Bula do Clavutam

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), deve ser utilizado de acordo com as diretrizes locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é indicado para tratamento das infecções bacterianas causadas por germes sensíveis aos componentes da fórmula.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), bactericida que atua contra ampla gama de microrganismos, é efetivo nas seguintes condições:

• Infecções do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz e garganta), como amigdalite, sinusite e otite média;
• Infecções do trato respiratório inferior, como bronquite aguda e crônica, pneumonia lobar e broncopneumonia;
• Infecções do trato geniturinário, como cistite, uretrite e pielonefrites;
• Infecções de pele e tecidos moles, como furúnculos, abscessos, celulite e ferimentos infectados;
• Infecções de ossos e articulações, como osteomielite;
• Outras infecções, como aborto séptico, sepse puerperal e sepse intra-abdominal.

A sensibilidade ao Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário, amostragem microbiológica e testes de sensibilidade devem ser realizados.

Embora Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) seja indicado apenas para os processos infecciosos referidos anteriormente, as infecções causadas por germes sensíveis à amoxicilina (ampicilina) também podem ser tratadas com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), devido à presença da amoxicilina em sua fórmula.

Assim, as infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamases sensíveis a Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) não devem exigir a adição de outro antibiótico.

Injetável

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV deve ser utilizado de acordo com os guias locais para prescrição de antibióticos e dados de sensibilidade.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV é indicado para tratamentos de curta duração de infecções bacterianas dos seguintes sítios:

• Infecções do trato respiratório superior (inclusive ouvido, nariz e garganta), como amigdalite, sinusite e otite média;
• Infecções do trato respiratório inferior, como bronquite aguda e crônica, pneumonia lobar e broncopneumonia;
• Infecções do trato geniturinário, como cistite, uretrite, pielonefrite e infecções genitais femininas;
• Infecções da pele e dos tecidos moles, como furúnculos, abscessos, celulite e ferimentos infectados;
• Infecções dos ossos e das articulações, como osteomielite;
• Outras infecções, como aborto séptico, sepse puerperal, sepse intra-abdominal, sepse, peritonite e infecções pós-cirúrgicas.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV também é indicado para profilaxia de infecções que podem ser associadas a procedimentos cirúrgicos de grande porte, tais como gastrintestinais, pélvicos, de cabeça e pescoço, cardíacos, renais, de restauração de articulações e do trato biliar.

Embora este medicamento seja indicado apenas para as condições listadas acima, as infecções causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina também podem ser tratadas com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) devido à presença desse fármaco em sua fórmula. Assim, as infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e por microrganismos produtores de betalactamases
sensíveis a Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) não devem exigir a adição de outro antibiótico.

A sensibilidade ao Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) irá variar com a região e com o tempo. Sempre que disponíveis, dados de sensibilidade locais devem ser consultados. Sempre que necessário, amostragem microbiológica e testes de sensibilidade devem ser realizados.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Contraindicação do Clavutam

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é contraindicado para pacientes com história de reações alérgicas, hipersensibilidade a penicilinas e disfunção hepática/icterícia associadas a este medicamento ou a outras penicilinas.

Deve-se dar atenção à possível sensibilidade cruzada com outros antibióticos betalactâmicos, como as cefalosporinas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Como usar o Clavutam

Comprimido

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) destina-se apenas para uso oral.

Para minimizar a potencial intolerância gastrintestinal, recomenda-se administrar o medicamento no início da refeição. Essa forma de administração favorece a absorção de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

O tratamento não deve ser estendido por mais de 14 dias sem revisão.

Posologia para tratamento de infecções

* A dose diária usual recomendada é de 25 mg**/kg, divididos, de 8 em 8 horas. A posologia deve ser aumentada a critério médico, nos casos de infecções graves, usando-se até 50 mg/kg/dia, divididos, de 8 em 8 horas.
** Cada dose de 25 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) fornece 20 mg de amoxicilina e 5 mg de ácido clavulânico.

Os comprimidos de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) não são recomendados para crianças menores de 12 anos.

Posologia para insuficiência renal

Adultos

Crianças

* Cada dose de 18,75 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) fornece 15 mg de amoxicilina e 3,75 mg de ácido clavulânico.

Posologia para insuficiência hepática

O tratamento deve ser cauteloso; monitore a função hepática em intervalos regulares.

Em casos de infecção grave, deve-se aumentar a posologia.

No caso de crianças que pesam 40 kg ou mais, deve-se aplicar a posologia para adultos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Suspensão oral

Para minimizar a potencial intolerância gastrintestinal, deve-se administrar o medicamento no início da refeição. Essa forma de administração favorece a absorção de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

O tratamento não deve ser estendido por mais de 14 dias sem revisão.

O volume de água necessário para realizar a reconstituição e atingir a marca indicada no rótulo está detalhado abaixo:

Instruções para reconstituição

Importante: Agite o frasco antes de abri-lo, até deixar o pó solto. Isso facilitará a reconstituição.

1. Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) tem uma tampa de alumínio. Para abri-la, gire-a no sentido anti-horário, conforme mostra a Figura 1.

2. Adicione água filtrada (em temperatura ambiente) até atingir a marca indicada no rótulo do frasco. Recoloque a tampa e agite bem até que o pó se misture totalmente com a água.

3. Espere a espuma baixar e veja se a suspensão atingiu realmente a marca indicada no frasco. Se não atingir exatamente a marca, adicione mais água filtrada (em temperatura ambiente) até chegar ao nível certo. Agite novamente e espere até que o produto (sem espuma) atinja a marca indicada no frasco. Repita a operação quantas vezes for necessário até que o produto atinja o nível correto.

4. Abra novamente a tampa de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e encha o copo dosador até a dosagem prescrita. As doses estão discriminadas em mL no copo dosador.

5. Vire o copo para verter todo o medicamento na boca (Figura 5). Lave bem o copo dosador após a utilização.

Lembre-se de guardar o produto na geladeira pelo período máximo de sete dias e de agitar o frasco toda vez que administrar as doses. Em caso de dúvida na preparação/administração ou para obter mais informações, entre em contato com o serviço de atendimento ao consumidor (SAC) através do 0800 701 22 33.

Tanto o pó quanto a suspensão apresentam, imediatamente após a reconstituição, uma coloração que pode variar do branco ao creme.

A suspensão oral, após a reconstituição, ficará estável por sete dias, devendo, para isso, ser conservada em geladeira (2°C a 8°C).

Sem refrigeração, a suspensão escurece gradativamente, apresentando coloração amarelo-escura após 48 horas e marrom-tijolo em 96 horas. Depois de oito dias, mesmo guardada em geladeira, a suspensão torna-se amarelo-escura e, em dez dias, passa a marrom-tijolo. Portanto, após sete dias, o produto deve ser descartado.

Posologia para tratamento de infecções

* A dose diária usual recomendada é de 25 mg**/kg, divididos, de 8 em 8 horas. A posologia deve ser aumentada a critério médico, nos casos de infecções graves, usando-se até 50 mg/kg/dia, divididos, de 8 em 8
horas.
** Cada dose de 25 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) fornece 20 mg de amoxicilina e 5 mg de ácido clavulânico.

Posologia para insuficiência renal

Adultos

Crianças

 * Cada dose de 18,75 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) fornece 15 mg de amoxicilina e 3,75 mg de ácido clavulânico.

A suspensão de 125 mg + 31,25 mg/5 mL fornece 18,75 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) a cada 0,6 mL de suspensão. A suspensão de 250 mg + 62,50 mg/5 mL fornece 18,75 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) a cada 0,3 mL de suspensão.

Posologia para insuficiência hepática

O tratamento deve ser cauteloso; monitore a função hepática em intervalos regulares.

Em casos de infecção grave, a posologia deve ser aumentada de acordo com as instruções médicas.

Em crianças que pesam 40 kg ou mais, deve-se aplicar a posologia para adultos.

Injetável

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode ser administrado tanto por injeção intravenosa como por infusão intermitente. Não é adequado para administração intramuscular.

• Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) 500 mg + 100 mg – para reconstituir, dissolva em 10 mL de água para injeção (volume final 10,5 mL).
• Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) 1 g + 200 mg – para reconstituir, dissolva em 20 mL de água para injeção (volume final 20,9 mL).

Uma coloração rósea transitória pode ou não aparecer durante a reconstituição. As soluções reconstituídas são normalmente incolores ou de cor esbranquiçada a amarelada.

Injeção intravenosa

A estabilidade da solução de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV depende da concentração; assim, Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV deve ser usado imediatamente após a reconstituição e administrado por injeção intravenosa lenta pelo período de 3 a 4 minutos. Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV deve ser usado no período de 20 minutos após a reconstituição. Não congele. A solução pode ser injetada diretamente na veia ou através de equipo.

Infusão intravenosa

Como alternativa, pode-se preparar infusão de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV com água para injeção ou injeção intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p/v). Acrescente imediatamente o conteúdo de um frasco-ampola de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) 500 mg + 100 mg reconstituído a 50 mL com fluido para infusão ou o conteúdo de um frasco-ampola de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) 1,2 g (1 g + 200 mg) reconstituído a 100 mL com fluido para infusão. A infusão deve ser administrada durante o período de 30 a 40 minutos. As soluções assim reconstituídas, para infusão, quando misturadas com água estéril para injeção ou solução estéril de cloreto de sódio (0,9%) permanecem estáveis por até 4 horas se forem mantidas na temperatura de 25oC. Para obter informações sobre outros fluidos apropriados para infusão.

Quaisquer soluções residuais de antibiótico devem ser descartadas.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV não deve ser misturado a derivados do sangue, a outros fluidos proteináceos, tais como proteínas hidrolisadas, nem a emulsões de lipídeo intravenosas.

Se Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV for prescrito em conjunto com um aminoglicosídeo, os antibióticos não devem ser misturados na seringa, no frasco de fluido intravenoso nem através de equipo, uma vez que pode ocorrer perda de atividade do aminoglicosídeo em tais condições.

O tratamento pode ter início por via parenteral e continuar com uma preparação oral.

O tratamento não deve ser prolongado além de 14 dias sem revisão.

Estabilidade e compatibilidade

As infusões intravenosas de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) podem ser administradas em diferentes fluidos intravenosos. Pode-se manter concentrações satisfatórias do antibiótico a 5ºC e a 25ºC no volume recomendado dos fluidos para infusão mencionados abaixo. Uma vez reconstituídas e mantidas em temperatura ambiente, as infusões devem ser administradas dentro dos prazos estabelecidos.

As soluções reconstituídas não devem ser congeladas.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV é menos estável em infusões que contêm glicose, dextrano ou bicarbonato. A solução reconstituída não deve, portanto, ser adicionada a tais infusões, mas pode ser injetada no tubo gotejador durante o período de 3 a 4 minutos.

Para armazenagem a 5oC, deve-se adicionar a solução reconstituída à bolsa para infusão pré-refrigerada. A bolsa pode serarmazenada por até 8 horas. A partir daí a infusão deve ser administrada imediatamente após atingir a temperatura ambiente.

Posologia para tratamento de infecção

Adultos e crianças acima de 12 anos

A dose usual de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é de 1,2 g (1 g + 200 mg) de 8 em 8 horas. Em infecções mais graves, deve-se diminuir o intervalo para 6 horas.

Crianças de 3 meses a 12 anos

A dose é de 30 mg/kg* de 8 em 8 horas. Em infecções mais graves, deve-se diminuir o intervalo para 6 horas.

Crianças de 0 a 3 meses

A dose é de 30 mg/kg* a cada 12 horas para crianças prematuras ou recém-nascidas durante o período perinatal, aumentando para intervalos de 8 em 8 horas posteriormente.

* Cada dose de 30 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) fornece 5 mg de ácido clavulânico e 25 mg de amoxicilina.

Posologia para profilaxia cirúrgica

Adultos

A profilaxia cirúrgica com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) deve ter como objetivo proteger o paciente durante o período de risco de infecções. Dessaforma, para adultos, procedimentos que durem menos de 1 hora podem ser cobertos por 1,2 g (1 g + 200 mg) de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV administrado na indução da anestesia. Cirurgias mais longas requerem doses subsequentes de 1,2 g (1 g + 200 mg) de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV (até quatro doses em 24 horas). Essas doses são geralmente administradas em intervalos de 0, 8, 16 (e 24) horas. Pode-se continuar com tal esquema posológico durante vários dias se o procedimento aumentar significativamente o risco de infecções. Sinais clínicos claros de infecção na cirurgia requerem um curso normal de terapia intravenosa ou oral com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) no pósoperatório.

Posologia para insuficiência renal

Adultos

Crianças

Reduções similares de dose podem ser feitas para crianças.

Posologia para insuficiência hepática

Para pacientes com insuficiência hepática, a definição da posologia deve ser feita com cautela, avaliando-se a função hepática a intervalos regulares.

Cada frasco de 1,2 g (1 g + 200 mg) de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) contém 1,0 mmol de potássio e 3,1 mmol de sódio (aproximadamente).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Precauções do Clavutam

Antes de iniciar o tratamento com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), deve-se fazer uma pesquisa cuidadosa sobre as reações prévias de hipersensibilidade apenicilinas e cefalosporinas ou a outros alérgenos.

Há relatos de reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais em pacientes (incluindo reações adversas anafilactoides e cutâneas) que recebem tratamento com derivados penicilânicos. Essas reações ocorrem, mais provavelmente, em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina e/ou a múltiplos alérgenos. Caso haja reação alérgica, recomenda-se descontinuar imediatamente o uso de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e instituir uma terapia alternativa adequada. As reações anafiláticas graves requerem tratamento de emergência com epinefrina. Se necessário, pode-se também instituir oxigênio, esteroides intravenosos (i.v) e assistência respiratória, inclusive intubação.

Deve-se evitar o uso de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) em pacientes sob suspeita de mononucleose, uma vez que a ocorrência de rash cutâneo de aspecto morbiliforme tem sido associada à amoxicilina.

O uso prolongado também pode, ocasionalmente, resultar em crescimento excessivo de organismos não sensíveis.

Foi relatada colite pseudomembranosa com o uso de antibióticos, que pode ter gravidade variada entre leve e risco à vida. Portanto, é importante considerar o diagnóstico de doentes que desenvolvam diarreia durante ou após o uso de antibióticos. Se ocorrer diarreia prolongada ou significativa, ou o paciente sentir cólicas abdominais, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a condição do paciente investigada.

Houve relatos raros de prolongamento anormal do tempo de protrombina (aumento da razão normalizada internacional, INR) em alguns pacientes que receberam tratamento com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e anticoagulantes orais. Deve-se fazer o monitoramento apropriado quando anticoagulantes forem prescritos para uso concomitante.

Podem ser necessários ajustes de dose de anticoagulantes orais para manter o nível desejado de anticoagulação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Gravidez

Estudos sobre reprodução em animais (camundongos e ratos) nos quais Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) foi administrado por via oral e parenteral não demonstraram efeitos teratogênicos.

Em um único estudo, feito com mulheres que haviam tido parto prematuro com ruptura precoce da bolsa amniótica, relatou-se que o uso profilático de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode estar associado ao aumento do risco de o neonato apresentar enterocolite necrotizante. Como ocorre com todos os medicamentos, deve-se evitar o uso de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) na gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que o médico o considere essencial.

Lactação

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode ser administrado durante o período de lactação. Com exceção do risco de sensibilidade associado à excreção de pequenas quantidades da droga no leite materno, não existem efeitos nocivos para a criança.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Exclusivo Comprimido e Suspensão oral

Observaram-se mudanças da função hepática em alguns pacientes sob tratamento com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa). A importância clínica dessas mudanças é incerta, mas Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes que apresentam evidência de disfunção hepática. Houve relatos raros de icterícia colestática, que pode ser grave, mas geralmente é reversível. Os sinais e sintomas talvez não se manifestem no período de até seis semanas após a interrupção do tratamento.

Para os pacientes com disfunção renal, deve-se ajustar a dosagem.

Nos pacientes que apresentaram redução do volume de produção de urina, muito raramente se observou cristalúria, que ocorreu sobretudo com terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), deve-se manter ingestão adequada de líquidos, assim como eliminação normal de urina, a fim de minimizar a possibilidade de cristalúria.

A insuficiência renal não retarda a excreção do clavulanato de potássio nem da amoxicilina. Contudo, para os pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, deve-se ajustar a dose de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

Embora Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) tenha a característica de baixa toxicidade do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive renais, hepáticas e hematopoiéticas.

Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) comprimidos não contém sacarose, tartrazina ou quaisquer outros corantes azo.

Exclusivo Suspensão oral:

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) em suspensão contém 12,5 mg de aspartamo por dose de 5 mL. Como o aspartamo é fonte de fenilalanina, deve-se usar Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) suspensão com cautela nos pacientes que têm fenilcetonúria.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Exclusivo Injetável

Se a administração parenteral de altas doses for necessária, deve-se considerar o teor de sódio dos pacientes sob dieta com restrição de sal.

Em pacientes com oligúria, muito raramente se observou cristalúria, predominantemente com terapia parenteral. Durante a administração de altas doses de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa), deve-se manter ingestão de líquidos e diurese adequadas a fim de minimizar a possibilidade de cristalúria.

A presença do ácido clavulânico na fórmula de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode causar uma ligação não específica de IgG e albumina, pela membrana dos glóbulos vermelhos, levando a resultado falso-positivo do teste de Coombs. Embora a anafilaxia seja mais frequente após tratamento parenteral, pode também ocorrer em pacientes que recebem terapia oral. Há relatos de casos de pacientes com história de hipersensibilidade à penicilina que tiveram graves reações quando tratados com cefalosporinas. Caso ocorra uma reação alérgica, deve-se descontinuar imediatamente o uso de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e instituir terapia adequada. As reações anafilactoides graves requerem tratamento de emergência com epinefrina. Pode-se também, se necessário, instituir oxigênio, esteroides intravenosos e assistência respiratória, inclusive entubação.

Embora Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) tenha a característica de baixa toxicidade do grupo dos antibióticos penicilânicos, recomenda-se, durante tratamentos prolongados, o acompanhamento periódico das funções orgânicas, inclusive a renal, a hepática e a hematopoiética.

Deve-se considerar a possibilidade de superinfecções por fungos ou bactérias durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (que usualmente envolve Pseudomonas ou Candida), recomenda-se descontinuar a droga e/ou instituir terapia apropriada.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Reações Adversas do Clavutam

Usaram-se dados de estudos clínicos feitos com grande número de pacientes para determinar a frequência das reações indesejáveis (de muito comuns a raras). A frequência de todas as outras reações indesejáveis (isto é, aquelas que ocorreram em nível menor que 1/10.000) foi determinada utilizando-se, principalmente, dados de póscomercialização e se refere à taxa de relatos, e não à frequência real.

Utilizou-se a seguinte convenção na classificação da frequência das reações:

• Muito comuns (gt;1/10), comuns (gt;1/100 a lt;1/10).
• Incomuns (gt;1/1.000 a lt;1/100).
• Raras (gt;1/10.000 a lt;1/1.000).
• Muito raras (lt;1/10.000).

Reação muito comum (gt;1/10) 

Diarreia (em adultos).

Exclusivo Comprimido e Suspensão oral

Reações comuns (gt;1/100 e lt;1/10)

• Candidíase mucocutânea;
• Náusea e vômito (em adultos)*;
• Diarreia, náusea e vômitos (em crianças)*;
• Vaginite.

Reações incomuns (gt;1/1.000 e lt;/100)

• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Indigestão;
• Aumento moderado de AST ou ALT em pacientes sob tratamento com antibióticos betalactâmicos, mas o significado desse achado ainda é desconhecido**;
• Rash cutâneo, prurido e urticária.

Reações raras (gt;1/10.000 e lt;1/1.000)

• Leucopenia reversível (inclusive neutropenia) e trombocitopenia;
• Eritema multiforme.

Reações muito raras (lt;1/10.000)

• Agranulocitose reversível e anemia hemolítica, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina;
• Edema angioneurótico, anafilaxia, síndrome semelhante à doença do soro e vasculite de hipersensibilidade;
• Hiperatividade reversível e convulsões (estas podem ocorrer em pacientes com função renal reduzida ou naqueles que tomam altas doses);
• Colite associada a antibióticos (entre elas, colite pseudomembranosa e hemorrágica);
• Língua pilosa negra;
• Hepatite e icterícia colestática (esses eventos foram observados também com outros penicilínicos e cefalosporínicos)**;
• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite esfoliativa bolhosa, exantema pustuloso generalizado agudo e reações do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS);
• Nefrite intersticial e cristalúria.

Outras reações adversas

• Trombocitopenia e púrpura;
• Ansiedade, insônia e confusão mental (relatos raros);
• Glossite.

Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado.

*A náusea é comumente associada a altas dosagens orais; caso se evidencie reações gastrintestinais, é possível reduzi-las administrando-se a dose no início das refeições.
**Houve relatos de eventos hepáticos, predominantemente em homens e idosos, que podem estar associados a tratamentos prolongados. São muito raros os relatos desses eventos em crianças

Crianças e adultos

Alguns sinais e sintomas usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo após, mas em certos casos podem não se tornar aparentes até várias semanas depois do término da terapia. São normalmente reversíveis. Os eventos hepáticos podem ser graves; Em circunstâncias extremamente raras, houve relatos de mortes. Estas ocorreram quase sempre entre pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos com conhecido potencial para provocar efeitos hepáticos indesejáveis.

Exclusivo Injetável

Reações incomuns (gt;1/1.000 e lt;1/100)

• Tontura, dor de cabeça;
• Náusea, vômito, indigestão;
• Aumento moderado de AST e/ou ALT (em pacientes tratados com antibióticos betalactâmicos, mas o significado desse achado ainda é desconhecido);
• Rash, prurido, urticária.

Reações raras (gt;1/10.000 e lt;1.000)

• Leucopenia reversível (inclusive neutropenia) e trombocitopenia;
• Tromboflebite no sítio de administração;
• Eritema multiforme.

Reações muito raras (lt;1/10.000)

• Agranulocitose reversível e anemia hemolítica, prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina;
• Edema angioneurótico, anafilaxia, síndrome semelhante à doença do soro e vasculite de hipersensibilidade;
• Convulsões (que podem ocorrer em pacientes com disfunção renal ou naqueles que recebem altas doses);
• Agitação, ansiedade, insônia e confusão mental (reações raramente relatadas);
• Colites associadas a antibióticos, inclusive colite pseudomembranosa e hemorrágica (ver Advertências e Precauções), menos prováveis após administração parenteral;
• Hepatite e icterícia colestática (eventos notados com outros penicilânicos e cefalosporínicos); os eventos hepáticos reportados ocorreram predominantemente em homens e idosos e podem estar associados a tratamento prolongado. Em geral, os sinais e sintomas (normalmente reversíveis) ocorrem durante ou logo depois do tratamento, mas em alguns casos podem não ser aparentes até várias semanas após o término do tratamento. As reações hepáticas podem ser graves, mas os relatos de morte são extremamente raros. Os óbitos ocorreram quase sempre em pacientes com doença subjacente grave ou que faziam uso de outros medicamentos cujo potencial de efeitos hepáticos indesejáveis era conhecido;
• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite esfoliativa bolhosa, exantema pustuloso generalizado agudo e reações do medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS);
• Nefrite intersticial, cristalúria.

Se ocorrer qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado.

Em casos de eventos adversos, notifique o sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Interação Medicamentosa do Clavutam

A probenecida retarda a excreção renal da amoxicilina. Seu uso concomitante com o de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode resultar em aumento e prolongamento do nível de amoxicilina no sangue, mas não de ácido clavulânico, não sendo, portanto, recomendável.

A administração concomitante de alopurinol e amoxicilina aumenta consideravelmente a incidência de rash em comparação ao uso isolado de amoxicilina. Não se sabe se essa potencialização do efeito da amoxicilina se deve ao alopurinol ou à hiperuricemia presente nesses casos. Não há dados sobre a administração concomitante de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) e alopurinol. Da mesma forma que outros antibióticos, Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) pode afetar a flora intestinal e assim reduzir a reabsorção de estrógenos. Com isso, se Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é usado em combinação com contraceptivos orais, estes podem ter sua eficácia reduzida.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) não deve ser administrado junto com dissulfiram.

Relatou-se prolongamento do tempo de sangramento e do tempo de protrombina em alguns pacientes tratados com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa). Assim, este medicamento deve ser usado com cautela nos pacientes sob tratamento com anticoagulantes.

Há, na literatura, raros casos de aumento da INR em pacientes em uso de acenocumarol ou varfarina que recebem um ciclo de tratamento com amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina e a INR devem ser cuidadosamente monitorados com o início ou interrupção da terapia com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

Em pacientes que receberam micofenolato de mofetila, foi relatada uma redução na concentração do metabólito ativo ácido micofenólico de cerca de 50% após o início do uso de amoxicilina + ácido clavulânico por via oral. A mudança no nível pré-dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao MPA.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Ação da Substância Clavutam

Resultados de Eficácia

Comprimido e Supensão oral

Dados recentes indicam que as taxas de sucesso clínico para a amoxicilina/clavulanato no tratamento da infecção do trato respiratório e otite média aguda (OMA) são mantidas ~ 90%. A amoxicilina / clavulanato, é portanto, um tratamento de grande valia para as infecções do trato respiratório, em especial porque o médico muitas vezes não é capaz de determinar o patógeno causador subjacente, e nestes casos faz-se necessária a terapia empírica (White AR, Kaye C, et al. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of communityacquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3–i20).

Em um estudo duplo-cego envolvendo 324 pacientes com evidência clínica de pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou uma exacerbação aguda da bronquite crônica, que foram randomizados para receber tratamento de 10 dias com amoxicilina/clavulanato 875/125 mg duas vezes ao dia ou amoxicilina/ácido clavulânico 500/125 mg três vezes ao dia. No final da terapia, as taxas de sucesso clínico foram de 92,4% para o regime de duas vezes por dia e 94,2% para o de três vezes ao dia. (Balgos AA, Rodriguez-Gomez G, et al. Efficacy of twice-daily amoxycillin/clavulanate in lower respiratory tract infections. Int J Clin Pract. 1999; 53(5):325-30.)

Injetável

Em um estudo comparativo e multicêntrico, foram randomizados 102 pacientes com diagnóstico de infecção de trato respiratório inferior e idade variando entre 3 meses e 12 anos, que receberam sulbactam-cefotaxime ou amoxicilina e clavulanato de potássio IV por até 7 dias. A taxa de sucesso clínico obtida foi de 93,9% para sulbactam-cefotaxime, e 89.8% para amoxicilina e clavulanato de potássio, não havendo, portanto, diferença estatística em relação à eficácia de ambas medicações (plt;0,05). Fonte: Pareek A, et al. Comparative evaluation of efficacy and safety of cefotaxime-sulbactam with amoxicillin-clavulanic acid in
children with lower respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother. (2008) 9(16):2751-2757.

Uma avaliação retrospectiva, que analisou 172 neonatos (aproximadamente. 19 dias de vida) que apresentaram diagnóstico confirmado de infecção do trato urinário e receberam tratamento endovenoso com amoxicilina+clavulanato de potássio e gentamicina ou ampicilina e gentamicina, demonstrou que ambos os tratamentos foram eficazes, não havendo, portanto, falência do tratamento ou recidiva da infecção.

Aproximadamente 80% dos pacientes apresentaram se afebril 24 horas após o início do tratamento. A duração média do tratamento endovenoso foi de 4 dias. Após este período o tratamento foi complementado com amoxicilina+clavulanato de potássio via oral. Fonte: Magín EC, et al. Efficacy of Short-Term Intravenous Antibiotic in Neonates With Urinary Tract Infection. Pediatric Emergency Care 2007; 23(2): 83-86.

Em um outro estudo clínico prospectivo, randomizado, multinacional que comparou o uso da terapia sequencial de moxifloxacino IV/VO 1x ao dia com Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) IV/VO 3x ao dia por 7 a 21 dias em pacientes hospitalizados com diagnóstico de infecção de pele e tecidos moles, demonstrou que a taxa de sucesso clínico nos 804 pacientes avaliados foi de 80,6% para moxifloxacino e 84,5% para amoxicilina + clavulanato, não havendo portanto diferença estatística significativa entre ambos os medicamentos usados. Fonte: Lohsiriwat D, et al. Efficacy and Safety of Parenteral Amoxycillin/Clavulanate for Prevention of Surgical Site Infection Following Abdominal Surgery. J Med Assoc Thai 2009; 92(9): 1167-70.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Código ATC J01CR02.

Mecanismo de ação

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é um antibiótico de amplo espectro que possui a propriedade de atuar contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, produtores ou não de betalactamases.

A amoxicilina é uma penicilina semissintética com amplo espectro de ação e deriva do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-aminopenicilânico. O ácido clavulânico é uma substância produzida pela fermentação do Streptomyces clavuligerus, que possui a propriedade especial de inativar de modo irreversível as enzimas betalactamases, permitindo, dessa forma, que os microrganismos se tornem sensíveis à rápida ação bactericida da amoxicilina. Ambos os sais possuem propriedades farmacocinéticas muito equivalentes: os níveis máximos ocorrem 1 hora após a administração oral, têm baixa ligação proteica e podem ser administrados com as refeições porque permanecem estáveis na presença do ácido clorídrico do suco gástrico.

Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) contém como princípios ativos a amoxicilina, quimicamente D-(-)-alfa-amino-p-hidroxibenzilpenicilina, e o clavulanato de potássio, sal potássico do ácido clavulânico.

O ácido clavulânico é um betalactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas que possui a capacidade de inativar uma gama de enzimas betalactamases comumente encontradas em microrganismos resistentes às penicilinas e às cefalosporinas. Tem, em particular, boa atividade contra o plasmídeo mediador das betalactamases, clinicamente importante para a transferência de resistência à droga. A formulação da amoxicilina com o ácido clavulânico em Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases e estende de forma efetiva o espectro antibiótico desse fármaco por abranger muitas bactérias normalmente resistentes a esse e a outros antibióticos betalactâmicos. Assim, Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) possui a propriedade única de antibiótico de amplo espectro e de inibidor de betalactamases.

A amoxicilina é um antibiótico com largo espectro de atividade bactericida contra muitos microrganismos gram-positivos e gramnegativos. É, todavia, suscetível à degradação por betalactamases; portanto, seu espectro de atividade não inclui os organismos que produzem essas enzimas.

Efeitos Farmacodinâmicos

Na lista abaixo, os microrganismos foram categorizados de acordo com a sensibilidade in vitro a amoxicilina/ clavulanato.

Espécies comumente sensíveis

Bactérias gram-positivas:

• Aeróbias – Staphylococcus aureus (sensível a meticilina)*, Staphylococcus saprophyticus (sensível a meticilina), Staphylococcus coagulase-negativo (sensível a meticilina), Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes^*†, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus agalactiae^*†, Streptococcus spp. (outros beta-hemolíticos)^*†.
• Anaeróbias – Clostridium sp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias – Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Pasteurella multocida.
• Anaeróbias – Bacteroides spp. (inclusive B. fragilis), Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp. (inclusive F. nucleatum), Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• Outras – Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Espécies que a resistência adquirida pode se tornar um problema

Bactérias gram-negativas:

Aeróbias – Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Bactérias gram-positivas:

Aeróbias – Corynebacterium sp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*†, Streptococcus do grupo Viridans.

Organismos inerentemente resistentes

Bactérias gram-negativas:

• Aeróbias – Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica.
• Outras – Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

* A eficácia clínica de amoxilicina-ácido clavulânico foi demonstrada em estudos clínicos
^† Microrganismos que não produzem beta-lactamase. Se um microrganismo isolado é sensível a amoxicilina, pode ser considerado sensível a Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

Propriedades Farmacocinéticas

Comprimido e Suspensão oral

Absorção

Os dois componentes, de amoxicilina-clavulanato, amoxicilina e ácido clavulânico são totalmente dissociados em solução aquosa em pHfisiológico. Ambos os componentes são rapidamente e bem absorvidos por administração via oral. Absorção de amoxicilina-clavulanato é otimizada quando tomado no início de uma refeição.

As concentrações séricas da amoxicilina alcançadas com o uso de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) são similares às produzidas pela administração de dosagens equivalentes e isoladas desse fármaco. A meia-vida da amoxicilina após a administração de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) é de 1,3 hora e a do ácido clavulânico de 1,0 hora.

São apresentados na tabela abaixo, os resultados farmacocinéticos de dois estudos separados, em que a amoxicilina-clavulanato 250/125 (375) ou 2 x 250/125 e 500/125 (625) mg em comprimidos (em comparação com os dois ativos dados separadamente) foram administrados em jejum.

As concentrações séricas de amoxicilina obtidas com amoxicilina-clavulanato são semelhantes àquelas produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada.

Distribuição

Estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária.

No entanto, não foi detectada nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto.

Nenhum dos componentes de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) apresenta forte ligação protéica; o percentual de ligação protéica do ácido clavulânico é de aproximadamente 25%, enquanto o da amoxicilina é de 18%.

A amoxicilina, como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Com relação ao ácido clavulânico, não existem dados disponíveis a esse respeito. Traços de clavulanato também podem ser detectados. Com exceção do risco de sensibilização associado a esta excreção, não são conhecidos efeitos nocivos ao lactente.

Os estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram na barreira placentária. No entanto, nenhuma evidência de diminuição da fertilidade ou dano ao feto foi detectado.

Não há evidências em estudos animais que os componentes do Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) se acumulam em algum órgão. A amoxicilina distribui-se rapidamente nos tecidos e fluidos do corpo, mas não no cérebro e seus fluidos. Os resultados de experimentos que envolveram a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que essa substância, do mesmo modo que a amoxicilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais.

Metabolismo

A amoxicilina é parcialmente excretada na urina na forma de ácido penicilóico em quantidades equivalentes a 10- 25% da dose inicial. O ácido clavulânico é amplamente metabolizado em 2,5 – diidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3 ácido carboxílico e 1-amino-4-hidroxibutan- 2-ona sendo eliminado na urina e fezes.

Eliminação

Como com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins, enquanto que para clavulanato os mecanismos de eliminação são renais, e não-renais.

Aproximadamente 60% a 70% de amoxicilina e 40% a 65% de ácido clavulânico são excretados sem modificações na urina durante as primeiras 6 horas após a administração de dose única de um comprimido de 500 mg ou de 10 mL de suspensão oral de 250 mg de Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa).

O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico.

Injetável

Os resultados dos estudos de farmacocinética nos quais Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) foi administrado a grupos de indivíduos sadios como 500/100 (600) mg ou 100/200 (1,2g) por injeção i.v em bolus ou 2000/200 (2,2g) como infusão i.v por 30 minutos são apresentados abaixo.

Injeção i.v. em bolus:

Infusão intravenosa por 30 min:

Absorção

Não aplicável.

Distribuição

Após a administração i.v, as concentrações terapêuticas de amoxicilina e ácido clavulânico podem ser detectadas nos tecidos efluidos intersticiais. As concentrações terapêuticas de ambos os fármacos foram encontradas na vesícula biliar, tecidos abdominais, pele, tecido adiposo e muscular. Entre os fluidos em que foram encontrados níveis terapêuticos, estão os fluidos sinoviais e peritoniais, bile e pus.

Nem a amoxicilina ou o ácido clavulânico são altamente ligáveis a proteínas. Estudos mostram que aproximadamente de 13% a 20% do conteúdo do fármaco plasmático total de cada componente é ligado a proteínas.

Estudos realizados em animais não apresentaram evidências que sugerem que os componentes se acumulam em qualquer órgão.

A amoxicilina, assim como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Traços de clavulanato também podem ser detectados no leite materno.

Com exceção do risco de sensibilização associado a essa excreção, não há efeitos prejudiciais conhecidos para o lactente.

Estudos de reprodução em animais mostraram que tanto a amoxicilina quanto o ácido clavulânico penetram a barreira placentária. No entanto, não há evidências de danos a fertilidade ou ao feto.

Eliminação

Assim como ocorre com outras penicilinas, a principal via de eliminação da amoxicilina é através dos rins, enquanto para o clavulanato a eliminação é tanto renal, quanto por mecanismos não-renais.

Aproximadamente de 60 a 70 % da amoxicilina e aproximadamente 40 a 65% do ácido clavulânico são excretados inalterados naurina durante as primeiras seis horas após a administração de uma administração única de 500/100 mg ou 1000/200 mg por injeção i.v. em bolus.

O uso concomitante de probenecida e Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (substância ativa) atrasa a excreção renal da amoxicilina, mas não do clavulanato.

Metabolismo

A amoxicilina é excretada na urina como ácido peniciloico inativo em quantidades equivalentes a 10 a 25% da dose inicial.

Ácido clavulânico é extensivamente metabolizado em homens a 2,5 dihidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3-ácido carboxílico e 1-amino-4-hidroxibuta-2-nona e eliminado na urina e fezes e como dióxido de carbono no ar expirado.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Clavulin.