Bula do Cloridrato de Dorzolamida Nova Química

• Hipertensão ocular;
• Glaucoma de ângulo aberto;
• Glaucoma pseudo-esfoliativo e outros glaucomas secundários de ângulo aberto;
• Como terapia adjuvante juntamente a betabloqueadores;
• Como monoterapia em pacientes que não respondem aos betabloqueadores ou pacientes para os quais os betabloqueadores são contraindicados.

Contraindicação do Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é contraindicado para pacientes hipersensíveis a qualquer um de seus componentes.

Como usar o Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

Quando utilizado em monoterapia, a posologia é de uma gota de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) solução oftálmica no(s) olho(s) afetado(s) três vezes ao dia.

Quando utilizado como tratamento adjuvante a um betabloqueador oftálmico, a posologia é de uma gota de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.

Quando outro agente antiglaucomatoso for substituído por Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa), deve-se descontinuar o outro agente após sua adequada administração e iniciar o tratamento com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) no dia seguinte.

Se mais de uma medicação oftálmica tópica estiver sendo utilizada, o intervalo de administração entre uma e outra deve ser de pelo menos 10 minutos.

Instruções de uso:

1. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.
2. O frasco deve ser levemente apertado, até que uma única gota seja dispensada no olho, conforme a prescrição médica.

• Não tocar a ponta do frasco nos olhos ou nas pálpebras.

• Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar infecções oculares.
• O uso de medicamentos oftálmicos contaminados pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Se houver suspeita que o medicamento possa estar contaminado ou se o paciente desenvolver uma infecção ocular, o médico deve ser contatado imediatamente.

3. Repetir os passos 1 e 2 para aplicar o medicamento no outro olho, se esta tiver sido a recomendação médica.

Precauções do Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina lt;30 mL/min). Uma vez que Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e seus metabólitos são excretados predominantemente pelos rins, este medicamento não é recomendado para esses pacientes.

O manejo de pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado requer outras intervenções terapêuticas além dos hipotensores oftálmicos.

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) não foi estudado em pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado.

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, deve ser utilizado com cautela nesses pacientes.

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é uma sulfonamida e, embora administrado por via tópica, é absorvido sistemicamente. Portanto, os mesmos tipos de reações adversas atribuíveis às sulfonamidas podem ocorrer com a administração tópica.

Se ocorrerem sinais de reações graves ou hipersensibilidade, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, o uso do produto deve ser descontinuado.

Nos estudos clínicos, foram relatadas reações adversas oculares locais com a administração crônica de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa), principalmente conjuntivite e reações nas pálpebras. Em alguns casos, o quadro clínico e a evolução foram compatíveis com reação alérgica, que desapareceu com a suspensão do uso. Se forem observadas tais reações, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa).

Existe a possibilidade de efeito aditivo sobre os efeitos sistêmicos conhecidos da inibição da anidrase carbônica em pacientes que estiverem recebendo inibidor oral da anidrase carbônica (como acetozolamida) e Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa).

A administração concomitante de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e inibidores da anidrase carbônica por via oral não foi estudada e não é recomendada. Houve relato de descolamento da coroide com a administração de terapia de supressão do humor aquoso (por exemplo, Dorzolamida (substância ativa)) após procedimentos de filtração.

O cloreto de benzalcônio, um conservante existente na formulação de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) solução oftálmica, pode ser absorvido por lentes de contato gelatinosas. Portanto, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) não deve ser administrado quando essas lentes estiverem sendo utilizadas. Estas devem ser removidas antes da aplicação das gotas e só devem ser recolocadas 15 minutos depois.

Pacientes com baixa contagem de células endoteliais são mais propensos ao desenvolvimento de edema na córnea. Algumas precauções devem ser tomadas quando Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) for prescrito para esse grupo de pacientes.

Gravidez e Lactação:

Categoria de Risco: C.

Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) deverá ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar os possíveis riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Não se sabe se Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é excretado no leite humano. Deve-se decidir entre suspender a amamentação ou o tratamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico:

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Uso em idosos:

Nos estudos clínicos, 44% do total de pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) tinham 65 anos de idade ou mais e 10%, 75 anos de idade ou mais.

Em geral, não se observaram diferenças quanto a eficácia ou a segurança entre estes pacientes e pacientes mais jovens, porém não se pode excluir maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos ao produto.

Dirigir e operar máquinas:

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas. Os possíveis efeitos adversos, como tontura e distúrbios visuais, podem afetar a capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Reações Adversas do Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi avaliado em mais de 1400 indivíduos em estudos clínicos controlados e não controlados. Nos estudos de longa duração, envolvendo 1108 pacientes tratados com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) em monoterapia ou como terapia adjuvante com um betabloqueador oftálmico, a causa mais frequente de descontinuação (aproximadamente 3%) do tratamento com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi por reações adversas oculares relacionadas ao medicamento, principalmente conjuntivite e reações palpebrais.

As seguintes reações adversas foram relatadas, tanto durante os estudos clínicos como durante a experiência pós-comercialização:

• Muito Comum: (?1/10);
• Comum: (?1/100 a lt;1/10);
• Incomum: (?1/1.000 a lt;1/100);
• Rara: (?1/10.000 a lt;1/1.000).

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comum:

Cefaleia.

Rara:

Tontura, parestesia.

Distúrbios Oculares:

Muito Comum:

Queimação e ardência.

Comum:

Ceratite pontilhada superficial, lacrimejamento, conjuntivite, inflamação palpebral, visão turva.

Incomum:

Iridociclite.

Rara:

Irritação (incluindo vermelhidão), dor, crostas palpebrais, miopia transitória (a qual se resolveu após a descontinuação da terapia), descolamento coroidal após cirurgia de filtração.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino:

Rara:

Epistaxe.

Distúrbios Gastrintestinais:

Comum:

Náusea, paladar amargo.

Rara:

Irritação da garganta, boca seca.

Distúrbios Cutâneos e Subcutâneos:

Rara:

Dermatite de contato, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios Renais e Urinários:

Rara:

Urolitíase.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração:

Comum:

Estenia/fadiga.

Rara:

Hipersensibilidade, como sinais e sintomas de reações locais (reações palpebrais) e reações alérgicas sistêmicas, incluindo angioedema, urticária e prurido, erupção cutânea e broncoespasmo.

Achados Laboratoriais:

A Dorzolamida (substância ativa) não foi associada a distúrbios eletrolíticos clinicamente significativos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

Não foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) solução oftálmica. Nos estudos clínicos, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi utilizado concomitantemente, sem evidência de interações adversas, com os seguintes medicamentos: solução oftálmica de timolol, solução oftálmica de betaxolol e medicamentos de administração sistêmica, incluindo inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, anti-inflamatórios não esteroides (incluindo o ácido acetilsalicílico) e hormônios (por exemplo, estrógeno, insulina, tiroxina).

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é um inibidor da anidrase carbônica e, embora seja administrado por via tópica, é absorvido sistemicamente. Nos estudos clínicos, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) não foi associado a distúrbios ácido-base. Contudo, esses distúrbios foram relatados com os inibidores da anidrase carbônica administrados por via oral e, em alguns casos, resultaram em interações medicamentosas (por exemplo, toxicidade associada à terapia com altas doses de salicilato).

Portanto, deve-se considerar a possibilidade de tais interações medicamentosas em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa).

Ação da Substância Cloridrato de Dorzolamida – Nova Química

Resultados de eficácia

A eficácia da monoterapia com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) em pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular (PIO basal ?23 mmHg) foi demonstrada em estudos clínicos de até um ano de duração. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi demonstrado durante todo o dia e se manteve durante a administração prolongada.

Em um estudo de pequeno porte, os pacientes receberam medicação durante doze dias no total. Os pacientes (N=18) que receberam Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia nos sete dias que antecederam o estudo apresentaram as seguintes reduções porcentuais médias da PIO: 21% no vale matutino (antes da primeira dose), 22% no pico (duas horas pós-dose), 18% no vale vespertino (oito horas pós-dose) e 18% no final do dia (quatro horas após a dose vespertina).

A eficácia de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como monoterapia também foi demonstrada em dois estudos clínicos de grande porte. Em um estudo controlado de um ano de duração (N=523), Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia (N= 313) foi comparado ao betaxolol 0,5% (N=107) e ao timolol 0,5% (N=103), administrados duas vezes ao dia. No final do estudo, as reduções porcentuais médias da PIO no pico e no vale vespertino (para Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa)) foram respectivamente: Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) = 23% e 17%; betaxolol = 21% e 15%; timolol = 25% e 20%.

As diferenças entre as reduções porcentuais médias da PIO no pico não foram significativas entre os grupos de tratamento. No vale vespertino, a redução porcentual média da PIO com o timolol foi significativamente maior (p? 0,05) do que com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) ou betaxolol, porém não foi observada diferença significativa entre Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e o betaxolol.

Em um estudo de dose-resposta (N=333), Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi comparado ao placebo durante uma fase de seis semanas, seguida de um ano de tratamento com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa). Após seis semanas, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia (N=86) apresentaram reduções porcentuais médias da PIO no vale e no pico matutino de 13% e 16%, respectivamente, significativamente maiores (p?0,01) do que as observadas com o placebo.

Durante a extensão do tratamento (N=160) com Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia em monoterapia por até um ano, a eficácia foi compatível com os achados de seis semanas; as reduções porcentuais médias da PIO no vale e no pico matutino, a partir do pré-estudo, foram de 15% e 18%, com base na última avaliação realizada sob monoterapia.

Terapia Adjuvante aos Betabloqueadores:

A eficácia de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como terapia adjuvante para pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular (PIO ?22 mmHg durante tratamento com betabloqueadores oftálmicos) foi demonstrada em estudos clínicos com até um ano de duração. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) como terapia adjuvante foi demonstrado ao longo do dia e esse efeito manteve-se com a administração prolongada.

Em um estudo controlado com placebo de uma semana de duração (N=32), quando os pacientes (N=16) que estavam recebendo timolol 0,5% duas vezes ao dia passaram a receber também Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia, foram observadas as seguintes reduções porcentuais adicionais na média da PIO: 17% no vale matutino, 21% no pico (uma hora pós-dose) e 13% no vale vespertino (doze horas pós-dose).

Em um estudo de comparação de doses, com seis meses de duração que incluiu pacientes (N=261) recebendo timolol 0,5% duas vezes ao dia, o efeito hipotensor ocular aditivo de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia (N=89) foi comparado ao da pilocarpina 2% quatro vezes ao dia (N=44). Os dois fármacos apresentaram eficácia comparável como terapia adjuvante durante o período de tratamento de seis meses. Ao final desse período, foram observadas as seguintes reduções porcentuais adicionais na média da PIO, tanto no vale como no pico matutino (duas horas pós-dose): Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) = 13% e 11%; pilocarpina = 10% e 10%.

Por fim, durante o período de um ano do estudo comparativo com betabloqueador descrito anteriormente (N=523), um subgrupo de 59 pacientes que estavam recebendo timolol ou betaxolol necessitou de medicamento adicional para redução da PIO. Foi então adicionado Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% duas vezes ao dia e, no final do estudo, as reduções médias porcentuais adicionais no pico (duas horas pós-dose) foram de 14% a 19% e, oito horas pós-dose, de 13% a 14%.

Características farmacológicas

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) solução oftálmica é um novo inibidor da anidrase carbônica, formulado para uso tópico oftálmico. Diferentemente dos inibidores orais da anidrase carbônica, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) exerce seu efeito diretamente no olho.

Farmacologia clínica:

Mecanismo de ação:

A anidrase carbônica (AC) é uma enzima encontrada em muitos tecidos do corpo, incluindo os olhos. Essa enzima catalisa a reação reversível que envolve a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do ácido carbônico. Em humanos, a anidrase carbônica existe na forma de várias isoenzimas, das quais a mais ativa é a anidrase carbônica II (AC-II), encontrada principalmente nas hemácias, além de outros tecidos.

A inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares do olho diminui a secreção do humor aquoso, provavelmente por reduzir a velocidade de formação dos íons bicarbonato com subsequente redução do transporte de sódio e de fluidos. O resultado é uma redução da pressão intraocular (PIO).

O Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) é um potente inibidor da anidrase carbônica II humana. Após administração ocular tópica, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) reduz a pressão intraocular (PIO) elevada, associada ou não ao glaucoma, que constitui um fator de risco importante na patogênese da lesão do nervo óptico e da perda de campo visual glaucomatoso.

Diferentemente dos mióticos, Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) reduz a pressão intraocular sem as reações adversas comuns aos mióticos, como cegueira noturna, espasmo de acomodação e constrição da pupila. Além disso, diferentemente dos betabloqueadores, o efeito de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) sobre a frequência cardíaca e a pressão arterial é mínimo ou inexistente.

Os bloqueadores betadrenérgicos de aplicação tópica também reduzem a PIO pela redução da secreção do humor aquoso, porém por um mecanismo de ação diferente. Os estudos demonstraram que, quando Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) e um betabloqueador tópico são administrados concomitantemente, observa-se redução adicional da PIO; esse achado é compatível com os efeitos aditivos relatados dos betabloqueadores e dos inibidores orais da anidrase carbônica.

Farmacocinética/Farmacodinâmica:

Ao contrário dos inibidores orais da anidrase carbônica, a administração tópica do Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) permite ao fármaco exercer seus efeitos diretamente no olho em doses consideravelmente mais baixas e, consequentemente, com menor exposição sistêmica. Nos estudos clínicos, isso resultou em redução da PIO sem os distúrbios ácido-base ou alterações eletrolíticas característicos dos inibidores da anidrase carbônica orais.

Quando administrada por via tópica, a Dorzolamida (substância ativa) atinge a circulação sistêmica. Para avaliar o potencial de inibição sistêmica da anidrase carbônica após administração tópica, foram medidas as concentrações do fármaco e dos seus metabólitos nas hemácias e no plasma, além da inibição da anidrase carbônica nas hemácias. A Dorzolamida (substância ativa) acumula-se nas hemácias durante a administração crônica porque se liga seletivamente à AC-II, ao mesmo tempo em que são mantidas concentrações plasmáticas extremamente baixas do fármaco livre. O fármaco-mãe forma um único metabólito N-desetila, menos potente para inibir a AC-II, mas que inibe também uma isoenzima menos ativa (AC-I).

O metabólito também se acumula nas hemácias, onde se liga principalmente à AC-I. A Dorzolamida (substância ativa) liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%). A Dorzolamida (substância ativa) é excretada principalmente de forma inalterada na urina; o metabólito também é excretado na urina.

Após o término da administração, a Dorzolamida (substância ativa) deixa as hemácias de forma não linear, o que resulta inicialmente em rápido declínio da concentração do fármaco, seguido de uma fase de eliminação mais lenta, com meia-vida de aproximadamente quatro meses.

Para simular a exposição sistêmica máxima após administração ocular tópica prolongada, a Dorzolamida (substância ativa) foi administrada por via oral a oito indivíduos saudáveis durante até 20 semanas. A dose oral de 4 mg/dia aproxima-se muito da quantidade máxima do fármaco liberada pela administração ocular tópica de Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) 2% três vezes ao dia. O estado de equilíbrio foi atingido em 13 semanas e se observou que:

• No plasma, as concentrações da Dorzolamida (substância ativa) e do metabólito ficaram, em geral, abaixo do limite de quantificação do ensaio (15 nM), indicando a quase ausência de fármaco livre ou do metabólito;
• Nas hemácias, as concentrações de Dorzolamida (substância ativa) aproximaram-se da capacidade de ligação da AC-II (20-25 ?M); já as concentrações do metabólito ficaram muito próximas de 12-15 ?M, bem abaixo da capacidade de ligação da AC-I (125- 155 ?M);
• Nas hemácias, a atividade da AC-II foi inibida em 94%-96% e a atividade da anidrase carbônica total, em 81%-88%. Essa inibição foi inferior à inibição acima de 99% da atividade da AC-II e a 96% da atividade total da anidrase carbônica, que são as porcentagens de inibição esperadas nas hemácias para se obter efeito farmacológico na função renal e respiratória, respectivamente.

Em um subgrupo de 71 pacientes de um estudo clínico de grande porte (N=333) em que Cloridrato de Dorzolamida (substância ativa) foi administrado três vezes ao dia a pacientes com PIO elevada, as concentrações da Dorzolamida (substância ativa) e do metabólito e a inibição da anidrase carbônica nas hemácias foram medidas após aproximadamente seis e doze meses de tratamento.

Os resultados farmacocinéticos foram compatíveis com os observados no estado de equilíbrio no estudo farmacocinético oral quanto à inibição da AC-II. Neste estudo, apesar de vários pacientes com idade igual ou superior a 65 anos e com insuficiência renal (ClCr estimado de 30-60 mL/min) terem apresentado concentrações mais altas do metabólito nas hemácias, diferenças significativas de inibição da anidrase carbônica e efeito colateral sistêmico clinicamente significativo não foram atribuíveis diretamente a este achado.