Bula do Brineura

Contraindicação do Brineura

Reação anafilática potencialmente fatal à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, em caso de nova exposição fracassada.

Doentes com CLN2 com derivações ventriculoperitoneais.

Brineura não pode ser administrado enquanto houver sinais de fugas agudas, falhas ou infeções relacionadas com o dispositivo de acesso intracerebroventricular.

Como usar o Brineura

Brineura só pode ser administrado por um profissional de saúde formado e com conhecimentos sobre a administração intracerebroventricular num contexto hospitalar.

Via intracerebroventricular

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

É obrigatória a utilização rigorosa de técnica assética durante a preparação e a administração.

A administração de Brineura e da solução de lavagem só pode ser efetuada pela via intracerebroventricular. Cada frasco para injetáveis de Brineura e de solução de lavagem destina-se a uma única utilização.

Brineura é administrado no líquido cefalorraquidiano (LCR) por perfusão através de um reservatório e um cateter implantados cirurgicamente (dispositivo de acesso intracerebroventricular). O dispositivo de acesso intracerebroventricular tem de ser implantado antes da primeira perfusão. O dispositivo de acesso intracerebroventricular implantado deve ser adequado para aceder aos ventrículos cerebrais com vista à administração de terapêutica.

Após a perfusão de Brineura, tem de ser utilizada uma quantidade calculada de solução de lavagem para enxaguar os componentes de perfusão, incluindo o dispositivo de acesso intracerebroventricular, de forma a administrar Brineura na totalidade e manter o dispositivo de acesso intracerebroventricular desobstruído.

Os frascos para injetáveis de Brineura e da solução de lavagem devem ser descongelados antes da administração. A taxa de perfusão de Brineura e da solução de lavagem é de 2,5 mL/hora. O tempo de perfusão total, que inclui a perfusão de Brineura e da solução de lavagem necessária, é de aproximadamente 2 a 4,5 horas, dependendo da dose e do volume administrado.

Perfusão intracerebroventricular de Brineura

Administre Brineura antes da solução de lavagem:

1. Identifique a linha de perfusão com ‘Apenas para perfusão intracerebroventricular’.
2. Encaixe a seringa que contém Brineura na linha de extensão, caso utilizada, ou no sistema de perfusão. O sistema de perfusão tem de estar equipado com um filtro em linha de 0,2 µm.
3. Prepare os componentes do sistema de perfusão com Brineura.
4. Inspecione o couro cabeludo para verificar se existem sinais de fuga ou falhas no dispositivo de acesso intracerebroventricular ou potenciais infeções (inflamação, eritema do couro cabeludo, extravasamento de fluido ou abaulamento do couro cabeludo em torno ou acima do dispositivo de acesso intracerebroventricular). Não administre Brineura se houver sinais e sintomas de fugas agudas, falhas ou infeções relacionadas com o dispositivo de acesso intracerebroventricular.
5. Prepare o couro cabeludo para a perfusão intracerebroventricular com técnica assética em conformidade com o padrão de cuidados da instituição.
6. Insira a agulha de acesso ao reservatório no dispositivo de acesso intracerebroventricular.
7. Conecte uma seringa independente vazia e estéril (com capacidade não superior a 3 mL) à agulha de acesso ao reservatório. Retire 0,5 a 1 mL de LCR para verificar que o dispositivo de acesso intracerebroventricular está desobstruído.

Atenção:

Não volte a injetar o LCR no dispositivo de acesso intracerebroventricular. As amostras de LCR devem ser enviadas rotineiramente para monitorização de infeções.

8. Encaixe o sistema de perfusão na agulha de acesso ao reservatório. Fixe os componentes em conformidade com o padrão de cuidados da instituição.
9. Coloque a seringa que contém Brineura na bomba de perfusão e programe a bomba para administrar a uma taxa de perfusão de 2,5 mL por hora.

• Programe os alertas da bomba para dispararem sempre que sejam atingidos os limites mais sensíveis de pressão, taxa e volume. Para mais detalhes, consulte o manual de utilização da bomba de perfusão disponibilizado pelo fabricante.
• Não administre em bolus nem manualmente.

10. Inicie a perfusão de Brineura a uma taxa de 2,5 mL por hora.
11. Inspecione periodicamente o sistema de perfusão durante o processo para verificar sinais de fuga ou falhas na administração.
12. Depois de terminada a perfusão, verifique que a seringa de «Brineura» que se encontra na bomba de perfusão está vazia. Desencaixe e remova a seringa vazia da bomba e desconecte-a do tubo. Elimine a seringa vazia em conformidade com as exigências locais.

Figura 1: Configuração do sistema de perfusão

Perfusão intracerebroventricular da solução de lavagem

Administre a solução de lavagem fornecida após a conclusão da perfusão de Brineura:

1. Encaixe a seringa que contém o volume calculado de solução de lavagem no sistema de perfusão.
2. Coloque a seringa que contém a solução de lavagem na bomba de perfusão e programe a bomba para administrar a uma taxa de perfusão de 2,5 mL por hora.

• Programe os alertas da bomba para dispararem sempre que sejam atingidos os limites mais sensíveis de pressão, taxa e volume. Para mais detalhes, consulte o manual de utilização da bomba de perfusão disponibilizado pelo fabricante.
• Não administre em bolus nem manualmente.

3. Inicie a perfusão da solução de lavagem a uma taxa de 2,5 mL por hora.
4. Inspecione periodicamente os componentes da perfusão durante o processo para verificar sinais de fuga ou falhas na administração.
5. Depois de terminada a perfusão, verifique que a seringa da solução de lavagem que se encontra na bomba de perfusão está vazia. Desencaixe e remova a seringa vazia da bomba e desconecte-a da linha de perfusão.
6. Retire a agulha de acesso ao reservatório. Pressione suavemente o local de perfusão e aplique um penso em conformidade com o padrão de cuidados da instituição.
7. Elimine os componentes de perfusão, as agulhas, as soluções não utilizadas e outros resíduos em conformidade com as exigências locais.

Posologia do Brineura

A dose recomendada corresponde a 300 mg de cerliponase alfa administrados uma vez em semanas alternadas por perfusão intracerebroventricular.

Recomendam-se doses inferiores em doentes com menos de 2 anos de idade; ver secção População pediátrica.

Recomenda-se o pré-tratamento dos doentes com anti-histamínicos, associados ou não a antipiréticos, 30 a 60 minutos antes do início da perfusão.

A continuação do tratamento a longo prazo deve ser sujeita a avaliação clínica regular para verificar se se considera que os benefícios superam os riscos potenciais para cada doente em particular.

Ajustes posológicos

É possível que seja necessário considerar ajustes posológicos em doentes que possam não tolerar a perfusão. A dose pode ser reduzida em 50% e/ou a taxa de perfusão pode ser diminuída para uma taxa mais lenta.

Se a perfusão for interrompida devido a uma reação de hipersensibilidade, a mesma deve ser retomada a aproximadamente metade da taxa de perfusão inicial com a qual ocorreu a reação de hipersensibilidade.

A perfusão deve ser interrompida e/ou a taxa diminuída em doentes que, na opinião do médico responsável pelo tratamento, possam apresentar um aumento da pressão intracraniana durante a perfusão, manifestada por sintomas como dor de cabeça, náuseas, vómitos ou diminuição do estado mental. Estas precauções são de especial importância em doentes com menos de 3 anos de idade.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Brineura em crianças com menos de 3 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Estão disponíveis dados limitados para crianças com 2 anos de idade e não existem dados disponíveis em crianças com menos de 2 anos de idade. A posologia proposta em crianças com menos de 2 anos de idade foi estimada com base na massa cerebral.

Em estudos clínicos, o tratamento com Brineura foi iniciado em crianças com idade entre 2 e 8 anos.

Estão disponíveis dados limitados em doentes com mais de 8 anos de idade. O tratamento deve ser baseado nos benefícios e nos riscos para cada doente individual, conforme a avaliação do médico.

A posologia selecionada para os doentes é baseada na idade no momento do tratamento e deve ser ajustada em conformidade. Em doentes com menos de 3 anos de idade, a dose recomendada está em conformidade com a posologia utilizada no estudo clínico 190-203 em curso.

Tabela 1: Dose e volume de Brineura

Precauções do Brineura

Complicações relacionadas com o dispositivo

Brineura tem de ser administrado com técnica assética para reduzir o risco de infeção. Em estudos clínicos, observou-se a ocorrência de infeções relacionadas com dispositivo de acesso intracerebroventricular. Nestes casos, administraram-se antibióticos, substituiu-se o dispositivo de acesso intracerebroventricular e retomou-se o tratamento com Brineura.

Antes de cada perfusão, os profissionais de saúde devem inspecionar o couro cabeludo para verificar a integridade da pele e garantir que o dispositivo de acesso intracerebroventricular não está comprometido. Antes do início da perfusão de Brineura, é necessário realizar uma inspeção ao local de perfusão e uma avaliação para verificar a ausência de obstrução a fim de detetar fugas e/ou falhas no dispositivo de acesso intracerebroventricular. Pode ser necessário consultar um neurocirurgião para confirmar a integridade do dispositivo. Caso se detetem falhas no dispositivo, o tratamento com Brineura deve ser interrompido e pode ser necessária a substituição do dispositivo de acesso antes das perfusões subsequentes.

Em caso de complicações relacionadas com o dispositivo de acesso intracerebroventricular, consulte o manual do fabricante para obter mais informações.

Deve-se proceder com cautela em doentes propensos a complicações decorrentes da administração intracerebroventricular de medicamentos, incluindo doentes com hidrocefalia obstrutiva.

Monitorização clínica e laboratorial

Os sinais vitais devem ser monitorizados antes do início da perfusão, periodicamente durante a perfusão e após a perfusão, em ambiente hospitalar. Após a conclusão da perfusão, o estado do doente deve ser clinicamente avaliado e, caso haja indicação clínica, poderá ser necessário observação durante períodos mais longos, particularmente em doentes com menos de 3 anos.

Os doentes com história clínica de bradicardia, distúrbios da condução ou doenças cardíacas estruturais devem ser submetidos a monitorização por eletrocardiograma (ECG) durante a perfusão, uma vez que alguns doentes com CLN2 poderão desenvolver distúrbios da condução ou doença cardíaca. Em doentes sem cardiopatias, deve-se realizar uma avaliação por ECG padrão de 12 derivações a cada 6 meses.

As amostras de LCR devem ser enviadas rotineiramente para análise a fim de detetar infeções subclínicas do dispositivo.

Anafilaxia

Não foram reportados casos de anafilaxia com a utilização de Brineura em ensaios clínicos; no entanto, o risco de anafilaxia não pode ser excluído. Os profissionais de saúde devem estar cientes dos possíveis sintomas da anafilaxia tais como: urticária, prurido ou rubor generalizados; lábios, língua e/ou úvula inchados; dispneia, broncospasmo, estridor, hipoxemia, hipotonia, síncope ou incontinência. Como medida de precaução, devem estar prontamente disponíveis cuidados médicos apropriados durante a administração de Brineura. Se ocorrer anafilaxia, deve-se proceder com cautela ao realizar nova administração.

Teor de sódio

Este medicamento contém 44 mg de sódio por frasco para injetáveis de Brineura e de solução de lavagem. Isto deve ser tido em consideração em doentes com uma dieta restrita em sódio.

Fertilidade

Não foram realizados estudos com cerliponase alfa em animais ou seres humanos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Brineura na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Brineura

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas descritas nesta secção foram avaliadas em 24 doentes com CLN2 que receberam pelo menos uma dose de Brineura em estudos clínicos com duração de até 141 semanas. As reações adversas observadas com maior frequência (gt;20%) durante os ensaios clínicos com Brineura incluem pirexia, baixos níveis de proteínas no LCR, anomalias no ECG, vómitos, infeções do trato respiratório superior e hipersensibilidade. Nenhum dos doentes descontinuou o tratamento devido a acontecimentos adversos.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas observadas são apresentadas em seguida, por classes de sistemas de órgãos e frequência, de acordo com a convenção MedDRA sobre frequência definida como muito frequente (?1/10); frequente (?1/100, lt;1/10); pouco frequente (?1/1.000, lt;1/100); rara (?1/10.000, lt;1/1.000); muito rara (lt;1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Frequência de reações adversas com Brineura

^a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis.
^b Crises atónicas, convulsão clónica, quedas súbitas, epilepsia, convulsão tónico-clónica generalizada, epilepsia mioclónica, crises parciais, pequeno mal epilético, convulsão, crises convulsivas sucessivas e estado de mal epilético.
^c Pirexia inclui os termos preferenciais pirexia e temperatura corporal aumentada combinados.
^d Fluxo do cateter obstruído.
^e Não ocorreu deslocação do dispositivo em ensaios clínicos.
^f Deslocação da agulha de perfusão.

Descrição de reações adversas selecionadas

Convulsões

As convulsões são uma manifestação frequente da CLN2, sendo espectável que ocorram nesta população. Em total, 23 indivíduos (96%) que receberam cerliponase alfa apresentaram um acontecimento ligado à pesquisa padronizada do MedDRA para convulsões. Os acontecimentos convulsivos reportados com mais frequência incluem convulsão, epilepsia e convulsão tónico-clónica generalizada. O total de acontecimentos convulsivos temporalmente relacionados com a administração de cerliponase alfa foi de 17%, tendo sido ligeiros a moderados com gravidade entre grau 1 e 2. No geral, 6% de todos os acontecimentos convulsivos foram considerados relacionados com a administração de cerliponase alfa e variaram de ligeiros a graves, grau 1 a 4 segundo os critérios de terminologia comum para acontecimentos adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events). As convulsões desapareceram com terapêuticas anticonvulsivantes padrão e não resultaram na descontinuação do tratamento com Brineura.

Hipersensibilidade

Foram reportadas reações de hipersensibilidade em 14 dos 24 doentes (58%) tratados com Brineura. Ocorreram reações de hipersensibilidade graves (grau 3 de acordo com os CTCAE) em três doentes e nenhum doente descontinuou o tratamento. As manifestações mais frequentes incluíram pirexia com vómitos, pleocitose ou irritabilidade, que são incompatíveis com a hipersensibilidade clássica mediada pelo sistema imunitário. Estas reações adversas foram observadas durante a administração ou nas 24 horas seguintes à conclusão da perfusão com Brineura e não interferiram com o tratamento. Os sintomas desapareceram com o tempo ou com a administração de antipiréticos, anti histamínicos e/ou glucocorticosteroides.

Imunogenicidade

Foram detetados anticorpos antifármaco (ADA) tanto no soro como no LCR em, respetivamente, 79% e 21% dos doentes tratados com cerliponase alfa durante até 107 semanas. Não foram detetados no LCR anticorpos neutralizantes (NAb) com especificidade para o fármaco capazes de inibir a captação celular de cerliponase alfa mediada por recetores. Não foi encontrada qualquer associação entre os títulos de ADA no soro ou no LCR e a incidência ou gravidade da hipersensibilidade. Os doentes que registaram acontecimentos adversos de hipersensibilidade moderada revelaram-se negativos nos testes de anticorpos IgE específicos para o fármaco. Não foram encontradas correlações entre títulos mais elevados de ADA e reduções nos parâmetros de eficácia. Não se verificou qualquer efeito aparente dos ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR, respetivamente.

População pediátrica

Um estudo em curso fornece experiência com dois doentes com 2 anos de idade tratados com Brineura a 300 mg em semanas alternadas. Ambos os doentes receberam 8 perfusões e o perfil de segurança global de Brineura nestes doentes mais jovens parece consistente com o perfil de segurança observado em crianças mais velhas. Atualmente, não estão disponíveis dados de experiência clínica de Brineura em crianças com menos de 2 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

População Especial do Brineura

População pediátrica

Não houve doentes com progressão avançada da doença no momento da iniciação do tratamento em estudos clínicos e não estão disponíveis dados clínicos em crianças com idade lt; 2 anos. Os doentes com CLN2 avançada e os recém-nascidos poderão apresentar uma redução da integridade da barreira hematoencefálica. Os efeitos da exposição ao medicamento potencialmente acrescida nas zonas periféricas são desconhecidos.

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de Brineura em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de reprodução com Brineura em animais. Desconhece-se se Brineura pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Brineura só deve ser administrado em grávidas quando expressamente necessário.

Amamentação

Não existem dados sobre a presença de cerliponase alfa no leite materno, os efeitos da cerliponase alfa sobre lactentes ou os efeitos da cerliponase alfa na produção de leite. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Brineura.

Composição do Brineura

Cada frasco para injetáveis de Brineura contém

150 mg de cerliponase alfa* em 5 mL de solução.

Cada mililitro da solução para perfusão contém

30 mg de cerliponase alfa.

* A cerliponase alfa é produzida em células de ovário de mamífero, nomeadamente de hamster chinês.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 44 mg de sódio em 5 mL de solução.

Apresentação do Brineura

Solução para perfusão

Brineura 150 mg solução para perfusão.

Superdosagem do Brineura

Não existem dados disponíveis.

Interação Medicamentosa do Brineura

Não foram realizados estudos de interação. A cerliponase alfa é uma proteína humana recombinante e a sua exposição sistémica é limitada devido à administração intracerebroventricular, pelo que é improvável que ocorram interações entre a cerliponase alfa e medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450.

Ação da Substância Brineura

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas.

Código ATC:

A16AB17.

Mecanismo de ação

A cerliponase alfa é uma forma recombinante da tripeptidil peptidase-1 humana (rhTPP1). A cerliponase alfa é uma proenzima (zimogénio) inativa proteolítica que é ativada no lisossoma. A cerliponase alfa é captada pelas células-alvo e translocada para os lisossomas através do recetor de manose-6-fosfato independente de catiões (CI-MPR, também conhecido como recetor M6P/IGF2). O perfil de glicosilação da cerliponase alfa resulta na captação celular consistente e no direcionamento aos lisossomas para ativação.

A enzima proteolítica ativada (rhTPP1) cliva tripéptidos do N-terminal da proteína-alvo sem especificidade conhecida para substratos. Níveis inadequados de TPP1 causam CLN2, resultando em neurodegeneração, perda da função neurológica e morte durante a infância.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e a eficácia de Alfacerliponase (substância ativa) foram avaliadas num estudo clínico aberto de escalonamento de doses (190-201) e num estudo de extensão de segurança a longo prazo em curso (190-202) em doentes com CLN2 comparados com doentes com CLN2 não tratados de uma base de dados de história natural da doença (grupo de controlo de história natural). Estes estudos usaram a combinação dos domínios motor e da linguagem de uma escala de avaliação clínica específica da doença para avaliar a progressão da doença. Cada domínio abrange pontuações de 3 (de grosso modo normal) a 0 (profundamente comprometido), para uma pontuação total possível de 6, com diminuições unitárias a representarem acontecimentos marcantes na perda de funções de locomoção e discurso que previamente se conseguiam realizar.

Tabela 3: Escala de avaliação clínica na CLN2

No total, 24 doentes com idades compreendidas entre os 3 e os 8 anos foram tratados com Alfacerliponase (substância ativa) 300 mg em semanas alternadas. No estudo 190-201, 23 doentes foram tratados durante 48 semanas (1 doente abandonou o estudo após a semana 1 devido à impossibilidade de continuar com os procedimentos do estudo). A pontuação média inicial da CLN2 era de 3,5 (desvio padrão [DP] 1,20) num intervalo de 1 a 6; não foram estudados doentes com progressão avançada da doença (critérios de inclusão: progressão ligeira a moderada da CLN2). Os 23 doentes concluíram o estudo 190-201 e continuaram a ser tratados com 300 mg de Alfacerliponase (substância ativa) em semanas alternadas, no estudo de extensão em curso 190-202, até um máximo de 124 semanas.

Os resultados dos estudos 190-201 e 190-202 foram comparados com um grupo de controlo de história natural que incluiu doentes que cumpriam os critérios de inclusão para os estudos 190-201 e 190-202.

Os resultados do grupo de controlo de história natural demonstram que a CLN2 é uma doença neurodegenerativa rapidamente progressiva com declínio previsível na função motora e linguística, com uma taxa média estimada de declínio na pontuação da CLN2 de 2 pontos em 48 semanas.

O efeito do tratamento em doentes a receber Alfacerliponase (substância ativa) foi avaliado através da utilização da escala de avaliação clínica na CLN2 e os resultados foram comparados com o declínio previsível de 2 pontos em 48 semanas no grupo de controlo de história natural. No estudo 190-201, 20 de 23 doentes (87%) que receberam Alfacerliponase (substância ativa) durante 48 semanas não tiveram um declínio não revertido de 2 pontos na população de doentes não tratados (p = 0,0002, teste binomial assumindo p0 = 0,50). No total, 15 dos 23 doentes (65%) não obtiveram qualquer declínio global na pontuação da CLN2, independentemente da pontuação inicial, e a pontuação de 2 destes 15 doentes aumentou um ponto durante o período de tratamento. Cinco doentes apresentaram uma diminuição de apenas um ponto, e 3 doentes apresentaram uma diminuição de 2 pontos.

No estudo 190-201, a taxa média de declínio nos doentes tratados com 300 mg de Alfacerliponase (substância ativa) em semanas alternadas foi de 0,40 pontos em 48 semanas. Quando comparada com a taxa de declínio esperada com base na história natural da doença, os resultados do estudo são estatisticamente significativos (p lt; 0,0001). O efeito do tratamento observado foi considerado clinicamente significativo tendo em conta a história natural de doentes com CLN2 não tratados.

Tabela 4: Escala de 0 a 6 pontos de avaliação clínica da função motora e da linguagem na CLN2: Taxa de declínio ao longo de 48 semanas (População com intenção de tratar [ITT])

^a Taxa de declínio do doente por cada 48 semanas: (pontuação da CLN2 inicial – última pontuação da CLN2) / (tempo decorrido em unidades de 48 semanas).
^b Valor p com base no teste T de uma amostra, comparando a taxa de declínio com o valor 2.
^c Estimativas positivas indicam declínio clínico; estimativas negativas indicam melhoria clínica.

No estudo em curso 190-202 (segundo dados recolhidos até 3 de junho de 2016), a taxa de declínio em doentes tratados com Alfacerliponase (substância ativa), comparada com a do grupo de controlo de história natural (N=42 doentes), continua a demonstrar a durabilidade do efeito do tratamento (ver Figura 2).

Figura 2: Alteração média na pontuação da CLN2 desde o início do tratamento (Grupo de controlo de história natural vs. doentes tratados com 300 mg de Alfacerliponase (substância ativa) em semanas alternadas)

As barras verticais representam o erro padrão da média. Linha contínua: estudos clínicos 190-201 e 190-202. Linha tracejada: Grupo de controlo de história natural do estudo 190-901.

As pontuações de visão e de convulsões, quando combinadas com a pontuação da CLN2 (domínios motor e da linguagem), permanecem estáveis. As medições de volumetria por ressonância magnética mostram atenuação da taxa de perda.

População pediátrica

É importante iniciar o tratamento em crianças tão cedo quanto possível, embora não tenham sido incluídos doentes com menos de 3 anos de idade no estudo principal.

O estudo 190-203 é um estudo clínico aberto em curso que avalia a segurança e a eficácia em doentes desde o nascimento até aos 18 anos de idade. A posologia baseou-se na análise das diferenças nos valores de massa cerebral em crianças com menos de 3 anos de idade. Até ao momento, os resultados de segurança obtidos em doentes mais jovens parecem consistentes com o perfil de segurança observado em crianças mais velhas. Atualmente, não há dados disponíveis de experiência clínica de Alfacerliponase (substância ativa) em crianças com menos de 2 anos de idade.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Alfacerliponase (substância ativa) em um ou mais subgrupos da população pediátrica na CLN2.

Foi concedida a este medicamento uma «Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais». Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da cerliponase alfa foi avaliada em doentes com CLN2 que receberam perfusões intracerebroventriculares de 300 mg durante aproximadamente 4,5 horas uma vez em semanas alternadas.

Todos os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes após a perfusão inicial no dia 1 e após as perfusões na semana 5 e na semana 13, indicando uma aparente ausência de acumulação e de farmacocinética dependente do tempo para a cerliponase alfa no LCR ou no plasma, quando administrada a uma dose de 300 mg em semanas alternadas. Os parâmetros farmacocinéticos no LCR foram avaliados em 17 doentes e encontram-se resumidos na Tabela 5 abaixo.

A farmacocinética plasmática da cerliponase alfa foi avaliada em 13 doentes e foram caracterizados os seguintes parâmetros:

T_máx. mediano de 12,0 horas (desde o início da perfusão), C_máx. média de 1,39 µg/mL e AUC_0–t média de 24,1 µg·hora/mL. Não se verificou qualquer efeito aparente dos ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR, respetivamente.

Tabela 5: Propriedades farmacocinéticas após a primeira perfusão intracerebroventricular (aproximadamente 4 horas de duração) de 300 mg de cerliponase alfa no LCR

* T_máx. expresso em tempo decorrido desde o início da perfusão de aproximadamente 4 horas e apresentado como mediana [mín.; máx.], tendo ocorrido no primeiro ponto temporal de amostragem depois da perfusão

Distribuição

O volume de distribuição estimado da cerliponase alfa após perfusão intracerebroventricular de 300 mg (Vd = 435 mL) ultrapassa o volume típico do LCR (100 mL), sugerindo uma distribuição para tecidos fora do LCR. Os elevados rácios entre os valores no LCR e os plasmáticos em termos de C_máx. e AUC_0–t (aproximadamente 1000 e 400, respetivamente) sugerem que a maior parte da cerliponase alfa administrada permanece no SNC. Não se prevê que a administração intracerebroventricular de cerliponase alfa atinja concentrações terapêuticas no olho, devido ao limitado acesso do LCR às células da retina afetadas e devido à presença da barreira hematorretiniana.

Eliminação

A cerliponase alfa é uma proteína e espera-se que seja metabolicamente degradada por hidrólise peptídica. Por conseguinte, não se prevê que a farmacocinética da cerliponase alfa seja afetada pelo compromisso da função hepática.

Excreção

A eliminação renal da cerliponase alfa é considerada uma via menor de depuração.

Dados de segurança pré-clínica

Foram gerados dados limitados de segurança pré-clínica da cerliponase alfa a partir de estudos de toxicidade de dose única em macacos e de estudos de dose repetida num modelo canino (raça dachshund) da ceroidolipofuscinose neuronal infantil tardia clássica tipo 2. Este modelo de doença serviu principalmente para investigar as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas da cerliponase alfa, mas também teve como objetivo avaliar a toxicidade da substância. No entanto, os resultados destes estudos em cães de raça dachshund não podem prever de forma fiável a segurança em humanos, uma vez que mesmo dentro do mesmo estudo o regime de perfusões de cerliponase alfa foi diferente e altamente variável devido a dificuldades relacionadas com o sistema de cateter permanente e devido a reações proeminentes de hipersensibilidade.

Adicionalmente, estas investigações incluíram um número muito reduzido de animais, testaram principalmente grupos de dose única e careceram de controlos apropriados. Portanto, o desenvolvimento não clínico é inconclusivo relativamente à segurança clínica da cerliponase alfa. Não foram realizadas investigações de genotoxicidade, carcinogenicidade ou toxicidade reprodutiva.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do Brineura.

Cuidados de Armazenamento do Brineura

Conservar na posição vertical no congelador (-25 °C a -15 °C).

Transportar e distribuir congelado (-85 °C a -15 °C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Prazo de validade: 2 anos.

Características do medicamento

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo-clara, que pode ocasionalmente conter fibras translúcidas finas ou partículas opacas.

Dizeres Legais do Brineura

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irlanda