Bula do Celsentri

Como o Celsentri funciona?

Celsentri (maraviroque) impede a entrada do HIV-1 nas células do sangue (células T CD4 – tipo de células de defesa) que são atacadas pelo HIV. Celsentri age bloqueando o correceptor CCR5 (uma das portas de entrada do HIV nas células sadias), presente nas células do sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células. Celsentri reduz a quantidade do HIV no organismo e melhora o sistema imunológico (sistema de defesa do organismo).

É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para verificar se Celsentri está indicado para seu tratamento.

Contraindicação do Celsentri

Celsentri é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica) ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

Como usar o Celsentri

Celsentri deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

O tratamento com Celsentri deve ser iniciado por um médico com experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri:

• O teste de tropismo (usando um teste com validação e sensibilidade apropriadas), o teste de resistência (mede a resistência do vírus aos antirretrovirais) e o histórico do paciente devem direcionar o uso de Celsentri;
• O uso de Celsentri não é recomendado a pacientes com HIV-1 CXCR4-trópico (tipo de HIV que usa o CXCR4 como porta para entrar nas células) ou com tropismo duplo/misto (tipo de HIV que usa tanto o CCR5 quanto o CXCR4 como portas para entrar nas células), uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos estudos clínicos;
• Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomenda-se que a terapia com Celsentri seja iniciada em curto espaço de tempo após a determinação do tropismo;
• Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri na progressão clínica da infecção por HIV-1.

Posologia do Celsentri

Adultos

Como Celsentri é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da Glicoproteína P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias. A dose padrão recomendada de Celsentri é de 150mg, 300mg ou 600mg a cada 12 horas, dependendo das interações com a terapia antirretroviral e outros medicamentos administrados concomitantemente.

Crianças

A segurança e a eficácia de Celsentri em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

Existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-se ter cautela quando administrar Celsentri em pacientes idosos.

Insuficiência Renal

O intervalo de dose de Celsentri deve ser modificado em pacientes com insuficiência renal – diminuição da função dos rins. Celsentri deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave, que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4. 

Insuficiência Hepática

Celsentri deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Raça

Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.

Sexo

Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Celsentri?

Caso você esqueça de tomar Celsentri no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Celsentri

Um aumento dos eventos adversos hepáticos (no fígado) com Celsentri foi observado durante os estudos em pacientes adultos vivendo com HIV experimentados a tratamento. Foram relatados poucos casos de alterações no fígado em pacientes sem tratamento prévio fazendo uso de Celsentri.

Foram relatados casos de toxicidade no fígado e falência hepática com quadro alérgico associados a Celsentri.

A segurança e a eficácia de Celsentri não foram especificamente estudadas em pacientes com doenças hepáticas (do fígado).

Existem dados limitados em pacientes coinfectados com vírus da hepatite B e/ou C. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique também as informações relevantes na bula destes medicamentos.

Existe experiência limitada em pacientes com redução da função hepática, portanto Celsentri deve ser utilizado com cautela se você tem insuficiência hepática (falência da função do fígado).

Em caso de disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crônica ativa, pode ocorrer aumento na frequência de anormalidades da função hepática durante o tratamento antirretroviral combinado e os exames devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Informe ao seu médico caso haja piora dos sintomas relacionados à doença hepática; interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo eventos graves e potencialmente fatais em pacientes fazendo uso de Celsentri e, na maioria dos casos, de Celsentri combinado a outros fármacos associados a esses eventos.

Estas reações foram caracterizadas por sintomas como manchas na pele, outros sintomas gerais e problemas no fígado. Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (um tipo de síndrome em que a pessoa pode ter manchas e feridas na pele), necrólise epidérmica tóxica (um tipo de doença em que a pessoa pode apresentar bolhas e a camada mais superficial da pele pode se soltar), rash (manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no exame de sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o aparecimento de manchas na pele e febre) têm sido relatados.

Seu médico poderá solicitar a descontinuação de Celsentri ou outros fármacos suspeitos se os sinais ou sintomas na pele graves ou reações de alergia se desenvolver e recomendar a realização de exames de sangue.

Deve-se ter cautela quando Celsentri for administrado a pacientes com risco aumentado de eventos cardiovasculares (doenças que acometem o coração e os vasos sanguíneos) ou com histórico de hipotensão postural (diminuição da pressão arterial ao levantar) ou junto com medicamentos conhecidos por reduzir a pressão sanguínea.

Em pacientes com comprometimento renal (dos rins) e doença renal avançada que fazem diálise, não é necessário ajuste de dose de Celsentri. Os estudos realizados nesta população mostraram que a exposição ao Celsentri é igual a de voluntários sadios. O ajuste da dose do Celsentri deve ser feito somente pelo seu médico.

Em alguns pacientes portadores do HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente. Também foram relatados alguns distúrbios autoimunes, ou seja, situações em que a resposta de defesa do seu organismo é inadequada, ou excessiva, como na Doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré. O tempo de início é variável e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento, podendo apresentar ou não sintomas. Caso observe alguma alteração, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Celsentri deve ser administrado como parte do esquema antirretroviral (tratamento do HIV) combinado com outros antirretrovirais (medicamentos utilizados para o tratamento do HIV) aos quais o vírus é sensível.

Celsentri deve ser utilizado apenas quando o HIV-1 CCR-5 trópico (tipo de HIV que usa o CCR5 como porta para entrar nas células) é detectado, por método de detecção validado e sensível. Alterações no tropismo (afinidade do HIV às portas de entrada das células) viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes vivendo com HIV-1. Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste de tropismo (teste para identificar o tropismo do HIV).

Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de Celsentri quando ele é administrado com outros medicamentos, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados. Por favor, também verifique as bulas dos outros medicamentos antirretrovirais utilizados em combinação.

Terapias antirretrovirais, incluindo Celsentri, não curam a infecção pelo HIV ou AIDS. Celsentri isoladamente não reduz o risco de transmissão do HIV para outras pessoas por contato sexual, compartilhamento de agulhas ou contaminação sanguínea. É importante continuar a usar as precauções apropriadas para prevenir a transmissão do HIV.

Reações Adversas do Celsentri

Assim como todos os medicamentos, Celsentri pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é fácil identificar as reações adversas causadas por Celsentri, visto que os outros medicamentos em uso, ou a própria infecção pelo HIV também podem causá-las.

Informe ao seu médico se você notar qualquer reação incomum.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do peso;
• Insônia (dificuldade para dormir);
• Neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica, tontura, parestesia (dormência e formigamento), disgeusia (alteração do paladar), sonolência;
• Tosse;
• Dor abdominal, distensão abdominal (aumento do volume do abdome), constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão);
• Aumento das enzimas do fígado;
• Rash (vermelhidão da pele), alopecia (perda de cabelo);
• Espasmo muscular (contrações involuntárias dos músculos), dor nas costas, dor nas extremidades (mãos e pés), aumento de uma substância (creatina fosforilase) que pode ser encontrada em exames de sangue quando os músculos estão inflamados ou lesionados;
• Astenia (fraqueza), fadiga (cansaço).

Adicionalmente, alterações nos exames de sangue podem ocorrer durante o tratamento com Celsentri.

Dados pós-comercialização

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas em estudos clínicos e dados pós-comercialização e associadas ao uso de Celsentri

Reações de hipersensibilidade (alergia) graves, incluindo rash (manchas na pele) com aparecimento de eosinófilos no exame de sangue e DRESS (um tipo mais grave de reação com o aparecimento de manchas na pele e febre), reações graves na pele; toxicidade no fígado e insuficiência hepática com quadro alérgico.

Em raros casos, foi observado hipotensão postural, uma condição em que a pessoa se sente tonta e pode apresentar desmaio ao se levantar.

Reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas podem aparecer nos pacientes vivendo com HIV com imunodeficiência (sistema de defesa debilitado) grave no início da terapia antirretroviral combinada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Celsentri

Fertilidade

Não dá dados disponíveis sobre os efeitos de Celsentri na fertilidade humana. Em ratos, não foram observados eventos adversos na fertilidade feminina ou masculina.

Gravidez e Lactação (amamentação)

Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando engravidar durante o tratamento com Celsentri. Se você está grávida, Celsentri deve ser tomado somente após conversar com seu médico. A segurança do uso de Celsentri durante a gravidez não foi estabelecida. Por esta razão, é importante que as mulheres em idade fértil em tratamento com Celsentri usem um método contraceptivo (que evita gravidez) eficaz para evitar a gravidez.

Em geral, é recomendado que mulheres vivendo com HIV não amamentem, porque o vírus pode ser transmitido através do leite materno. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias oficiais locais para amamentação e tratamento. Não se sabe se Celsentri é secretado no leite humano. Converse com seu médico antes de iniciar o uso de Celsentri.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Efeitos na Habilidade em Dirigir ou Operar Máquinas

Não foram realizados estudos para investigar os efeitos de Celsentri na habilidade realizar tarefas que requerem julgamento e habilidades motoras ou cognitivas. Entretanto, Celsentri pode causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento com Celsentri, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir, andar de bicicleta ou operar máquinas.

Crianças

Não foram realizados estudos controlados em crianças.

Composição do Celsentri

Apresentações

Celsentri comprimidos revestidos, que contém 150 mg de maraviroque, é apresentado em embalagem com 60 unidades.

Uso adulto.

Uso oral.

Composição

Cada comprimido revestido de Celsentri 150 mg contém

*Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, Opadry II azul (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina de soja, corante azul FDamp;C nº 2) e água purificada.

Superdosagem do Celsentri

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200mg. A reação adversa dose limitante foi hipotensão postural (diminuição da pressão arterial ao levantar) observada com a dose de 600mg duas vezes ao dia. Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri.

O tratamento da superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do paciente na posição supina (deitado de barriga para cima), cuidadosa avaliação dos sinais vitais (batimentos cardíacos, respiração, pressão do sangue), pressão sanguínea e eletrocardiograma.

Caso seja indicado, a eliminação de Celsentri ativo não absorvido deve ser obtida através da êmese (vômito) ou lavagem gástrica (do estômago). A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que Celsentri se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Maiores orientações podem ser recomendadas pelo centro nacional de envenenamento, se disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Celsentri

A dose de Celsentri deve ser ajustada conforme orientação médica, quando administrada junto com outros antirretrovirais (usados no tratamento do HIV ou infecção pelo vírus da hepatite C, como efavirenz, etravirina, lopinavir, saquinavir, darunavir, delavirdina, elvitegravir, atazanavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir ou telaprevir); antibióticos (usados no tratamento de infecções) como claritromicina, telitromicina, rifabutina ou rifampicina; antifúngicos (usados no tratamento de infecções fúngicas) como cetoconazol ou itraconazol; Erva-de-São João (um medicamento fitoterápico usado no tratamento da depressão) e anticonvulsivantes (usados no tratamento de convulsões/epilepsia, como carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Celsentri e os contraceptivos orais (comprimidos para evitar gravidez) podem ser administrados conjuntamente sem ajuste de dose. É muito importante informar ao médico se você está usando ou se usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica. Isto permite ao seu médico avaliar a interação de Celsentri com os outros medicamentos e prescrever a dose mais apropriada de Celsentri para você.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Celsentri

Maraviroque (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Ação da Substância Celsentri

Resultados de Eficácia

Resultados Clínicos

Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento

A eficácia clínica de Maraviroque (substância ativa) (em combinação com outros medicamentos antirretrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1049) em pacientes infectados com HIV-1 CCR5-trópico (como avaliado pelo teste Trofile). O endpoint primário de eficácia foi a semana 48.

Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos 3 classes de medicamentos antirretrovirais [? 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN), ? 1 inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN), ? 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de 2:2:1 para Maraviroque (substância ativa) 300 mg (dose equivalente) a cada 24 horas, a cada 12 horas ou placebo, em combinação com uma Terapia de Base Otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo e do fenótipo de resistência viral.

Tabela 1 – Características demográficas e iniciais dos pacientes (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)

^a OSS – soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem e de fenotipagem.
^b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International AIDS Society)

Tabela 2 – Resultados de eficácia na semana 48 (estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2).

¹ Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.
² Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização.

Maraviroque (substância ativa) 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os subgrupos dos pacientes analisados (ver Tabela 3).

Tabela 3 – Proporção de pacientes que apresentaram lt; 50 cópias/mL na semana 48 por subgrupo (estudos combinados MOTIVATE- 1 e MOTIVATE -2).

¹ Baseado no escore de genotipagem.

A triagem do tropismo para inscrição dos indivíduos no estudo MOTIVATE foi realizado utilizando um teste de tropismo fenotípico (Trofile). Um ensaio de tropismo fenotípico mais sensível (Trofile ES-) substituiu este, e uma reanálise retrospectiva de eficácia utilizando este ensaio foi realizada em pacientes com vírus R5 trópico. Os resultados desta análise retrospectiva são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reanálise na semana 48 com o Teste de Tropismo Trofile ES (MOTIVATE)

¹ Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 95% ajustado para o estrato de randomização.
² Diferença de tratamento e Intervalo de Confiança (IC) de 97,5% ajustado para o estrato de randomização.

Estudos com pacientes cm HIV-1 CCR-5trópicos experimentados a tratamento

O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório para determinar a segurança e eficácia de Maraviroque (substância ativa) em indivíduos infectados com vírus HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para Maraviroque (substância ativa) uma vez ao dia, duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam Maraviroque (substância ativa). O uso de Maraviroque (substância ativa) não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Maraviroque (substância ativa) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. O Maraviroque (substância ativa) é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do correceptor CCR5. Portanto, o Maraviroque (substância ativa) liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, prevenindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo Maraviroque (substância ativa).

Atividade antiviral em cultura celular

O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL (fração não- ligada) sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, Maraviroque (substância ativa) não apresenta atividade contra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como correceptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4-trópicos). A atividade do Maraviroque (substância ativa) contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de células, a combinação do Maraviroque (substância ativa) com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.

Resistência

Durante o uso do Maraviroque (substância ativa), o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como correceptor de entrada (vírus CXCR4-trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).

Resistência em cultura de células

As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao Maraviroque (substância ativa) foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente. Os vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) permaneceram como CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus que usam o CXCR4.

Resistência fenotípica

A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de Maraviroque (substância ativa). A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao Maraviroque (substância ativa), considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.

Resistência genotípica

Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 – proteína viral que se liga ao correceptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram consistentes entre os diferentes isolados. Consequentemente, não se sabe a relevância destas mutações na suscetibilidade ao Maraviroque (substância ativa) em outros vírus.

Resistência cruzada

Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não–análogos de nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao Maraviroque (substância ativa) em cultura de células. Os vírus resistentes ao Maraviroque (substância ativa) que surgiram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir.

In vivo

Ambas as rotas para resistência foram observadas em estudos clínicos de pacientes virgens e previamente experimentados a tratamento.

A presença do vírus que utiliza CXCR4 na falha virológica parece originar de uma população viral pré-existente. Teste pré-tratamento para a presença desta forma de vírus pode reduzir a incidência de falha através deste mecanismo.

O Maraviroque (substância ativa) ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for ?95% (Phenosense entry assay), somente em pacientes com o vírus R5 que falharam ao tratamento. A atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM lt; 95% não foi determinada. A resistência do vírus R5 através do aumento de EC50 não parece ser um mecanismo importante de falha.

Resistência genotípica:

Mutação chave (V3-loop) atualmente pode não ser sugerida devido à alta variabilidade de sequência V3 e ao pequeno número de amostras analisadas.

Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas).

Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4

Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 55% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com Maraviroque (substância ativa) e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).

Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foram detectados vírus CXCR4-trópicos (16 indivíduos no braço do Maraviroque (substância ativa) e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.

Análise do tropismo, após falha da terapia com Maraviroque (substância ativa) com vírus CXCR4 em pacientes com vírus CCR5 no início, demonstrou que a população de vírus reverte-se a CCR5-trópico em 33 de 36 pacientes com mais de 35 dias de acompanhamento. De acordo com dados disponíveis, no momento da falha terapêutica com vírus que utiliza o CXCR4, o padrão de resistência aos outros antirretrovirais foi semelhante ao previamente observado na população de vírus CCR5-trópico.

Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.

Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico

Resistência fenotípica

Em pacientes com vírus CCR5-trópico, no momento da falha terapêutica com Maraviroque (substância ativa), 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Adicionalmente, o vírus CCR5-trópico de 2 indivíduos que falharam ao tratamento tinham ?3 vezes os valores de EC50 para Maraviroque (substância ativa) na falha, mas o significado disso não é claro. Nos outros pacientes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao Maraviroque (substância ativa) conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa exposição, em alguns casos associados com baixa adesão.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção do Maraviroque (substância ativa) é variável com múltiplos picos. O pico médio da concentração plasmática de Maraviroque (substância ativa) é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários sadios. A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) oral não é proporcional à variação da dose de 1-1200 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo).

A coadministração de um comprimido de 300 mg com café da manhã rico em gordura reduziu a Cmáx e a AUC do Maraviroque (substância ativa) em 33% em voluntários sadios. Não houve restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a segurança do Maraviroque (substância ativa). Portanto, Maraviroque (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas.

Distribuição

O Maraviroque (substância ativa) se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O volume de distribuição do Maraviroque (substância ativa) é aproximadamente 194 L.

Metabolismo

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que Maraviroque (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo do Maraviroque (substância ativa). Estudos in vitro também indicam que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do Maraviroque (substância ativa).

O Maraviroque (substância ativa)é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado pela N-desalquilação. Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica significativa. Outros metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes secundários da radioatividade plasmática.

Eliminação

Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa)marcado com 14C. Aproximadamente 20% do fármaco radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O Maraviroque (substância ativa) foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de Maraviroque (substância ativa) foi 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0 L/h e 10,2 L/h respectivamente.

Crianças

A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Idosos

Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase I/IIa e III (16-65 anos de idade) e nenhum efeito da idade foi observado. A farmacocinética de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com mais de 65 anos de idade não foi estabelecida.

Um estudo comparou a farmacocinética de Maraviroque (substância ativa) 300 mg dose única em pacientes com disfunção renal grave (clearance de creatinina lt; 30 mL/min, n=6) e com doença renal em estágio final (ESRD) contra voluntários saudáveis (n=6). As médias geométricas para AUCinf (CV%) de Maraviroque (substância ativa) foi a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng. h/mL (61%); função renal grave 4367,7 ng.h/mL (52%); ESRD (dose pós-diálise) 2677,4 ng.h/mL (40%) e ESRD (dose pré-diálise) 2805,5 ng.h/mL (45%). A Cmáx (CV%) foi 335,6 ng/mL (87%) em voluntários saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/mL (56%) em função renal grave; 576,7 ng/mL (51%) em ESRD (dose após diálise) e 478,5 ng/mL (38%) em ESRD (dose antes da diálise). A diálise teve efeito mínimo na exposição em pacientes com ESRD. Exposições observadas em pacientes com disfunção renal grave e ESRD estavam dentro da faixa observada nos estudos com Maraviroque (substância ativa) 300 mg dose única em voluntários saudáveis com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa) sem um potente inibidor de CYP3A.

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses múltiplas de Maraviroque (substância ativa) em combinação com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg a cada 12 horas (uma combinação de inibidor potente de CYP3A) por 7 dias em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr gt; 50 e ? 80 mL/min, n=6) e insuficiência renal moderada (clearance de creatinina gt;30 e gt; 50 mL/min, n=6) contra voluntários sadios (n=6). Pacientes recebendo Maraviroque (substância ativa) 150 mg em diferentes frequências de dose (voluntários sadios – cada 12 horas; insuficiência renal leve – cada 24 horas; insuficiência renal moderada – cada 48 horas). A concentração média C_méd do Maraviroque (substância ativa) por mais de 24 horas foi de 445,1 ng/mL, 338,3 ng/mL e 223,7 ng/mL para pacientes com função renal normal, disfunção renal leve e disfunção renal moderada, respectivamente. O C_méd de Maraviroque (substância ativa) de 24-48 horas para pacientes com insuficiência renal moderada foi baixa (Cméd 32,8 ng/mL). Portanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (e pela extrapolação em insuficiência renal grave) frequências de dose superiores a 24 horas podem resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas. Em pacientes com insuficiência renal recebendo Maraviroque (substância ativa) com potente inibidor de CYP3A, é recomendada uma dose de 150 mg a cada 24 horas.

Insuficiência Hepática

O Maraviroque (substância ativa) é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de Maraviroque (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas para a Cmáx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. Os efeitos da insuficiência hepática moderada podem estar subestimados devido aos dados limitados em pacientes com capacidade metabólica reduzida e clearance renal maior nesses indivíduos. Os resultados devem, portanto, ser interpretados com cuidado. A farmacocinética do Maraviroque (substância ativa) não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática grave.

Outras características dos pacientes

Raça

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a não-asiáticos (n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre estas duas populações. Apenas 14 indivíduos negros foram incluídos na análise farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste da dose com relação à raça.

Sexo

A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase I/IIa indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da população total) não afeta as concentrações de Maraviroque (substância ativa). Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados não-clínicos não revelaram risco especial para humanos.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Maraviroque (substância ativa)foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em camundongos transgênicos e estudo de 24 meses em ratos. Em camundongos, Maraviroque (substância ativa)não causou aumento estatisticamente significativo na incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39 vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC0–24h do fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a administração de Maraviroque (substância ativa) resultou em adenomas da tireoide, associados com alterações adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.

Toxicologia reprodutiva

O Maraviroque (substância ativa) não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea de ratos.

O Maraviroque (substância ativa) não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em animais não revelaram evidência de risco ao feto com Maraviroque (substância ativa).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27 vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de Maraviroque (substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Celsentri

Celsentri deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Celsentri

Reg. MS: 1.0107.0283

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1, D-79090 – Freiburg – Alemanha

Registrado e Importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.

Atenção – O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.