Bula do Ciprozer

Infecções complicadas e não complicadas causadas por microrganismos sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

• Trato respiratório –

   

  O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) pode ser considerado como tratamento recomendável em casos de pneumonias causadas por Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophillus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. e Staphylococci. O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) não deve ser usado como medicamento de primeira escolha no tratamento de pacientes ambulatoriais com pneumonia causada por Pneumococcus;

• Ouvido médio (otite média) e seios paranasais (sinusite), especialmente se a infecção for causada por organismos gram-negativos, inclusive Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococci;
• Olhos;
• Rins e/ou trato urinário eferente;
• Órgãos genitais, inclusive anexite, gonorreia e prostatite;
• Cavidade abdominal (por exemplo, infecções bacterianas do trato gastrintestinal ou do trato biliar e peritonite);
• Pele e tecidos moles;
• Ossos e articulações;
• Sepse.

Infecção ou risco iminente de infecção (profilaxia), em pacientes com sistema imunológico comprometido (por exemplo, pacientes em uso de imunossupressores ou pacientes neutropênicos).

Descontaminação intestinal seletiva em pacientes sob tratamento com imunossupressores.

Crianças

No tratamento da exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, em pacientes pediátricos de 5 a 17 anos de idade. Os estudos clínicos em crianças foram realizados na indicação acima.

Para outras indicações clínicas a experiência é limitada. Não se recomenda, portanto, o uso do ciprofloxacino para outras indicações diferentes da mencionada acima. O tratamento deve ser iniciado somente após cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, pela possibilidade de reações adversas nas articulações e nos tecidos adjacentes.

Antraz por inalação (após exposição) em adultos e crianças

Para reduzir a incidência ou progressão da doença após exposição ao Bacillus anthracis aerossolizado.

Contraindicação do Ciprozer

Não use Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) caso tenha hipersensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), a outro derivado quinolônico ou a qualquer componente da fórmula.

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e tizanidina.

Como usar o Ciprozer

Para uso oral.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com um pouco de líquido, independentemente das refeições. Quando ingeridos com o estômago vazio, a substância ativa é absorvida mais rapidamente. Os comprimidos não devem ser administrados com produtos lácteos ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio). No entanto, o cálcio contido na dieta alimentar não afeta significativamente a absorção do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Se pela gravidade de sua doença ou por qualquer outro motivo o paciente não estiver apto a ingerir comprimidos (por exemplo, pacientes sob nutrição enteral), recomenda-se iniciar a terapia com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) injetável. Após a administração intravenosa, pode-se dar continuidade ao tratamento por via oral (terapia sequencial).

Duração do tratamento

A duração do tratamento depende da gravidade da doença e do curso clínico e bacteriológico. É essencial manter-se o tratamento durante pelo menos 3 dias após o desaparecimento da febre e dos sintomas clínicos.

Duração média do tratamento

Adultos:

• 1 dia nos casos de gonorreia aguda não complicada e cistite;
• Até 7 dias nos casos de infecção renal, do trato urinário e cavidade abdominal;
• Durante todo o período neutropênico em pacientes com defesas orgânicas debilitadas;
• Máximo de 2 meses nos casos de osteomielite;

7 a 14 dias em todas as outras infecções. Nas infecções estreptocócicas, o tratamento deve durar pelo menos 10 dias, pelo risco de complicações posteriores.

As infecções causadas por Chlamydia spp. também devem ser tratadas durante um período mínimo de 10 dias.

Crianças e adolescentes:

Nos casos de exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, em pacientes pediátricos com idade entre 5 e 17 anos, a duração do tratamento deve ser de 10 a 14 dias.

Posologia do Cloridrato de Ciprofloxacino

Adultos 

Dose diária recomendada de ciprofloxacino oral em adultos:

Crianças e adolescentes – fibrose cística

Dados clínicos e farmacocinéticos dão suporte ao uso do cloridrato de ciprofloxacino em pacientes pediátricos com fibrose cística (idade entre 5 e 17 anos) e com exacerbação pulmonar aguda associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, na dose oral de 20 mg de cloridrato de ciprofloxacino/kg de peso corporal, duas vezes por dia (dose máxima diária de 1.500 mg de cloridrato de ciprofloxacino).

Antraz por inalação (após exposição)

Adultos

500 mg de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) duas vezes por dia.

Crianças

15 mg de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa)/kg de peso corpóreo duas vezes por dia. A dose máxima para crianças não deve exceder 500 mg (dose máxima diária: 1000 mg).

A administração do medicamento deve começar o mais rapidamente possível após suspeita ou confirmação de exposição.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes idosos

Os pacientes idosos devem receber doses tão reduzidas quanto possíveis, dependendo da gravidade da doença e da depuração de creatinina.

Posologia na insuficiência renal ou hepática

Adultos

Pacientes com insuficiência renal:

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50mL/min/1,73m² (insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9 mg/100mL a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) por via oral deverá ser de 1000mg/dia. 

Para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73m² (insuficiência renal grave) ou concentração de creatinina sérica igual ou superior a 2,0 mg/100 mL a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) por via oral deverá ser de 500 mg/dia.

Pacientes com insuficiência renal em hemodiálise:

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m² (insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9 mg/100 ml a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa)por via oral deverá ser de 1.000 mg.

Para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m² (insuficiência renal grave) ou concentração de creatinina sérica igual ou superior a 2,0 mg/100 mL a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) por via oral deverá ser de 500 mg, nos dias de diálise, após o procedimento.

Pacientes com insuficiência renal em diálise peritonial ambulatorial contínua (DPAC):

A dose diária máxima de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser de 500 mg (1 comprimido revestido de 500 mg ou 2 comprimidos revestidos de 250 mg).

Pacientes com insuficiência hepática:

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal e hepática:

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m² (insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9 mg/100 mL a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) por via oral deverá ser de 1000 mg.

Para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m² (insuficiência renal grave) ou concentração de creatinina sérica igual ou superior a 2,0 mg/100 mL a dose máxima diária de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) por via oral deverá ser de 500 mg.

Crianças

Doses em crianças e adolescentes com funções renal e/ou hepática alteradas não foram estudadas.

Precauções do Ciprozer

Infecções graves e/ou infecções por bactérias anaeróbias ou Gram-positivas

Para o tratamento de infecções graves, infecções por Staphylococcus e infecções envolvendo bactérias anaeróbias, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser utilizado em associação a um antibiótico apropriado.

Infecções por Streptococcus pneumoniae

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) não é recomendado para o tratamento de infecções pneumocócicas devido à eficácia limitada contra Streptococcus pneumoniae.

Infecções do trato genital

As infecções do trato genital podem ser causadas por isolados de Neisseria gonorrhoeae resistentes à fluoroquinolona. Em infecções do trato genital que tem ou podem ter causa ligada à Neisseria gonorrhoeae, é muito importante obter informações locais sobre a prevalência de resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e confirmar a sensibilidade por meio de exames laboratoriais.

Distúrbios cardíacos

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) está associado a casos de prolongamento de QT. As mulheres podem ser mais sensíveis aos medicamentos que prolonguem o QTc, uma vez que tendem a ter intervalo QTc basal mais longo em comparação aos homens. Pacientes idosos também podem ser mais sensíveis aos efeitos associados ao medicamento sobre o intervalo QT.

Deve-se ter cautela ao utilizar o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) concomitantemente com medicamentos que podem resultar em prolongamento do intervalo QT (por exemplo, antiarrítmicos de classe III ou IA, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos) ou em pacientes com fatores de risco para prolongamento QT ou “torsades de pointes” (por exemplo, síndrome congênita de QT longo, desequilíbrio eletrolítico não corrigido assim como hipocalemia ou hipomagnesemia e doenças cardíacas como insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou bradicardia).

Hipersensibilidade

Em alguns casos podem ocorrer reações alérgicas e de hipersensibilidade após uma única dose, devendo o paciente informar ao médico imediatamente.

Em casos muito raros reações anafiláticas/anafilactoides podem progredir para um estado de choque, com risco para a vida, em alguns casos após a primeira administração. Em tais circunstâncias, a administração do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser interrompida e instituir-se tratamento médico adequado (por exemplo, tratamento para choque).

Sistema gastrintestinal

Se ocorrer diarreia grave e persistente durante ou após o tratamento, deve-se consultar um médico, já que esse sintoma pode ocultar uma doença intestinal grave (colite pseudomembranosa com risco para a vida com possível evolução fatal), que exige tratamento adequado imediato. Nesses casos, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser descontinuado e deve ser iniciado tratamento terapêutico apropriado (por exemplo, vancomicina por via oral, na dose de 250 mg, quatro vezes por dia).

Medicamentos que inibem o peristaltismo são contraindicados nesta situação.

Sistema hepatobiliar

Casos de necrose hepática e insuficiência hepática com risco para a vida têm sido relatados com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). No caso de qualquer sinal ou sintoma de doença hepática (como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou abdômen tenso) o tratamento deverá ser descontinuado.

Pode ocorrer um aumento temporário das transaminases, de fosfatase alcalina ou icterícia colestática, especialmente em pacientes com doença hepática precedente que forem tratados com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Sistema músculoesquelético

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser utilizado com cuidado em pacientes com miastenia grave, uma vez que os sintomas podem ser exarcebados. Podem ocorrer tendinite e ruptura do tendão (predominantemente do tendão de Aquiles), algumas vezes bilateral, com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), mesmo dentro das primeiras 48 horas de tratamento.

Podem ocorrer inflamação e ruptura de tendão mesmo até vários meses após a descontinuação da terapia com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). O risco de tendinopatia pode estar aumentado em pacientes idosos ou pacientes tratados concomitantemente com corticosteroides.

Ao primeiro sinal de tendinite (por exemplo, distensão dolorosa, inflamação), deve-se consultar um médico e suspender o tratamento com o antibiótico. Deve-se manter em repouso a extremidade afetada e evitar exercícios físicos inadequados (pois do contrário, aumentará o risco de ruptura de tendão).

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser usado com cuidado em pacientes com antecedentes de distúrbios de tendão relacionados com tratamento quinolônico.

Sistema nervoso

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), como outras fluoroquinolonas, é conhecido por desencadear convulsões ou diminuir o limiar convulsivo.

Em pacientes portadores de epilepsia ou com distúrbios do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, limiar convulsivo reduzido, antecedentes de convulsão, redução do fluxo sanguíneo cerebral, lesão cerebral ou acidente vascular cerebral), o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser administrado somente se os benefícios do tratamento forem superiores aos possíveis riscos, por eventuais efeitos indesejáveis sobre o SNC.

Casos de estados epiléticos foram relatados. Se ocorrerem convulsões, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser descontinuado. Podem ocorrer reações psiquiátricas após a primeira administração de fluoroquinolonas, incluindo o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). Em casos raros, depressão ou reações psicóticas podem evoluir para ideias/pensamentos suicidas e comportamento autodestrutivo, como tentativa de suicídio ou suicídio.

Caso o paciente desenvolva qualquer uma destas reações, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser descontinuado e medidas apropriadas devem ser instituídas. Têm sido relatados casos de polineuropatia sensorial ou sensoriomotora, resultando em parestesias, hipoestesias, disestesias ou fraqueza em pacientes recebendo fluorquinolonas, incluindo o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Pacientes em tratamento com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) devem ser orientados a informar o seu médico antes de continuar o tratamento se desenvolverem sintomas de neuropatia tais como dor, queimação, formigamento, dormência ou fraqueza.

Pele e anexos

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) pode induzir reações de fotossensibilidade na pele. Portanto, pacientes que utilizam o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) devem evitar a exposição direta e excessiva ao sol ou à luz ultravioleta. O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer fotossensibilização (por exemplo, reações tipo queimadura solar).

Citocromo P450

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é conhecido como inibidor moderado das enzimas do CYP450 1A2. Deve-se ter cuidado quando outros medicamentos metabolizados pela mesma via enzimática são administrados concomitantemente (por exemplo, tizanidina, teofilina, metilxantinas, cafeína, duloxetina, ropinirol, clozapina, olanzapina). Pode-se observar um aumento das concentrações plasmáticas associado a efeitos indesejáveis específicos da droga devido à inibição de sua depuração metabólica pelo Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Os pacientes devem ser orientados a procurar um oftalmologista imediatamente em caso de alterações na visão ou algum sintoma ocular.

Efeitos sobre a habilidade para dirigir veículos e operar máquinas

As fluoroquinolonas, incluindo o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), podem afetar a habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas devido a reações do SNC. Tal fato ocorre principalmente com a ingestão concomitante de álcool.

Gravidez

Os dados disponíveis do uso de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) em mulheres grávidas não indicam malformação nem toxicidade fetal/neonatal. Estudos em animais não indicaram toxicidade reprodutiva. Baseado em estudos em animais não se pode excluir que o medicamento possa causar danos à cartilagem articular no organismo fetal imaturo, portanto, o uso do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) não é recomendado durante a gravidez.

Estudos feitos com animais não evidenciaram efeitos teratogênicos (malformações). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é excretado no leite materno. Devido ao potencial risco de dano articular, o uso do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) não é recomendado durante a amamentação.

Uso em crianças e adolescentes

Como outras drogas de sua classe, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) demonstrou ser causa de artropatia em articulações que suportam peso em animais imaturos. A análise dos dados de segurança disponíveis a respeito do uso do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) em pacientes com menos de 18 anos de idade, em sua maioria portadores de fibrose cística, não revelou qualquer evidência de danos a cartilagens ou articulações relacionados ao uso do produto.

Não foi estudado o uso de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) em outras indicações que não o tratamento da exacerbação pulmonar aguda da fibrose cística associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa (5 – 17 anos) e o tratamento de inalação de antraz (após exposição). A experiência clínica em outras indicações é limitada.

Reações Adversas do Ciprozer

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas relatadas com base em todos os estudos clínicos com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) (oral e parenteral) classificadas por categoria de frequência segundo CIOMS III estão listadas abaixo (Total n = 51.621).

Lista de reações adversas

As frequências das reações adversas relatadas com cloridrato de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) estão resumidas na tabela abaixo. Dentro dos grupos de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Frequências são definidas como:

• Muito comum (? 1/10);
• Comum (? 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (? 1/1.000 a ? 1/100);
• Rara (? 1/10.000 a ? 1/1.000);
• Muito rara (? 1/10.000).

As reações adversas identificadas apenas durante a observação pós-comercialização, e para as quais a frequência não pode ser estimada, estão listadas como “Frequência desconhecida”.

Infecções e infestações

Reações incomuns

Superinfecções micóticas.

Reações raras

Colite associada a antibiótico (muito raramente com possível evolução fatal).

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Reações incomuns

Eosinofilia.

Reações raras

Leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitose, trombocitopenia e plaquetose.

Reações muito raras

Anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia (com risco para a vida) e depressão da medula óssea (com risco para a vida).

Distúrbios do sistema imunológico

Reações raras

Reação alérgica e edema alérgico/angioedema.

Reações muito raras

Reação anafilática, choque anafilático (com risco para a vida) e reações similares à doença do soro.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Reações incomuns

Apetite e ingestão de alimentos diminuídos.

Reações Raras

Hiperglicemia, hipoglicemia.

Distúrbios psiquiátricos

Reações incomuns

Hiperatividade psicomotora/agitação.

Reações raras

Confusão e desorientação, reação de ansiedade, sonhos anormais, depressão (potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo como ideias/pensamentos suicidas, tentativa de suicídio ou suicídio) e alucinações.

Reações muito raras

Reações psicóticas (potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo como ideias/pensamentos suicidas, tentativa de suicídio ou suicídio).

Distúrbios do sistema nervoso

Reações incomuns

Cefaleia, tontura, distúrbios do sono e alterações do paladar.

Reações raras

Parestesia e disestesia, hipoestesia, tremores, convulsões (incluindo estado epilético) e vertigem.

Reações muito raras

Enxaqueca, transtornos da coordenação, alterações do olfato, hiperestesia e hipertensão intracraniana (pseudotumor cerebral).

Frequência desconhecida

Neuropatia periférica e polineuropatia.

Distúrbios visuais

Reações raras

Distúrbios visuais.

Reações muito raras

Distorção visual das cores.

Distúrbios da audição e labirinto

Reações raras

Zumbido e perda da audição.

Reações muito raras

Alteração da audição.

Distúrbios cardíacos

Reações raras

Taquicardia.

Frequência desconhecida

Prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, torsades de pointes*.

Distúrbios vasculares

Reações raras

Vasodilatação, hipotensão e síncope.

Reações muito raras

Vasculite.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Reações raras

Dispneia (incluindo condições asmáticas).

Distúrbios gastrintestinais

Reações comuns

Náusea e diarreia.

Reações incomuns

Vômito, dores gastrintestinais e abdominais, dispepsia e flatulência.

Reações muito raras

Pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares

Reações incomuns

Aumento das transaminases e aumento da bilirrubina.

Reações raras

Disfunção hepática, icterícia e hepatite (não infecciosa).

Reações muito raras

Necrose hepática (muito raramente progredindo para insuficiência hepática com risco para a vida).

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

Reações incomuns

Rash cutâneo, prurido e urticária.

Reações raras

Reações de fotossensibilidade e vesículas.

Reações muito raras

Petéquias, eritema multiforme, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson (potencialmente com risco para a vida) e necrólise epidérmica tóxica (potencialmente com risco para a vida).

Frequência desconhecida

Pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).

Distúrbios ósseos, do tecido conjuntivo e musculoesqueléticos

Reações incomuns

Artralgia.

Reações raras

Mialgia, artrite, aumento do tônus muscular e cãibras.

Reações muito raras

Fraqueza muscular, tendinite, ruptura de tendão (predominantemente do tendão de Aquiles) e exacerbação dos sintomas de miastenia grave.

Distúrbios renais e urinários

Reações incomuns

Disfunção renal.

Reações raras

Insuficiência renal, hematúria, cristalúria e nefrite túbulo-intersticial.

Distúrbios gerais

Reações incomuns

Dor inespecífica, mal-estar geral e febre.

Reações raras

Edema e sudorese (hiperidrose).

Reações muito raras

Alteração da marcha.

Investigações

Reações incomuns

Aumento da enzima hepática fosfatase alcalina no sangue.

Reações raras

Nível anormal de protrombina e aumento da amilase.

Reações de frequência desconhecida

Aumento da razão normalizada internacional (RNI) que avalia a coagulação sanguínea (em pacientes tratados com antagonistas de vitamina K).

As seguintes reações adversas tiveram categoria de frequência mais elevada nos subgrupos de pacientes recebendo tratamento intravenoso ou sequencial (intravenoso para oral): 

O termo MedDRA mais apropriado foi usado para descrever certas reações e seus sintomas e condições relatadas.

A representação dos termos de reações adversas está baseada na versão MedDRA 14.0 (exceto para superinfecçõesmicóticas e dor inespecífica).

Crianças

A incidência de artropatia (inflamação das articulações), mencionada acima, refere-se a dados coletados em estudos com adultos. Em crianças, artropatia é relatada frequentemente.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ciprozer

Medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT

Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), como outras fluoroquinolonas, deve ser utilizado com cautela em pacientes que estejam recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (por exemplo, antiarrítmicos classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos).

Formação de quelatos

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e medicamentos contendo cátions polivalentes, suplementos minerais (por exemplo, cálcio, magnésio, alumínio, ferro), polímeros ligantes de fosfato (por exemplo, sevelâmer, carbonato de lantânio), sucralfato ou antiácidos e medicamentos altamente tamponados (por exemplo, comprimidos de didanosina) contendo magnésio, alumínio, ou cálcio, reduz a absorção do ciprofloxacino. Portanto, Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) deve ser administrado de 1 a 2 horas antes ou pelo menos 4 horas após essas preparações. Essa restrição não se aplica aos antiácidos da categoria dos bloqueadores do receptor H₂.

Probenecida

A probenecida interfere na secreção renal do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). A administração concomitante de medicamentos contendo probenecida e Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) aumenta a concentração sérica de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Metoclopramida

A metoclopramida acelera a absorção de ciprofloxacino, reduzindo o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas. Não se observou efeito sobre a biodisponibilidade do ciprofloxacino.

Omeprazol

A administração concomitante de ciprofloxacino e medicamentos contendo omeprazol reduz ligeiramente a C_máx e a AUC do ciprofloxacino.

Tizanidina

Em um estudo clínico com voluntários sadios houve um aumento nas concentrações séricas de tizanidina (aumento da C_máx: 7 vezes, variação: 4 a 21 vezes; aumento da AUC: 10 vezes, variação: 6 a 24 vezes) quando administrada concomitantemente com ciprofloxacino. Houve potencialização do efeito hipotensivo e sedativo relacionada ao aumento das concentrações séricas. Medicamentos contendo tizanidina não devem ser administrados com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Teofilina

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e medicamentos contendo teofilina pode produzir aumento indesejável das concentrações séricas de teofilina. Isto pode causar efeitos indesejáveis induzidos pela teofilina. Em casos muito raros, esses efeitos indesejáveis podem pôr a vida em risco ou ser fatais.

Quando o uso da associação for inevitável, as concentrações séricas da teofilina deverão ser cuidadosamente monitoradas e sua dose reduzida convenientemente.

Outros derivados de xantina

Foi relatado que a administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e medicamentos contendo cafeína ou pentoxifilina (oxpentifilina) elevou a concentração sérica destes derivados de xantina.

Fenitoína

Nível sérico alterado (diminuído ou aumentado) de fenitoína foi observado em pacientes recebendo Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e fenitoína concomitantemente. É recomendado o monitoramento da terapia com fenitoína, incluindo medições de concentração sérica de fenitoína, durante e imediatamente após a coadministração de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e fenitoína, para evitar a perda do controle das convulsões associadas aos níveis diminuídos de fenitoína e para evitar reações adversas relacionadas à superdose de fenitoína quando Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é descontinuado em pacientes que estejam recebendo ambos.

Metotrexato

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) pode inibir o transporte tubular renal do metotrexato, podendo potencialmente aumentar os níveis plasmáticos deste, o que pode aumentar o risco de reações tóxicas associadas ao metotrexato. Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente pacientes tratados com metotrexato, se for indicada terapia simultânea com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs)

Estudos realizados com animais demonstraram que a associação de doses altas de quinolonas (inibidores da girase) e de certos anti-inflamatórios não-esteroides (exceto o ácido acetilsalicílico) pode provocar convulsões.

Ciclosporina

A administração simultânea de ciprofloxacino e medicamentos contendo ciclosporina aumentou transitoriamente a concentração de creatinina sérica. Portanto, é necessário controlar frequentemente (duas vezes por semana) a concentração de creatinina sérica nesses pacientes.

Antagonistas da vitamina K

A administração simultânea de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) com antagonistas da vitamina K pode aumentar seus efeitos anticoagulantes. O risco pode variar conforme a infecção subjacente, idade e condição geral do paciente de modo que a contribuição do ciprofloxacino para elevar a RNI (razão normalizada internacional) torna-se difícil de ser avaliada. A RNI deve ser frequentemente monitorada durante e logo após a coadministração de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina, acenocumarol, femprocumona ou fluindiona).

Agentes antidiabéticos orais

Tem sido relatada hipoglicemia quando Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e antidiabéticos orais, principalmente sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glimepirida), foram coadministradas, possivelmente por intensificar a ação do antidiabetico oral.

Duloxetina

Estudos clínicos demonstraram que a administração concomitante de duloxetina com fortes inibidores da isoenzima CYP450 1A2, tais como a fluvoxamina, pode aumentar a AUC e C_máx da duloxetina. Embora nenhum dado clínico esteja disponível sobre uma possível interação com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), efeito similar pode ser esperado da administração concomitante.

Ropinirol

Em um estudo clínico mostrou-se que o uso concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e ropinirol, um inibidor moderado da isoenzima 1A2 do citocromo P450, aumenta a C_máx e AUC de ropinirol em 60% e 84%, respectivamente. É recomendado monitorar adequadamente os efeitos indesejáveis e realizar o ajuste de dose de ropinirol durante e logo após a coadministração com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Lidocaína

Comprovou-se em indivíduos sadios que o uso concomitante de medicamentos contendo lidocaína com ciprofloxacino, um inibidor moderado da isoenzima 1A2 do citocromo P450, reduz a depuração da lidocaína administrada por via intravenosa em cerca de 22%. O tratamento com lidocaína foi bem tolerado, contudo pode ocorrer uma interação com o ciprofloxacino se administrado concomitantemente, acompanhado de efeitos secundários.

Clozapina

A concentração sérica da clozapina e da N-desmetilclozapina aumentou em 29% e 31%, respectivamente, após administração simultânea de ciprofloxacino 250mg com clozapina durante 7 dias. Recomenda-se realizar monitoramento clínico e ajuste de dose de clozapina apropriadamente durante e logo após a coadministração com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Sildenafila

Após administração oral de 50mg de sildenafila concomitantemente com 500mg de ciprofloxacino, a C_máx e AUC de sildenafila foram aumentadas aproximadamente duas vezes em indivíduos sadios. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever o uso concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e sildenafila, considerando os riscos e benefícios.

Agomelatina

Foi demonstrado em estudos clínicos que a fluvoxamina, potente inibidor da isoenzima 1A2 do CYP450, inibe acentuadamente o metabolismo da agomelatina resultando em aumento de 60 vezes da exposição à agomelatina.

Apesar de não haver dados clínicos disponíveis para uma possível interação com Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), um inibidor moderado da isoenzima 1A2 do CYP450, efeitos similares podem ser esperados com a administração concomitante.

Zolpidem

A coadministração do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) pode aumentar os níveis sanguíneos de zolpidem. O uso concomitante não é recomendado.

Interações com exames

A potência do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) in vitro pode interferir no teste de cultura de Mycobacterium tuberculosis pela supressão do crescimento micobacteriano, causando resultado falso negativo em espécimes de pacientes que estejam fazendo uso de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Interação Alimentícia do Ciprozer

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e laticínios ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio) deve ser evitada porque a absorção do ciprofloxacino pode ser reduzida. Contudo, o cálcio da dieta, proveniente da alimentação normal, não afeta significativamente a absorção.

Ação da Substância Ciprozer

Resultados de Eficácia

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação completa.

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa. Os percentuais de erradicação para os patógenos gram-negativos, tais como a E. coli (95%), Proteus sp (97 – 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram-positivos, Streptococcus pneumoniae (gt;80%) e Staphylococcus sp (gt;80%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Os índices de cura ou melhora das condições clínicas encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC: J01MA02).

Mecanismo de Ação

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência

A resistência in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é frequente por mutação das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre lt;10^-9 e 10^-6. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação.

As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr.

Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) e outros grupos antimicrobianos. Os microrganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa)

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves.

Quando necessário, deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos de infecção.

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios:

• Bacillus anthracis;
• Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente sensíveis);
• Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina);
• Staphylococcus saprophyticus;
• Streptococcus pneumoniae.

Microrganismos gram-negativos aeróbios:

• Burkholderia cepacia;
• Campylobacter spp.;
• Citrobacter freudii;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter cloacae;
• Escherichia coli;
• Haemophillus influenzae;
• Klebsiella pneumoniae;
• Klebsiella oxytoca;
• Moraxella catarrhalis;
• Morganella morganii;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Providencia spp.;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Pseudomonas fluorescens;
• Serratia marcescens;
• Shigella spp.

Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa):

• Burkholderia cepacia;
• Campylobacter spp.;
• Enterococcus faecalis;
• Morganella morganii;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Proteus mirabilis;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Pseudomonas fluorescens;
• Serratia marcescens.

Os seguintes microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa):

• Staphylococcus aureus (resistente à meticilina);
• Stenotrophomonas maltophilia.

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

Inalação de antraz – Informação adicional

As concentrações séricas de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral e endovenosa, as concentrações de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) atingem ou superam as concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz.

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL₅₀ (~5,5 x 10⁵) esporos (faixa de 5-30 DL₅₀) de Bacillus anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) alcançadas no T_máx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL.

Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 30 minutos de 10 mg/kg, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral.

Os dados de segurança de longo prazo com administração de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados.

Absorção

Após a administração oral de doses únicas de 250mg, 500mg e 750mg de comprimidos revestidos de Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa), o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (C_máx) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição

A ligação protéica do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é baixa (20 – 30%) e a substância no plasma encontra-se fundamentalmente sob a forma não ionizada. O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de equilíbrio, de 2-3L/kg de peso corpóreo, mostra que o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenoCloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxoCloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) (M3) e formilCloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

Crianças

Em um estudo com crianças, a C_máx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de C_máx e AUC foi observado com doses múltiplas (10mg/kg/3 x dia).

Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a C_máx foi de 6,1mg/L (faixa de 4,6 – 8,3mg/L) após infusão intravenosa de 10mg/Kg durante 1 hora; e 7,2mg/L (faixa 4,7 –11,8mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0mg•h/L) e de 16,5mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL₅₀ após infusão intravenosa é 125-290mg/kg.

Toxicidade Crônica

Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250mg/kg de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução

Estudos de fertilidade em ratas:

O Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade:

Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa).

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas:

Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa). Embora dois dos oito ensaios in vitro [Ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o Ensaio de reparo de hepatócitos de ratos em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

Estudos de tolerabilidade articular

Assim como outros inibidores da girase, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens.

Em um estudo com cães jovens Beagle, o Cloridrato de Ciprofloxacino (substância ativa) em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.