Bula do Bromidrato de Darifenacina

Contraindicação do Bromidrato de Darifenacina

Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade à darifenacina ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Retenção urinária.
• Retenção gástrica.
• Glaucoma de ângulo estreito não-controlado.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Como usar o Bromidrato de Darifenacina

Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro.

O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz.

Não deve ser mastigado, dividido ou pulverizado.

Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) deve ser utilizado por via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Bromidrato de Darifenacina

Adultos

A dose inicial recomendada é de 7,5 mg ao dia. Para pacientes que necessitam de maior alívio de sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento, com base em respostas individuais. A dose terapêutica máxima diária recomendada é de 15 mg/dia.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste de doses em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

Nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que mais informações estejam disponíveis, Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não é recomendado para ser usado em crianças.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Há um risco de exposição aumentada nessa população, entretanto, nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A).

A dose diária de Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não deve exceder 7,5 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Reações Adversas do Bromidrato de Darifenacina

De acordo com o perfil farmacológico, as reações adversas relacionadas à droga (ADRs) em três estudos Fase III (n=1069) mais comuns foram boca seca (20,2% e 35,0% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 8,0% do placebo) e constipação (14,8% e 21,0% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4% do placebo). Entretanto, as taxas de descontinuação devido a essas reações adversas foram baixas (boca seca: 0% e 0,9% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente; constipação: 0,6% e 1,2% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente).

As reações adversas em ensaios clínicos (Tabela 2) com doses de 7,5 mg e 15 mg darifenacina estão listadas de acordo com classes de sistemas de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria correspondente à frequência utiliza a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecido para cada reação adversa à droga:

• Muito frequentes (? 1/10).
• Frequentes (? 1/100, lt; 1/10).
• Pouco frequentes (? 1/1.000, lt; 1/100).
• Raros (? 1/10.000, lt; 1/1.000).
• Muito raros (lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

A maioria das ADRs foi leve a moderada e não resultou em descontinuação para a maioria dos pacientes. A incidência de eventos adversos graves com darifenacina 7,5 mg e 15 mg, uma vez ao dia, foi similar ao placebo.

Tabela 2 – Reações adversas observadas em estudos clínicos

Em um estudo de dose titulada flexível (n=395), que avaliou o regime de dose aprovado para comercialização, o perfil geral das ADRs foi comparável aqueles observados na análise coletada dos três estudos pivotais de doses fixas, com a diferença mais relevante nas ADRs mais comuns. Boca seca foi reportada em 18,7% dos pacientes tratados com darifenacina e em 8,7% daqueles tratados com placebo. Foi reportada constipação em 20,9% e 7,9% dos pacientes com darifenacina e placebo, respectivamente. As taxas de descontinuação devido a essas ADRs em pacientes tratados com darifenacina foram baixas (boca seca: 0,7%; constipação: 2,2%).

A incidência de reações adversas com as doses de Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) de 7,5 mg e 15 mg diminuíram durante o período de tratamento maior do que 6 meses. Uma tendência similar é também observada para as taxas de descontinuação.

Pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos pós-comercialização

• Reações de hipersensibilidade generalizadas.
• Angioedema, com ou sem obstrução das vias aéreas foi relatada.

Pelo fato destas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiantemente sua frequência (frequência desconhecida).

Atenção:

Este produto é um medicamento que possui 5 anos no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Bromidrato de Darifenacina

O metabolismo da darifenacina é mediado primariamente pelas enzimas do citocromo P450:CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, inibidores destas enzimas podem alterar a farmacocinética da darifenacina.

Inibidores da CYP2D6

Não é necessário ajuste de doses na presença de inibidores da CYP2D6. No estado de equilíbrio, a exposição à darifenacina na dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) foi 33% maior na presença do potente inibidor da CYP2D6, paroxetina 20 mg.

Inibidores da CYP3A4

Não é necessário ajuste de doses na presença de inibidores moderados da CYP3A4 (ex.: fluconazol, eritromicina). A dose diária de darifenacina não deve exceder 7,5 mg quando administrado com inibidores potentes da CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, miconazol, troleandomicina, nefazodona ou ritonavir).

CYP450 inibidor misto

A Cmáx e a AUC da darifenacina após dose de 30 mg uma vez por dia no estado de equilíbrio foram de 42% e 34% superiores, respectivamente, na presença de cimetidina, um inibidor da enzima CYP450 misto.

Inibidores da glicoproteína-P

Darifenacina é um substrato do transportador de efluxo de drogas glicoproteína-P.

O efeito in vivo da inibição da glicoproteína-P na exposição não foi estudado.

Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos

Substrato de CYP2D6

Deve-se ter cuidado quando a darifenacina é usada juntamente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que possuem uma janela terapêutica estreita, como a flecainida, tioridazina ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina.

Substrato de CYP3A4

A darifenacina não apresentou efeito clinicamente relevante no substrato de CYP3A4 durante a exposição ao midazolam e não teve efeito sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais levonorgestrel ou etinilestradiol.

Outros medicamentos

Varfarina

A conduta de monitorar o tempo de protrombina para varfarina deve ser mantida. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrada com darifenacina.

Digoxina

A conduta de monitorar a digoxina deve ser mantida. A darifenacina em dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) administrada com digoxina resultou, no estado de equilíbrio, em um pequeno aumento na exposição à digoxina.

Deve-se monitorar a terapêutica da digoxina quando se iniciar e terminar o tratamento com a darifenacina ou quando alterar a dose de darifenacina.

Agentes antimuscarínicos

O uso concomitante de bromidrato de darifenicina com outros agentes antimuscarínicos pode aumentar a frequência e/ou gravidade dos efeitos farmacológicos antimuscarínicos como boca seca, constipação e visão borrada.

Precauções do Bromidrato de Darifenacina

Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) deve ser administrado com precaução a pacientes com:

• Obstrução clinicamente significativa do fluxo urinário vesical.
• Risco de retenção urinária.
• Constipação grave (definida como dois episódios de evacuação por semana ou menos).
• Alterações obstrutivas do trato gastrintestinal, como estenose pilórica.
• Risco de diminuição da motilidade gastrintestinal.

Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) deve ser utilizado com precaução em pacientes sendo tratados de glaucoma de ângulo estreito.

Como com outros antimuscarínicos, os pacientes devem ser instruídos a descontinuar Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) e procurar imediatamente atendimento médico caso sintam edema da língua ou orofaringe, ou dificuldade para respirar.

Gravidez

Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas. Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto.

Não foram realizados estudos em animais, nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

A darifenacina é excretada no leite de ratas. Não se sabe se a darifenacina é excretada no leite humano e, portanto, deve-se ter cautela antes de administrar Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) a lactantes.

Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas. Entretanto, Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) pode causar tontura ou visão borrada. Os pacientes não devem dirigir veículos, utilizar máquinas ou realizar outras tarefas que requerem atenção, caso se verifiquem estas reações adversas.

Ação do Bromidrato de Darifenacina

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento da darifenacina demonstrou eficácia reprodutível em casos de bexiga hiperativa, para as doses de 7,5 mg e 15 mg. A darifenacina demonstrou uma resposta proporcional à dose, clara e significante, na avaliação de eficácia primária, ou seja, nos episódios de incontinência por semana.

Adicionalmente, a darifenacina comprovou eficácia na urgência e frequência de micção. Em um estudo, a darifenacina reduziu o despertar noturno devido à hiperatividade da bexiga, em comparação ao placebo. A dose fixa de 15 mg foi numericamente superior à tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia.

Como a dose de 7,5 mg apresentou ação rápida e significante, em duas semanas, um estudo foi conduzido para avaliar um regime de dose mais alta nos indivíduos que necessitavam maior eficácia (A 1371047). Este estudo mostrou melhora adicional na eficácia devido a este aumento opcional de dose para 15 mg.

Os dados também mostraram que a eficácia alcançada nos estudos pivotais foi mantida por até 1 ano. A relevância da eficácia demonstrada pela darifenacina nas avaliações clínicas primárias e secundárias é embasada por melhoras relatadas pelos pacientes, pela satisfação com o tratamento, pela preferência pelo tratamento e disposição para um novo tratamento, e pela melhora nos parâmetros de qualidade de vida, medidos por vários critérios estabelecidos e validados para incontinência urinária.

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico:

antiespasmódico urinário.

ATC código:

G04B D10.

A darifenacina é um potente antagonista seletivo do receptor muscarínico M3, que apresenta seletividade 9 a 59 vezes maior pelo receptor M3 em relação aos receptores M1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é o principal subtipo que controla a contração do músculo detrusor da bexiga urinária.

Estudos cistométricos realizados com darifenacina em pacientes com contrações involuntárias da bexiga mostraram, após o tratamento com darifenacina, capacidade da bexiga aumentada, como demonstrado por um aumento do limiar volumétrico para contrações instáveis e frequência diminuída de contrações instáveis do detrusor. Estes dados são consistentes com as observações clínicas de que a darifenacina aumenta a capacidade da bexiga e diminui a urgência e a frequência da incontinência e da micção.

De acordo com o perfil de seletividade, a incidência de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central, em todas as doses, foi similar a do placebo. A incidência de reações adversas cardiovasculares, como taquicardia, foi menor do que 1% em todas as doses e não aumentou com a dose. Como é esperado desta classe de drogas, foram observados trânsito do cólon prolongado e fluxo salivar diminuído, de forma dependente da dose.

A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia primária e secundária, após 12 semanas, para darifenacina 7,5 mg e 15 mg em dose fixa de uma vez ao dia.

Tabela 1 – Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos Fase III com doses fixas de 7,5 e 15 mg de Bromidrato de Darifenacina (substância ativa)

*A diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p lt; 0,05, teste de Wilcoxon estratificado).

Pode-se esperar um efeito do tratamento dentro de duas semanas. Em duas semanas, tanto 7,5 mg quanto 15 mg de darifenacina produziram melhoras estatisticamente significativas no número de episódios de incontinência por semana, comparado ao placebo, que foram mantidas durante o período de tratamento.

Em um estudo clínico de 12 meses de duração, a melhora no número de episódios de incontinência por semana, em relação ao basal, manteve-se. A melhora, em relação ao basal, nos parâmetros secundários de eficácia, número de micções por dia, episódios de urgência por dia e volume médio de urina eliminada, também foi mantida.

Numa avaliação de qualidade de vida, a darifenacina (7,5 e 15 mg) foi associada com melhoras estatística e clinicamente significativas, comparada ao placebo, no impacto da incontinência, nas limitações funcionais e sociais, e no domínio das medidas de gravidade, conforme definido pelo King’s Health Questionnaire (KHQ). A darifenacina 15 mg também foi associada com melhora no domínio das emoções do KHQ.

Eletrofisiologia

O efeito no intervalo QT/QTc de um tratamento de seis dias com 15 mg e 75 mg de Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) foi avaliado em estudo dose-múltipla, duplo-cego, randomizado, placebo e ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg) com braços paralelos com 179 adultos sadios (44% homens, 56% mulheres) com idade de 18 a 65 anos. Desses voluntários, 18% eram metabolizadores fracos e 82% metabolizadores fortes. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, antes da dose e no estado de equilíbrio.

A dose de 75 mg de Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) foi escolhida porque resulta numa exposição similar àquela observada nos metabolizadores fracos de CYP2D6 quando a maior dose recomendada de darifenacina é administrada (15 mg) na presença de um potente inibidor CYP3A4. Nas doses estudadas, o Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não provocou, em nenhum momento durante o estado de equilíbrio, o prolongamento do intervalo QT/QTc, enquanto o tratamento com moxifloxacino resultou em um aumento médio do QTcF inicial de cerca de 7,0 mseg quando comparado ao placebo.

Nesse estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram uma alteração nos batimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas com o placebo. Entretanto, nos estudos clínicos Fase II/III, a alteração da mediana do batimento cardíaco após o tratamento com Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não foi diferente da do placebo.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade média oral da darifenacina no estado de equilíbrio é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 e 15 mg, respectivamente. A darifenacina é rápida e completamente absorvida após administração oral (gt; 98%), embora a disponibilidade oral seja limitada pelo metabolismo de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados 7 horas após a administração dos comprimidos de liberação prolongada e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados no sexto dia de administração. No estado de equilíbrio, as flutuações pico-vale das concentrações de darifenacina são pequenas (picos durante a flutuação: 0,87 para 7,5 mg e 0,76 para 15 mg), mantendo, portanto, níveis plasmáticos terapêuticos durante o intervalo da dose.

Alimentos não afetam a farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas dos comprimidos de liberação prolongada.

Distribuição

A darifenacina é uma base lipofílica e 98% dela se liga a proteínas plasmáticas (primariamente à alfa-1 glicoproteína-ácida). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_ss) é estimado em 163 litros.

Metabolismo

A darifenacina é intensamente metabolizada pelo fígado após administração oral.

O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:

• Monoidroxilação do anel diidrobenzofurano.
• Abertura do anel diidrobenzofurano.
• N-desalquilação do nitrogênio da pirrolidina.

Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabólitos circulantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico da darifenacina.

Variabilidade no metabolismo

Algumas pessoas têm deficiência na atividade da enzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população caucasiana). Assim, o metabolismo da darifenacina nestes metabolizadores fracos será mediado principalmente pela via CYP3A4. Indivíduos com atividade normal da CYP2D6 são denominados metabolizadores fortes. As taxas da darifenacina (metabolizadores fracos: metabolizadores fortes) para C_máx e AUC após 15 mg de darifenacina uma vez ao dia no estado de equilíbrio foram de 1,9 e 1,7, respectivamente.

A análise de farmacocinética populacional dos dados da Fase 3 indicou que, na média, a exposição no estado de equilíbrio é 66% maior em metabolizadores fracos do que em metabolizadores fortes. Entretanto, há uma sobreposição considerável entre as faixas de exposição observadas nestas duas populações e a experiência clínica confirma que não há necessidade de uma dose especial para metabolizadores fracos.

Excreção

Após administração de uma dose oral de solução de darifenacina ¹⁴C a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose foi excretada como darifenacina inalterada (3%). A depuração de darifenacina estimada é de 40 litros/hora para metabolizadores fortes e de 32 litros/hora para metabolizadores fracos. A meia-vida de eliminação da darifenacina seguida de administração crônica é aproximadamente 13-19 horas.

Raça

O efeito da raça sobre a farmacocinética do Bromidrato de Darifenacina (substância ativa) não foi completamente caracterizado.

Gênero

Nenhuma dosagem especial é necessária com base no gênero. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou que a exposição à darifenacina foi 23% menor em homens que em mulheres. Nos estudos clínicos, os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pelo gênero.

Pacientes geriátricos

Não há necessidade de doses especiais para idosos.

Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou uma tendência de diminuição da depuração com a idade (19% por década baseada na análise farmacocinética populacional dos dados de Fase III de pacientes de 60-89 anos de idade). Os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pela idade.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.

Insuficiência renal

Não há necessidade de doses especiais para pacientes com insuficiência renal. Um pequeno estudo (n=24) de indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (depuração de creatinina entre 10 e 136 mL/min), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia, até o estado de equilíbrio, não demonstrou relação entre a função renal e a depuração de darifenacina.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A insuficiência hepática leve não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Entretanto, a ligação da darifenacina às proteínas foi afetada pela insuficiência hepática moderada. Após o ajuste para ligação às proteínas plasmáticas, a exposição à darifenacina não-ligada foi estimada como sendo quatro a sete vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática do que em indivíduos com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clinicos

Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram conduzidos em camundongos e ratos. Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada à droga em um estudo de 24 meses em camundongos, com doses de até 100 mg/kg/dia ou, aproximadamente, 32 vezes a AUC_0-24h livre estimada em humanos alcançada com 15 mg, que é a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) (AUC na DMRH). O mesmo ocorreu em um estudo de 24 meses em ratos, com doses de até 15 mg/kg/dia, aproximadamente 12 vezes a AUC na DMRH em fêmeas e aproximadamente 8 vezes a AUC na DMRH em ratos machos.

A darifenacina não foi mutagênica em ensaios de mutação bacteriana (teste de Ames) e ensaio de ovário de hamster Chinês e, não foi clastogênica em ensaio de linfócito humano e ensaio citogenético de medula óssea de camundongo in vivo.

Não foram encontradas evidências de efeitos na fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) tratados com doses orais de até 50 mg/kg/dia. As exposições neste estudo correspondem a aproximadamente 78 vezes a AUC na DMRH.

A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Na dose de 50 mg/kg em ratos houve um atraso na ossificação da vértebra sacral e caudal, que não foi observada com doses mais baixas de 3 e 10 mg/kg.

A exposição neste estudo, na dose de 50 mg/kg, corresponde a aproximadamente 59 vezes a AUC na DMRH. Na dose de 30 mg/kg em coelhos, a darifenacina aumentou a perda pós-implantação, mas não em doses mais baixas testadas (3 e 10 mg/kg). Neste estudo, a exposição à droga não ligada em níveis de 30 mg/kg corresponde a aproximadamente 28 vezes a AUC na DMRH.