste para o peso corporal) maior comparada com a de caucasianos.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos para o Ticagrelor (substância ativa) e o principal metabólito não demonstraram risco inaceitável para efeitos adversos para humanos baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e potencial genotóxico.

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais com níveis de exposição similar ou superior aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram: GI (gastrointestinais) e irritação gastrointestinal.

Não foram observados tumores relacionados ao composto em um estudo de 2 anos com camundongos em doses orais até 250 mg/kg/dia (gt; 18 vezes a exposição terapêutica humana). Não houve aumento nos tumores em ratos machos em doses orais até 120 mg/kg/dia (gt; 15 vezes a exposição terapêutica humana). Houve um aumento de adenocarcinomas uterinos e adenomas hepatocelulares mais adenocarcinomas e uma redução nos adenomas hipofisários e fibroadenomas mamários em ratas expostas somente a altas doses (gt; 25 vezes a exposição terapêutica humana).

Não foi observada alteração na incidência de tumores em doses de 60 mg/kg/dia (diferença gt; 8 vezes para a dose terapêutica humana.). Os tumores uterinos observados apenas em ratos foram achados ser o resultado de um efeito endócrino não-genotóxico do desequilíbrio hormonal presente em ratos que receberam altas doses de Ticagrelor (substância ativa).

Os tumores benignos do fígado são considerados secundários a resposta pelo fígado para a carga metabólica localizada no fígado a partir de doses elevadas de Ticagrelor (substância ativa).

O Ticagrelor (substância ativa) foi testado em uma faixa de testes in vitro e in vivo e não foi mostrado ser genotóxico.

O Ticagrelor (substância ativa) não demonstrou ter efeito na fertilidade de ratas fêmeas em doses orais até 200 mg/kg por dia (aproximadamente 20 vezes a exposição terapêutica humana) e não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses até 180 mg/kg/dia (15,7 vezes a exposição terapêutica humana).

O Ticagrelor (substância ativa) não teve efeito no desenvolvimento fetal em doses orais até 100 mg/kg por dia em ratos (5,1 vezes a exposição terapêutica humana) e até 42 mg/kg/dia em coelhos (equivalente à exposição terapêutica humana). O Ticagrelor (substância ativa) não teve efeitos no parto ou no desenvolvimento pós-natal em ratos com doses até 60 mg/kg/dia (4,6 vezes a exposição terapêutica humana).

Cuidados de Armazenamento do Brilinta

Você deve conservar Brilinta em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos:

Os comprimidos de Brilinta são apresentados da seguinte maneira:

Comprimidos revestidos, redondos, biconvexos e de cor amarela, com a impressão 90 T de um lado e liso do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Brilinta

MS – 1.1618.0238.

Farm. Resp.:

Dra. Gisele H. V. C. Teixeira.
CRF-SP nº 19.825.

Fabricado por:

AstraZeneca AB (Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia.

Registrado, importado e embalado por:

AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000.
CNPJ 60.318.797/0001-00.
Indústria Brasileira.

Comercializado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 4.211 – Rio de Janeiro – RJ.

Venda sob prescrição médica.