Bula do Cloridrato de Benserazida Levodopa Biosintética

Contraindicação do Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

Este medicamento não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à levodopa, à benserazida ou a qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Entretanto, inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, ou inibidores seletivos da MAO-A, como a moclobemida, não são contraindicados. A combinação de inibidores da MAO-A e MAO-B é equivalente a IMAOs não-seletivos e, portanto, não deve ser administrada concomitantemente com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Este medicamento não deve ser administrado a pacientes com doenças não controladas nas glândulas endócrinas, nos rins, no fígado e no coração, assim como pacientes com glaucoma de ângulo fechado ou com história anterior de doenças psiquiátricas graves com componente psicótico.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método contraceptivo adequado. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), o uso do medicamento deve ser descontinuado, conforme orientação de seu médico.

Mães em tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) não devem amamentar.

Este medicamento é contraindicado para menores de 25 anos de idade (o desenvolvimento ósseo deve estar completo).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

O medicamento deve ser administrado por via oral. Sempre que possível, Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) deve ser tomado no mínimo 30 minutos antes ou 1 hora após as refeições. Efeitos adversos gastrintestinais, que podem ocorrer principalmente nos estágios iniciais do tratamento, podem ser controlados, em grande parte, com a ingestão de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) com um pequeno lanche (por exemplo, biscoitos) ou líquido, ou com o aumento gradativo da dose.

Modo de administração

Os comprimidos de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) devem ser engolidos sem mastigar. Eles podem ser partidos (são birranhurados) para facilitar a deglutição e o ajuste posológico.

Posologia

Dose usual

O tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) deve ser iniciado gradualmente; a dose deve ser estabelecida individualmente e aumentada gradativamente até otimização do efeito. Portanto, as recomendações posológicas a seguir devem ser consideradas como sugestões.

Tratamento inicial

Nos estágios iniciais da doença de Parkinson, é recomendável iniciar o tratamento com ¼ de comprimido de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), três a quatro vezes ao dia. Assim que se confirmar a tolerabilidade ao esquema inicial, a dose pode ser aumentada lentamente, de acordo com a resposta do paciente.

A otimização do efeito em geral é obtida com uma dose diária do medicamento correspondente a faixa de 300 – 800 mg de levodopa + 75 – 200 mg de benserazida, dividida em três ou mais administrações. Podem ser necessárias quatro a seis semanas para se atingir o efeito ideal. Se forem necessários incrementos adicionais, estes devem ser realizados em intervalos mensais.

Tratamento de manutenção 

A dose média de manutenção é de ½ comprimido de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) (125 mg), três a seis vezes ao dia, ou seja, de 300 mg a 600 mg de levodopa ao dia. O número ideal de administrações (não inferior a três) e sua distribuição ao longo do dia devem ser titulados para um efeito ideal.

Instruções posológicas especiais

As doses devem ser aumentadas com cuidado em todos os pacientes. Pacientes em uso de outros agentes antiparkinsonianos podem receber Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Entretanto, com a evolução do tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e os efeitos terapêuticos tornando-se aparentes, pode ser necessário reduzir ou retirar gradualmente os outros medicamentos.

Pacientes com grandes flutuações (variações) no efeito do medicamento ao longo do dia (fenômeno on-off) devem receber doses individuais menores e mais frequentes.

Uso em pacientes com insuficiência renal

No caso de insuficiência renal leve ou moderada não é necessária a redução de dose.

Precauções do Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em indivíduos predispostos.

Em pacientes com glaucoma de ângulo aberto, recomenda-se medir regularmente a pressão intraocular, pois a levodopa teoricamente pode aumentar a pressão intraocular.

Se o paciente em tratamento com levodopa necessitar de anestesia geral, a administração de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) deve ser continuada até a cirurgia, exceto no caso do halotano. Este medicamento não deve ser interrompido abruptamente. A interrupção abrupta pode produzir quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, que se caracteriza por hiperpirexia, instabilidade autonômica, rigidez muscular acentuada e distúrbios psíquicos (como delirium), com possíveis alterações laboratoriais, incluindo aumento de creatinofosfoquinase (CPK), e pode ser fatal. Caso ocorram tais sinais ou sintomas, o paciente deverá ser mantido em observação médica, se necessário, hospitalizado, e receber tratamento sintomático rápido e adequado, que pode incluir a reintrodução de levodopa, após avaliação apropriada.

O uso de levodopa tem sido associado com sonolência e episódios de sono de início repentino, que tem sido raramente relatado durante as atividades diárias, sem sinais de aviso ou percepção pelo paciente.

Testes laboratoriais

Recomenda-se controle hematológico e de função hepática durante o tratamento.

Em pacientes diabéticos, monitorar com regularidade a glicemia e fazer os ajustes necessários na dose de hipoglicemiantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pacientes tratados com levodopa e que apresentam sonolência e/ou episódios de sono de início repentino devem ser advertidos para evitar dirigir veículos ou se engajar em atividades onde a desatenção pode colocá-los ou outros em risco de ferimento grave ou morte (por exemplo, operar máquinas) até que os episódios recorrentes e sonolência sejam resolvidos. Além disso, uma redução da dosagem ou término da terapia deve ser considerada.

Medicamentos dopaminérgicos

Vício em jogos de azar, libido aumentada e hipersexualidade têm sido relatados em pacientes com doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina. Não há relação causal estabelecida entre Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), o qual não é um agonista da dopamina, e estes eventos. Entretanto, recomenda-se precaução, pois Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é um medicamento dopaminérgico.

Potencial para dependência da droga ou abuso

Um pequeno subgrupo de pacientes com doença de Parkinson sofre de distúrbio cognitivo e comportamental que pode ser diretamente atribuído ao aumento da ingestão da medicação sem prescrição médica e ao aumento das doses requeridas para tratar os seus distúrbios motores.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de método contraceptivo adequado.

Como a passagem de benserazida para o leite materno é desconhecida, mães em tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) não devem amamentar, pois a ocorrência de malformações do sistema esquelético da criança, não pode ser excluída.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes com insuficiência renal e hepática

Até o momento não há informações de que Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) possa causar doping.

Reações Adversas do Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

Este medicamento em geral é bem tolerado, mas eventualmente podem ocorrer efeitos indesejados, tais como movimentos involuntários, episódios psicóticos, angina pectoris, constipação, perda de peso e falta de ar.

Pós-comercialização

Distúrbios nos sistemas sanguíneo e linfático:

Anemia hemolítica, leucopenia transitória e trombocitopenia têm sido relatadas em casos raros. Portanto, como em todo tratamento de longo prazo com levodopa, recomenda-se monitoração periódica hematológica e de função hepática e renal.

Distúrbios nutricionais e do metabolismo:

Anorexia foi relatada.

Distúrbios psiquiátricos:

Depressão pode fazer parte do quadro clínico em pacientes com doença de Parkinson e podem também ocorrer em pacientes tratados com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Agitação, ansiedade, insônia, alucinações, delírios e desorientação temporal podem ocorrer particularmente em pacientes idosos e em pacientes com antecedentes psiquiátricos.

Distúrbios do sistema nervoso:

Casos isolados de ageusia ou disgeusia foram relatados. Em estágios tardios do tratamento, podem ocorrer discinesia (movimentos involuntários coreiformes, distônicos ou atetóticos). Esses, em geral, podem ser eliminados ou tornam-se suportáveis com a redução da dose. Com tratamento prolongado, podem ocorrer variações da resposta terapêutica, incluindo episódios de acinesia, episódios de congelamento da marcha, deterioração de final da dose e efeito “liga-desliga”. Esses podem ser eliminados ou são suportáveis, com ajuste da dose e administração de doses individuais menores mais frequentemente.

Posteriormente, pode-se tentar aumentar a dose novamente, para intensificar o efeito terapêutico.

O uso de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) pode ocasionar sonolência e tem sido associado, muito raramente, a sonolência excessiva durante o dia e episódios de sono de início repentino.

Distúrbios cardíacos:

Arritmias cardíacas podem ocorrer ocasionalmente.

Distúrbios vasculares:

Hipotensão ortostática pode ocorrer ocasionalmente. Distúrbios ortostáticos, em geral, melhoram com redução da dose de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Distúrbios gastrintestinais:

Náusea, vômito e diarreia foram relatados com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Efeitos adversos gastrintestinais podem ocorrer predominantemente em estágios iniciais do tratamento, e são em grande parte controláveis com a ingestão de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) com alimentos ou líquidos, ou com aumento gradual da dose.

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:

Reações alérgicas como prurido, rash e hiperemia podem ocorrer em casos raros.

Investigações:

Aumento temporário de transaminases e fosfatase alcalina pode ocorrer. Aumento de gamaglutamiltransferase foi reportado. Elevação dos níveis sanguíneos de ureia foi observada com o uso de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Pode ocorrer alteração da cor da urina, passando, em geral, a avermelhada, e tornando-se mais escura, após um tempo em repouso. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

Interações farmacocinéticas

A associação do anticolinérgico triexifenidil com comprimidos de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) reduz a taxa, mas não a extensão de absorção de levodopa.

Sulfato ferroso reduz a concentração plasmática máxima e a área sob a curva de levodopa em 30 a 50%. As alterações farmacocinéticas observadas durante a coadministração de sulfato ferroso parecem ser clinicamente significantes em alguns, mas não em todos os pacientes.

A metoclopramida aumenta a taxa de absorção de levodopa.

A domperidona pode aumentar a biodisponibilidade da levodopa através da estimulação do esvaziamento gástrico.

Interações farmacodinâmicas

Neurolépticos, opioides e medicamentos anti-hipertensivos contendo reserpina inibem a ação de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Este medicamento não deve ser associado a inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) não-seletivos. Se Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) for administrado a pacientes em uso de IMAOs não-seletivos irreversíveis, deve-se aguardar um intervalo mínimo de 2 semanas entre a interrupção do IMAO e o início do tratamento com levodopa. Caso contrário, podem ocorrer efeitos adversos como crise hipertensiva. IMAOs-B seletivos, como a selegilina e rasagilina, e IMAOs-A seletivos, como a moclobemida, podem ser prescritos a pacientes em tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa); recomenda-se reajustar as doses de levodopa, conforme as necessidades individuais dos pacientes, em termos de tolerabilidade e eficácia. A combinação de inibidores seletivos de MAO-A e MAO-B é equivalente ao uso de IMAOs não-seletivos, e não deverá ser administrada juntamente ao Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Este medicamento não deve ser administrado concomitantemente com simpatomiméticos (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol ou anfetamina os quais estimulam o sistema nervoso simpático), pois a levodopa pode potencializar seus efeitos. Se houver necessidade de administração concomitante, é essencial monitoração rigorosa do sistema cardiovascular e pode ser necessária redução da dose do simpatomimético.

A associação com outros produtos como anticolinérgicos, amantadina, selegilina, bromocriptina e agonistas dopaminérgicos é permitida; entretanto, tanto os efeitos desejados como os efeitos adversos podem ser intensificados. Pode ser necessária redução da dose de levodopa ou do outro antiparkinsoniano. Quando iniciado o tratamento adjuvante com inibidor da COMT, pode ser necessária redução da dose de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Anticolinérgicos não devem ser retirados abruptamente quando se iniciar tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), pois o efeito da levodopa não é imediato.

A levodopa pode alterar os resultados de testes laboratoriais para catecolaminas, creatinina, ácido úrico e glicose.

O resultado para o teste de Coombs pode dar falso-positivo nos pacientes em tratamento com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa).

Em anestesia geral com halotano, deve-se descontinuar o uso de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) 12 a 48 horas antes da intervenção cirúrgica, pois variações da pressão arterial e/ou arritmias podem ocorrer. O tratamento com este medicamento pode ser retomado após a cirurgia, com reintrodução gradual e elevação da dose até o nível posológico anterior.

Observa-se redução do efeito, quando Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é ingerido com uma refeição rica em proteínas.

Ação da Substância Cloridrato de Benserazida + Levodopa – Biosintética

Resultados de eficácia

A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é o tratamento estabelecido para todos os estágios da doença de Parkinson, promovendo melhora significativa dos sintomas motores e da qualidade de vida dos pacientes.

Este medicamento é uma associação de duas substâncias (Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e benserazida), na proporção de 4:1, uma relação que foi demonstrada ideal em ensaios clínicos e confirmada por experiências subsequentes.

Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida (substância ativa) foi introduzido em 1970 para compensar a depleção da dopamina no estriado como observado na doença de Parkinson. Um número considerável de estudos clínicos foi conduzido nesses anos para apenas confirmar e estabelecer a combinação Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida como um tratamento de referência da doença, embora um número de terapias adjuvantes tenha sido introduzido desde então. Uma revisão recente de Cochrane coletou resultados de 29 estudos totalizando mais de 5.200 pacientes incluídos nos estudos com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), sendo a maioria deles se referindo ao Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida.

Nos últimos anos, Katzenschlager et al. conduziram um estudo clínico multicêntrico, comparativo de 3 braços, aberto pragmático, no grupo de Pesquisa da Doença de Parkinson no Reino Unido. Entre 1985 e 1990, 782 pacientes foram randomizados para Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa)/inibidor da descarboxilase, Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa)/inibidor da descarboxilase mais selegilina, ou bromocriptina. O desfecho final foi mortalidade, incapacidade e complicações motoras. A qualidade de vida relacionada a saúde e função mental foram também avaliadas.

A duração média do acompanhamento na avaliação final foi 14 anos em 166 (21%) dos pacientes sobreviventes que puderam ser contatados. Após ajustes para as características basais, as pontuações de incapacidade foram melhores no grupo com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) que no grupo da bromocriptina (Webster: 16,6 vs 19,8; p = 0,03; Northwestern University Disability: 34,3 vs 30,0, p = 0,05). Função física (diferença 20,8; IC 95% 10,0, 31,6; p lt; 0,001) e pontuação física resumida (diferença 5,2; IC 95% 0,7, 9,7; p = 0,03) nos 36 itens da pesquisa de qualidade de vida em saúde, avaliada pelo formulário resumido, foi também superior para Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Diferenças nas taxas de mortalidade, prevalência de discinesias, flutuações motoras e demência não foram significativamente diferentes entre os grupos.

Os autores concluíram que o tratamento inicial com o agonista dopaminérgico, bromocriptina, não reduz a mortalidade ou a incapacidade motora e a redução inicial da frequência das complicações motoras não foi sustentada ao longo do tempo. Eles não encontraram evidências de benefício em longo prazo e de efeitos modificadores da doença clinicamente relevantes com o tratamento inicial com agonista dopaminérgico e concluíram que a associação de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) à benserazida permanece como o tratamento de primeira escolha para a Doença de Parkinson.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A dopamina, que age como neurotransmissor no cérebro, não está presente em quantidades suficientes nos gânglios da base, em pacientes parkinsonianos. A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) ou L-dopa (3,4-diidroxi L-fenilalanina) é um intermediário na biossíntese da dopamina. A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) (precursora da dopamina) é usada como uma pró-droga para aumentar os níveis de dopamina, visto que ela pode atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto que a dopamina não consegue. Uma vez dentro do Sistema Nervosos Central (SNC), a Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é metabolizada em dopamina pela L-aminoácido aromático descarboxilase.

Após sua administração, a Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é rapidamente descarboxilada à dopamina, tanto em tecidos extracerebrais como cerebrais. Deste modo, a maior parte da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) administrada não fica disponível aos gânglios da base e a dopamina produzida perifericamente frequentemente causa efeitos adversos. É, portanto, particularmente desejável inibir a descarboxilação extracerebral da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). Isso pode ser obtido com a administração simultânea de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e benserazida, um inibidor da descarboxilase periférica.

O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida é de aproximadamente 25 minutos, quando o medicamento for ingerido em jejum.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é absorvida principalmente na região superior do intestino delgado e a absorção é independente do local. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente uma hora após a ingestão de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida.

A concentração plasmática máxima (C_máx) e a extensão de absorção (área sob a curva) da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) aumentam proporcionalmente com a dose (50 – 200 mg de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa)).

A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa). A concentração plasmática máxima é 30% menor e demora mais para ser atingida, quando os comprimidos de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida são administrados após uma refeição padrão. A extensão de absorção de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é reduzida em 15%.

Distribuição

A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) atravessa a barreira hematoencefálica por um sistema de transporte saturável. Não se liga às proteínas plasmáticas e seu volume de distribuição é de 57 litros. A área sob a curva de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) no líquor é 12% do plasma.

Ao contrário da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), a benserazida em doses terapêuticas não atravessa a barreira hematoencefálica e concentra-se principalmente em rins, pulmões, intestino delgado e fígado.

Biotransformação

A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é biotransformada por duas vias metabólicas principais (descarboxilação e O-metilação) e duas vias acessórias (transaminação e oxidação).A descarboxilase de aminoácidos aromáticos converte a Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) em dopamina. Os principais produtos finais desta via são o ácido homovanílico e o ácido dihidroxifenilacético.

A catecol-O-metiltransferase metila a Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), transformando-a em 3-O-metildopa. Este principal metabólito plasmático tem uma meia-vida de eliminação de 15 horas e se acumula em pacientes que recebem doses terapêuticas dos comprimidos de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida.

A redução da descarboxilação periférica da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa), quando administrada em associação à benserazida, se reflete em níveis plasmáticos mais elevados de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e 3-O-metildopa e níveis mais baixos de catecolaminas (dopamina e noradrenalina) e ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido dihidroxifenilacético).

A benserazida é hidroxilada a trihidroxibenzilhidrazina na mucosa intestinal e no fígado. Este metabólito é um potente inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos.

Eliminação

Na presença de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa)-descarboxilase perifericamente inibida, a meia-vida de eliminação da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é de aproximadamente 1,5 horas. A meia-vida de eliminação é discretamente mais longa (cerca de 25%) em pacientes idosos (65 a 78 anos de idade) com doença de Parkinson.

A depuração plasmática da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é de cerca de 430 mL/min.

A benserazida é quase completamente eliminada por biotransformação. Os metabólitos são principalmente excretados na urina (64%) e, em menor extensão nas fezes (24%).

Farmacocinética em populações especiais

Dados de farmacocinética em pacientes urêmicos e portadores de insuficiência hepática não estão disponíveis.

Uso em casos de insuficiência renal

Este medicamento é extensamente metabolizado e menos que 10% da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é excretado sem alteração pelos rins. Dados de farmacocinética com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal não estão disponíveis.

A associação de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida é bem tolerada por pacientes urêmicos em esquema de hemodiálise.

Uso em casos de insuficiência hepática

A Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) é metabolizada principalmente pela descarboxilase (aminoácido aromático) que está presente em abundância no trato intestinal, nos rins, no coração e também no fígado.

Dados da farmacocinética da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática não estão disponíveis.

Efeito da idade na farmacocinética da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa)

Em pacientes parkinsonianos idosos (65 – 78 anos de idade) tanto a meia-vida de eliminação da Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) como a área sob a curva (ASC) são aproximadamente 25% superiores do que as observadas nos pacientes jovens (34 – 64 anos de idade).

O efeito da idade, embora estatisticamente significante, é clinicamente desprezível e é de menor relevância para a programação das doses.

Estudos Pré-Clínicos

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) + cloridrato de benserazida.

Mutagenicidade

Não foi observada mutagenicidade da associação de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e cloridrato de benserazida pelo teste de Ames. Não há dados adicionais disponíveis.

Fertilidade

Não foram realizados estudos do efeito da associação de Levodopa + cloridrato de benserazida (substância ativa) e cloridrato de benserazida sobre a fertilidade em animais.

Teratogenicidade

Nenhum efeito teratogênico foi demonstrado sobre o desenvolvimento do esqueleto em camundongos (400 mg/Kg), ratos (600 mg/Kg e 250 mg/Kg) e coelhos (120 mg/Kg e 150 mg/Kg).

Na aplicação de doses tóxicas maternas, observou-se o aumento de mortes intrauterinas nos coelhos e a redução do peso fetal nos ratos.

Outros

Estudos toxicológicos gerais em ratos demonstraram a possibilidade de distúrbios no desenvolvimento do esqueleto.