Bula do Ciclovulon

Contraindicação do Ciclovulon

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das seguintes condições a seguir:

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, esta deve ser descontinuada imediatamente.

Como usar o Ciclovulon

Como iniciar Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas):

Mulheres que não utilizavam estrogênios ou que estão mudando de um produto combinado contínuo podem iniciar o uso de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) a qualquer momento.

Para mulheres que estejam mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica, deve-se completar o ciclo atual da terapia utilizada antes de iniciar o uso de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas).

Dose:

Tomar um comprimido rosa por dia.

Administração:

Cada cartela contém o tratamento para 28 dias.

O tratamento é contínuo, isto é, após terminar a cartela atual, deve-se iniciar a próxima no dia seguinte, sem intervalo entre as mesmas. Os comprimidos devem ser ingeridos com pequena quantidade de líquido, sem mastigar.

Os comprimidos devem ser ingeridos todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Comprimidos esquecidos:

Se ocorrer o esquecimento de um comprimido, deve-se ingeri-lo o quanto antes. Se o atraso for de mais de 24 horas, nenhum comprimido adicional deve ser ingerido. Pode ocorrer sangramento se houver o esquecimento de vários comprimidos.

Padrão de sangramento:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) é adequado apenas para pacientes cuja menopausa tenha ocorrido há pelo menos um ano, isto é, que tenham apresentado seu último sangramento menstrual natural há pelo menos um ano. Se Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) for administrado durante o período da perimenopausa, a probabilidade de ocorrer sangramento de escape irregular é bastante elevada devido à possível atividade hormonal cíclica dos ovários.

O tratamento com Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) destina-se a promover a terapia de reposição hormonal com ausência de sangramento cíclico, porém pode ocorrer sangramento nos primeiros ciclos de uso. Esse sangramento pode ser imprevisível, mas é pouco provável que seja excessivo.

As pacientes devem ser orientadas com relação a este fato e também informadas que o sangramento deverá diminuir significativamente, cessando por completo na maioria dos casos.

Crianças e adolescentes:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas:

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com 65 anos ou mais.

Pacientes com disfunção hepática:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com disfunção renal:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções do Ciclovulon

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não pode ser usado como contraceptivo.

Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de riscos mencionados a seguir devem ser considerados quando se determina o risco/benefício do tratamento para cada paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra qualquer uma das condições citadas no item Contraindicações do Acetato de Noretisterona +Etinilestradiol, assim como nas seguintes condições:

• Enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;
• Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de esteroides sexuais;
• Sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos descritos a seguir, a análise individual do risco/benefício deve ser realizada novamente, levando-se em consideração a possível necessidade de descontinuação da terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este risco aumentado pode ser maior que o simples risco cumulativo de fatores. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

Tromboembolismo venoso:

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugeriram um aumento do risco relativo (RR) de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada em conjunto com a paciente quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau, em idade relativamente precoce, pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia de grande porte eletiva ou pós-traumática ou trauma extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial:

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abrangente, realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada.

Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não-oral.

Doença da vesícula biliar:

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência:

Existe evidência limitada, observada a partir de estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Câncer de mama:

Estudos clínicos e observacionais relataram aumento do risco de câncer de mama em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce dos efeitos que promovem o crescimento de tumores preexistentes ou da combinação de ambos.

Estimativas para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecidas em mais de 50 estudos epidemiológicos variaram entre um e dois, na maioria dos estudos.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.

Dois extensos estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (Intervalo de Confiança (IC) de 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC de 95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos para TRH.

Aumentos similares do diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, consumo de bebida alcoólica ou adiposidade.

O excesso de risco desaparece poucos anos após a descontinuação do uso da TRH.

A TRH aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

Câncer de ovário:

A prevalência de câncer de ovário é menor do que a prevalência de câncer de mama.

Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou que o risco global de ser diagnosticado câncer de ovário é ligeiramente aumentado para as usuárias de TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (estudos prospectivos: RR 1,20, IC de 95% 1,15-1,26; todos os estudos combinados: RR 1,14, IC de 95% 1,10-1,19). Em usuárias atuais de TRH o risco de câncer de ovário aumentou ainda mais (RR 1,43, IC de 95% 1,31-1,56).

Essas associações não foram demonstradas em todos os estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados controlados, como por exemplo, Women’s Health Initiative (WHI).

Além disso, não foi consistentemente demonstrado um efeito de duração da exposição, mas o risco pode ser mais relevante, com o uso prolongado (vários anos).

Câncer endometrial:

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma do endométrio. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno à terapia elimina esse aumento no risco.

Tumor hepático:

Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH, foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrer dor no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intraabdominal, deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições:

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve-se considerar a descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.

Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional do nível de triglicérides levando ao risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente, persistente ou recorrente, recomenda-se avaliação endometrial.

Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento com TRH.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso da TRH.

Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.

• Epilepsia;
• Doença benigna da mama;
• Asma;
• Enxaqueca;
• Porfiria;
• Otosclerose;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação:

A TRH é contraindicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer gravidez durante a utilização de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas), o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios esteroides utilizados em contracepção e em terapia de reposição hormonal não revelaram risco aumentado de malformação congênita em crianças cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes da gravidez, nem efeitos teratogênicos quando hormônios sexuais foram tomados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.

Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

Consultas / exames médicos:

Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter a história clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações do Estradiol + Acetato de Norestinona” e “Precauções do Estradiol + Acetato de Norestinona”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH.

A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical de rotina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas:

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas).

Reações Adversas do Ciclovulon

As reações adversas mais graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal estão citadas no item ‘Precauções do Estradiol + Acetato De Noretisterona’.

Outras reações adversas que foram reportadas em usuárias da terapia de reposição hormonal (dados pós-comercialização), mas para as quais a associação com Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) não foi confirmada e nem descartada são:

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 8.0) para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ciclovulon

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol + Acetato de Noretisterona:

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas.

A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados de CYP3A4, tais como, antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, de progestógeno ou de ambos.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por exemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas.

A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais:

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno. Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Exames laboratoriais:

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal.

Interação Alimentícia do Ciclovulon

Interação com bebidas alcoólicas:

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de Estradiol circulante.

Suco de Toranja (grapefruit):

O suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, de progestógeno ou de ambos.

Ação da Substância Ciclovulon

Resultados da eficácia

O efeito preventivo desta combinação sobre a perda óssea na pós-menopausa foi demonstrado em numerosos estudos clínicos. Estudos de acompanhamento realizados por 10 anos indicaram aumento na densidade mineral óssea da espinha lombar durante os três primeiros anos de tratamento e, posteriormente, a preservação da massa óssea. O tratamento com TRH, por período prolongado, tem igualmente demonstrado reduzir o risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco.

Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica:

O Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) contém estradiol (estrogênio natural humano) e Acetato de Noretisterona (progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após o climatério e a adição do acetato de noretisterona impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial.

A maioria dos estudos clínicos demonstra que a administração oral de 17-beta-estradiol associado ao acetato de noretisterona, nas quantidades contidas em Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas), diminui o colesterol total e triglicérides, assim como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

Foi demonstrado que o uso prolongado de 17-beta-estradiol associado ao Acetato de Noretisterona nas quantidades contidas em Estradiol + Acetato de Noretisterona (substâncias ativas) diminuem significativamente os parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo.

Farmacocinética:

Os estrogênios naturais, tais como o 17-beta-estradiol, são absorvidos rápida e completamente pelo trato gastrintestinal. O estradiol é metabolizado no fígado e em outros tecidos, em estrona, estriol e outros metabólitos. O estradiol é excretado na bile e reabsorvido no intestino. Durante esta circulação êntero-hepática ocorre a metabolização do estradiol. 90-95% do estradiol são eliminados na urina na forma de conjugados de glicuronídios e sulfatos biologicamente inativos.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado à noretisterona, a qual, por sua vez, é metabolizada e excretada na urina e fezes como conjugados de glicuronídios e sulfatos. Aproximadamente metade da dose administrada é recuperada na urina nas primeiras 24 horas.

Noretisterona é parcialmente metabolizada em etinilestradiol após a administração oral de noretisterona ou de acetato de noretisterona a humanos. Esta transformação resulta em uma dose equivalente de aproximadamente 4-6 mcg de etinilestradiol por 1 mg de noretisterona/acetato de noretisterona administrada por via oral.

Dados de segurança pré-clínicos:

Não há dados de segurança pré-clínicos que possam ser relevantes para o prescritor e que já não estejam descritos em outros itens desta bula.