- Câncer da bexiga, o qual esteja acometendo regiões próximas à bexiga ou que já tenha se espalhado para outras regiões do corpo (neste caso, é chamado de metastático).
- Câncer do pâncreas, o qual esteja acometendo regiões próximas ao pâncreas ou que já esteja acometendo outras regiões do organismo (neste caso, é chamado de metastático). Também pode ser utilizado para o câncer de pâncreas que não responde a outros tipos de tratamento.
- Câncer de mama, o qual não tenha possibilidade de ser retirado através de cirurgia ou que já tenha se espalhado para outras regiões do organismo (neste caso, é chamado de metastático).
- Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não-pequenas”), o qual esteja acometendo regiões próximas ao pulmão ou que já tenha se espalhado para outras regiões do organismo (neste caso, é chamado de metastático).
Outras Atividades Terapêuticas
Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma demonstrou ser um medicamento com atividade para o tratamento dos seguintes tipos de câncer:
- De rins.
- Do trato biliar.
- Da vesícula biliar.
- Dos ovários.
- De um tipo de câncer de pulmão chamado de “células pequenas”.
- Do câncer de testículos que não responde a outros tratamentos.
- Do câncer de colo de útero.
Como o Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma funciona?
Cloridrato de gencitabina é um medicamento utilizado na tentativa de bloquear o crescimento das células do tumor, tentando fazer com que o tumor diminua ou pare de crescer.
Contraindicação do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Cloridrato de gencitabina não deve ser usado em pacientes alérgicos à gencitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.
Como usar o Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Cloridrato de gencitabina é apresentado em pó estéril, em frascos de vidro incolor para uso intravenoso exclusivamente. O preparo e a aplicação do medicamento devem ser feitos exclusivamente por um profissional da área da saúde experiente e devidamente capacitado.
Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de cloridrato de gencitabina.
É recomendado o uso de luvas na manipulação de cloridrato de gencitabina. Caso as soluções de cloridrato de gencitabina entrem em contato com a pele e mucosas, lavar imediatamente a pele com água e sabão e enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água.
Posologia do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Câncer de pulmão de células não-pequenas
Uso isolado
Adultos
A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.000 mg/m2 administrada por via intravenosa em 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana durante três semanas, seguida de um período de descanso de uma semana.
Uso combinado a outro medicamento (Adultos)
Cloridrato de gencitabina em combinação com a cisplatina pode ser utilizado em um dos dois seguintes esquemas:
Cloridrato de gencitabina na dose de 1.250 mg/m2 administrado por via intravenosa em 30 minutos por 2 semanas seguidas, com descanso de 1 semana (ciclos de 21 dias); ou cloridrato de gencitabina na dose de 1.000 mg/m2 administrado por via intravenosa em 30 minutos, por 3 semanas seguidas e 1 semana de descanso (ciclos de 28 dias).
Câncer do pâncreas
Adultos
Cloridrato de gencitabina na dose de 1.000 mg/m2 administrada por via intravenosa em 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana por até sete semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana.
Câncer da bexiga
Uso isolado
Adultos
A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.250 mg/m2, administrada por via intravenosa em 30 minutos, por 3 semanas seguidas e 1 semana de descanso (ciclo de 28 dias). Este ciclo de quatro semanas é então repetido.
Uso combinado
Adultos
A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.000 mg/m2, administrada por via intravenosa em 30 minutos, por 3 semanas seguidas e 1 semana de descanso (ciclo de 28 dias) em combinação com a cisplatina.
Câncer de mama
Uso isolado
Adultos
A dose recomendada de cloridrato de gencitabina é de 1.000-1.200 mg/m2, administrada por via intravenosa em 30 minutos, por 3 semanas seguidas e 1 semana de descanso (ciclo de 28 dias).
Uso combinado
Adultos
Cloridrato de gencitabina em combinação ao paclitaxel | Paclitaxel 175 mg/m2 administrado por via intravenosa por cerca de 3 horas a cada 21 dias; seguido por cloridrato de gencitabina 1.250 mg/m2 , administrado por via intravenosa em 30 minutos, por 2 semanas seguidas, com descanso de 1 semana (ciclo de 21 dias) |
Siga a orientação de seu médico. Respeite sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Precauções do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Aplicar a dose de cloridrato de gencitabina em um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos colaterais devido ao tratamento.
Antes de cada dose de cloridrato de gencitabina, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com cloridrato de gencitabina causar a diminuição destas células.
Antes de cada dose de cloridrato de gencitabina, também verificar através de exames de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente.
Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de cloridrato de gencitabina deve ser feito com cautela.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Reações Adversas do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
São conhecidos os seguintes efeitos colaterais decorrentes do tratamento com cloridrato de gencitabina – Eurofarma :
- Podem ocorrer anemia e diminuição do número das células que fazem à defesa do organismo contra infecções e também das células que fazem o sangue coagular.
- A diminuição da defesa do organismo pode causar febre.
- Podem também ocorrer alterações da função do fígado, enjôo, vômito, diarréia e inflamação da mucosa da boca.
- Foi observado muito raramente o aumento do nível das enzimas do fígado e da bilirrubina.
- Pode haver eliminação leve de sangue e proteínas pela urina, aumento da destruição de células do sangue (levando à anemia intensa), diminuição do número das células responsáveis pela coagulação do sangue e alteração no funcionamento dos rins.
- Pode ocorrer dificuldade para respirar e inflamação dos pulmões.
- Podem aparecer lesões usualmente leves na pele, associadas com coceira.
- A perda do cabelo é comum.
- Foram observadas muito raramente reações intensas na pele tais como feridas e descamação.
Reações alérgicas ocorrem raramente
- Sintomas como febre, dor de cabeça, calafrios, dores musculares, fraqueza, diminuição do apetite, tosse, rinite, mal-estar e suor abundante podem ocorrer.
- Pode haver inchaço.
- Alteração da pressão sangüínea e das batidas do coração e, raramente, insuficiência cardíaca.
Foram observadas muito raramente
Gangrena e inflamação dos vasos sangüíneos.
Toxicidade à radiação
Inflamação intensa nas mucosas (como a parte interna da boca), esôfago e pulmões.
Foram observadas reações nos pacientes quando foi realizada radioterapia em doses terapêuticas.
Sistema hematológico e linfático
Devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia e trombocitopenia como resultado da administração. Neutropenia febril também é comumente relatada.
Sistema gastrointestinal
Anormalidades nos testes de função hepática são bastante comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente requerem interrupção do tratamento. Náuseas acompanhadas de vômitos são muito comuns. Esta reação adversa é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com anti-eméticos atualmente em uso clínico. Diarréia e estomatite são também comumente relatadas. Foram raramente relatadas alterações da função hepática, incluindo elevação dos níveis de aspartato aminotransferase (ast), alanina aminotransferase (alt), gama-glutamil transferase (ggt), fosfatase alcalina e bilurrubina.
Sistema geniturinário
Hematúria e proteinúria leves são muito comuns. Achados clínicos consistentes com síndrome hemolíticourêmica (shu) foram raramente relatados em pacientes recebendo gencitabina. Esta droga deve ser descontinuada aos primeiros sinais de evidência de anemia hemolítica microangiopática, tais como queda rápida de hemoglobina com trombocitopenia concomitante, elevação de bilirrubina sérica, reatinina sérica, nitrogênio uréico no sangue ou hdlcolesterol.Insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a interrupção da terapia e diálise pode ser necessária.
Sistema respiratório
Dispnéia é freqüentemente relatada. Broncoespasmo após infusão de gencitabina é infreqüentemente relatado. Gencitabina não deve ser administrada a pacientes com hipersensibilidade conhecida à droga. Pneumonite intersticial foi relatada infreqüentemente. Efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como edema pulmonar, pneumonite intersticial ou síndrome da angústia respiratória do adulto (sara)] foram raramente relatados em associação com a gencitabina. A etiologia destes efeitos é esconhecida. Se tais efeitos aparecerem, deve-se considerar a descontinuação da terapia com gencitabina. A adoção imediata de medidas de suporte pode ajudar a melhorar a condição do paciente.
Pele e anexos
Erupção cutânea é comumente observada e freqüentemente está associada ao prurido. A erupção é usualmente leve. Alopecia (usualmente perda mínima de cabelo) é também comumente relatada. Foram relatadas muito raramente reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas bolhosas.
Hipersensibilidade
Reação anafilactóide foi raramente relatada.
Sintomas de gripe
Sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios, mialgia, astenia e anorexia. Tosse, rinite, malestar e sudorese também são comumente relatados. Febre e astenia são também
Freqüentemente relatadas como sintomas isolados.
Sistema cardiovascular
Edema e edema periférico foram comumente relatados. Poucos casos de hipotensão foram relatados. Insuficiência cardíaca foi muito raramente relatada. Arritmias, predominantemente de natureza supraventricular, foram relatadas. Sinais clínicos de vasculite periférica e gangrena foram relatados muito raramente.
Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos
Foram relatadas reações devido à readministração de radiação.
População Especial do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Crianças
Cloridrato de gencitabina tem sido avaliado em estudos de fases I e II em vários tipos de tumores em crianças, e estes estudos não demonstraram ainda dados suficientes para estabelecer a eficácia e a segurança do seu uso na população pediátrica.
Este medicamento é contra-indicado na faixa etária abaixo de 18 anos.
Idosos
Em idosos, a dose de cloridrato de gencitabina é a mesma utilizada para pacientes adultos. Não há evidências que sugiram que um ajuste de dose diferente daquele recomendado para todos os pacientes seja necessário para pacientes idosos, embora o clearance e a meia-vida da gencitabina sejam afetados pela idade.
Gravidez e amamentação
O uso de cloridrato de gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao risco de causar alterações no bebê.
Gravidez categoria d, o uso da gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao potencial de danos ao feto ou ao bebê. A avaliação de estudos experimentais em animais demonstrou toxicidade reprodutiva, por exemplo, defeitos congênitos ou outros efeitos sobre o desenvolvimento do embrião ou do feto, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Capacidade de dirigir e operar máquinas
Cloridrato de gencitabina causa sonolência leve a moderada podendo interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação. Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi afetado.
Composição do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Apresentação
Cartuchos com 1 frasco-ampola contendo 200 mg ou 1 g de gencitabina sob a forma de pó liófilo para solução injetável.
Uso adulto.
Uso intravenoso.
Composição
Cada frasco ampola contém
Gencitabina (sob a forma de cloridrato de gencitabina) | 200 mg* |
Excipiente | 1 frasco-ampola |
Excipiente:
manitol.
Cada frasco ampola contém
Gencitabina (sob a forma de cloridrato de gencitabina) | 1 g* |
Excipiente | 1 frasco-ampola |
Excipiente:
manitol.
*Cada 1,1385 mg de cloridrato de gencitabina equivalem a 1 mg de gencitabina base.
Superdosagem do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Não há antídoto para superdose de gencitabina. No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado em relação à contagem adequada de células sangüíneas e deve receber terapia de suporte, se necessário.
Interação Medicamentosa do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Dependendo da dose de cloridrato de gencitabina utilizada para o tratamento do câncer pulmonar de células não-pequenas e com a administração simultânea (ou até 7 dias após) de altas doses de radioterapia, foi observada uma inflamação intensa das mucosas (como na parte interna da boca), esôfago e pulmões, podendo ser fatal. Ainda não foi definido um método ideal para a administração segura de cloridrato de gencitabina com doses terapêuticas de radiação.
Radioterapia
Uso concomitante (uso simultâneo ou em ciclo ? 7 dias)
A toxicidade associada a esta terapia multimodal depende de muitos fatores diferentes, incluindo a dose e a frequência da administração de gencitabina, a dose da radiação e sua técnica de planejamento, o tecido e o volume alvo. Os estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a gencitabina tem atividade radiosensitiva. Em um estudo no qual foi administrada concomitantemente gencitabina (na dose de 1000 mg/m2) e radiação torácica em doses terapêuticas (por até 6 semanas consecutivas em pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas – cpcnp), foi observada toxicidade significativa, na forma de mucosite grave e potencialmente fatal, especialmente esofagites e pneumonites, particularmente em pacientes recebendo altas doses de radioterapia (quantidade média de 4,795 cm3 ). Estudos posteriores sugerem que é possível administrar gencitabina em doses menores, concomitantemente com a radioterapia, com toxicidade previsível (ex.: estudo de fase ii em câncer de pulmão de células não pequenas). Durante 6 semanas foi administrada radioterapia torácica (dose de 66 gy), gencitabina (4 doses de 600 mg/m2) e cisplatina (2 doses de 80 mg/m2)
. Vários estudos de fases I e ii demonstraram que o uso isolado da gencitabina na dose de 300 mg/m2/semana é possível de ser realizada com a radioterapia para cpcnp e para câncer pancreático. Ainda não foi definido o regime ótimo para a administração segura da gencitabina com doses terapêuticas de radioterapia.
Uso isolado (administração em ciclos gt; 7 dias)
A análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou depois da radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode ser iniciada após o término dos efeitos agudos da radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da radiação. Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo (ex.: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso isolado ou combinado da gencitabina.
Informe a seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Interação Alimentícia do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Como gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.
Ação da Substância Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Resultados de eficácia
Câncer de bexiga
Estudos clínicos comprovam a eficácia de gencitabina neste tipo de tumor.
Gencitabina em monoterapia: a gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%.
Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia para doença metastática.
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em associação a outro quimioterápico
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) também foi combinada a outras drogas. Devido ao seu mecanismo de ação, a gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina. Estudos realizados in vivo e in vitro demonstraram esse sinergismo.
Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina para o tratamento de câncer de bexiga, usando o esquema posológico de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três estudos de Fase 2 combinando gencitabina e cisplatina mostraram índices significativos de resposta completa de 11,8%; 23,5% e 27,7% que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com outros regimes com cisplatina.
Câncer pancreático
Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ao 5-FU em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).
O segundo estudou o uso de Gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com gencitabina.
Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas. O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.
Um paciente foi considerado como clinicamente beneficiado se
O paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico ? 50% ou melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem apresentar piora assistida em qualquer um dos outros parâmetros. A piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante as 12 primeiras semanas de tratamento, ou o paciente ficou estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho de peso característico assistido (aumento ? 7% mantido por ? 4 semanas) não devido ao acúmulo de fluido.
O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá), prospectivo, simples-cego, dois braços, randomizados para Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ou 5-FU em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia. O 5-FU foi administrado intravenosamente na dose semanal de 600 mg/m2 por 30 minutos. Pacientes tratados com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) tiveram aumentos estatisticamente significativos de benefício clínico, sobrevida e período de progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos os tratamentos.
O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) e por 3 pacientes tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresentou melhora em todos os 3 parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos e condição clínica). Onze pacientes do grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) e 2 pacientes do grupo do 5-FU apresentaram melhora no consumo de analgésicos e/ou na intensidade da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresentaram melhora no consumo de analgésicos ou intensidade da dor, com melhora da condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos com melhora da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.
Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá) utilizou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em 63 pacientes com câncer pancreático avançado tratado previamente com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de benefício clínico de 27% e sobrevida mediana de 3,9 meses.
Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)
Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.
Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com cisplatina versus cisplatina como agente isolado
Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNP estágio clínico IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma dose de 1.000 mg/m2 de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100 mg/m2, administrada no dia 1 de cada ciclo. Uma dose de 100 mg/m2 de cisplatina como agente isolado foi administrada no dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.
O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.
Câncer de mama
Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina (substância ativa), na dose de 1.250 mg/m2, foi administrado nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175 mg/m2 de paclitaxel administrado previamente ao Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) no dia 1 de cada ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m2 foi administrado como agente isolado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente significante no tempo documentado para a progressão da doença e na taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).
Outros estudos clínicos
Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m2. A incidência e a gravidade desses eventos estavam relacionadas à dose.
Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m2 (30 minutos de infusão) e 150 mg/m2 (bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m2 ou com tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.
Características farmacológicas
Descrição
O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é o monocloridrato de 2′-deoxi-2′,2′-difluorocitidina (isômero beta), isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula molecular é C9H11F2N3O4•HCl. Seu peso molecular é de 299,66. O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e em solventes orgânicos polares.
Atividade citotóxica em modelos de cultura de células
A gencitabina exibe especificidade para a fase celular, primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN (Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase ligada a G1/S.
Metabolismo Celular e Mecanismo de Ação
A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico) pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN (auto-potencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN, é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de ADN. A epsilon-ADNpolimerase é incapaz de remover a gencitabina e restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do processo programado de morte celular.
Propriedades Farmacodinâmicas
A gencitabina demonstrou in vitro atividade sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma maior interação.
Propriedades Farmacocinéticas
O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50 L/m2 após infusões com duração inferior a 70 minutos, indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de infusão, o volume de distribuição aumentou para 370 L/m2, refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de distribuição é significantemente influenciado pelo período de infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é desprezível.
Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2′-deoxi-2′,2′- difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo (trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a 19,4 horas.
O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade. Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90 L/h/m2 aproximadamente. Com o tempo de infusão recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da idade e do sexo.
Quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) (na dose de 1.250 mg/m2 nos dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75 mg/m2 no dia 1) foram administrados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o clearance de gencitabina no dia 1 foi de 128 L/h/m2 e no dia 8 foi de 107 L/h/m2. O clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94 mL/min/m2, com uma meia-vida de 134 horas. As análises dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que em média, Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresenta pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.
Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é esperado dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.
Cuidados de Armazenamento do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Cloridrato de gencitabina deve ser armazenado em temperatura ambiente (15 a 30ºC). Não colocar na geladeira.
As soluções de cloridrato de gencitabina prontas para serem utilizadas podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e devem ser administradas dentro de 24 horas.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.
Características do pruduto
Cloridrato de gencitabina é apresentado em frasco-ampola de vidro incolor, contendo cloridrato de gencitabina, equivalente a 200 mg ou 1 g de gencitabina base.
Características organolépticas
Cloridrato de gencitabina é um pó estéril liofilizado branco, somente para administração intravenosa.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Cloridrato de Gencitabina – Eurofarma
Registro MS – 1.0043.1007
Farm. Resp.:
Dra. Sônia albano badaró
CRF-SP 19.258
Eurofarma laboratórios ltda.
Av. Ver. José diniz
3465 São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria brasileira
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito em hospitais.