Bula do Cloridrato de Imipramina

• Todas as formas de depressão, incluindo-se as formas endógenas, as orgânicas e as psicogênicas e a depressão associada com distúrbios de personalidade ou com alcoolismo crônico.
• Transtorno do pânico.
• Condições dolorosas crônicas.

Crianças e adolescentes

Enurese noturna (apenas em pacientes acima de 5 anos de idade, para os quais terapias alternativas não são consideradas apropriadas e somente se as causas orgânicas tiverem sido excluídas).

Não existem dados clínicos disponíveis para o uso de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em enurese noturna em crianças com menos de 5 anos de idade.

Em crianças e adolescentes, não há evidências clínicas suficientes de segurança e eficácia de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no tratamento de todas as formas de depressão, incluindo formas endógenas, orgânicas, psicogênicas e depressão associada com distúrbio de personalidade ou com alcoolismo crônico, pânico e condições dolorosas crônicas. Portanto, o uso de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em crianças e adolescentes (0-17 anos de idade) não é recomendado para essas indicações.

Contraindicação do Cloridrato de Imipramina

Hipersensibilidade conhecida à Cloridrato de Imipramina (substância ativa) ou a qualquer outro componente da formulação ou sensibilidade cruzada a antidepressivos tricíclicos de grupo dos dibenzazepínicos. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não pode ser administrado em combinação ou no intervalo de 14 dias antes ou após tratamento com um inibidor da MAO. O tratamento concomitante com inibidores reversíveis seletivos da MAO-A, como a moclobemida, também é contraindicado. O uso de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é contraindicado no período agudo de recuperação de infarto agudo do miocárdio.

Como usar o Cloridrato de Imipramina

A posologia deve ser determinada individualmente e adaptada de acordo com a condição clínica de cada paciente. O objetivo deve ser o de atingir um efeito ótimo, mantendo-se as doses o mais baixo possível, sendo a posologia aumentada com cautela. Após a resposta ser obtida, a terapia de manutenção deve ser continuada na dose ideal para evitar recaída. A duração do tratamento de manutenção e a necessidade de tratamento adicional devem ser revistos periodicamente. A interrupção abrupta do uso de antidepressivos, incluindo a terapia com Cloridrato de Imipramina (substância ativa), deve ser evitada por causa de possíveis reações adversas devido à variedade de sintomas de abstinência e possível agravamento do estado psiquiátrico.

Adultos

Depressão e síndromes depressivas

Pacientes ambulatoriais

Iniciar o tratamento com 25 mg, 1-3 vezes ao dia. Aumentar a posologia diária gradualmente até 150-200 mg. Essa dosagem deverá ser alcançada ao final da primeira semana de tratamento e mantida até que se observe uma melhora clinica evidente. A dose de manutenção que deverá ser determinada individualmente por meio da redução cautelosa da posologia, usualmente é de 50-100 mg ao dia.

Pacientes hospitalizados

Iniciar o tratamento com 25 mg, 3 vezes ao dia. Aumentar a dosagem em 25 mg diários, até que seja atingida a dose de 200 mg; manter essa dose até que a condição do paciente apresente melhora. Em casos graves, a dose poderá ser aumentada para 100 mg, 3 vezes ao dia. Uma vez constatada uma melhora evidente, a dose de manutenção deverá ser determinada de acordo com as exigências individuais de cada paciente (geralmente 100 mg ao dia). A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg para adultos não internados e 300 mg para adultos internados.

Pânico

Iniciar o tratamento com 10 mg ao dia. Dependendo de como o medicamento for tolerado, aumentar a dosagem, até que seja obtida a resposta desejada. A posologia diária varia extremamente de paciente para paciente e situa-se entre 75 e 150 mg. Se necessário, a posologia poderá ser aumentada para 200 mg. É recomendável não descontinuar o tratamento antes de 6 meses. Durante esse período, a dose de manutenção dever ser reduzida lentamente. A dose máxima diária não deve ultrapassar 200 mg.

Condições dolorosas crônicas

A dosagem devera ser individualizada (25-300 mg ao dia). Em geral, uma posologia diária de 25-75 mg é suficiente. A dose máxima diária não deve ultrapassar 300 mg.

Pacientes idosos

Os pacientes idosos geralmente apresentam uma maior resposta a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) que os pacientes de faixas etárias intermediárias, portanto uma dose inicial mais baixa pode ser utilizada e a dose deve ser aumentada cautelosamente. Iniciar o tratamento com 10 mg ao dia. Aumentar gradualmente a posologia para 30-50 mg diários (nível ideal), que deve ser atingida após cerca de 10 dias, e então mantida até o final do tratamento. Se necessário, doses superiores às recomendadas podem ser utilizadas com precaução em pacientes idosos. A dose máxima diária não deve ultrapassar 50 mg. Se necessário, doses superiores às recomendadas devem ser usadas com precaução em pacientes idosos.

Enurese noturna (apenas em crianças de 5 anos de idade em que terapias alternativas não são consideradas apropriadas)

A dosagem diária recomendada é de 1,7 mg/kg.

A dosagem diária inicial para a primeira semana em crianças com idade 5-8 anos:

2-3 drágeas de 10 mg.

9-12 anos

1-2 drágeas de 25 mg.

Acima de 12 anos de idade

1-3 drágeas de 25 mg.

Doses mais elevadas podem ser administradas aos pacientes que não respondem plenamente às doses mais baixas. As drágeas deverão se administradas em dose única após o jantar, mas no caso de crianças que urinam na cama no início da noite, parte da dose deverá ser antecipada (para 4 horas da tarde). Assim que a resposta desejada for atingida, o tratamento deve ser continuado (por 1-3 meses) e a posologia deve ser gradualmente reduzida para a dosagem de manutenção.

Não existem dados clínicos disponíveis para crianças abaixo de 5 anos de idade. A dose máxima não deve exceder 30 mg para pacientes com idade entre 5-8 anos, 50 mg para pacientes com idade entre 9-12 anos e 80 mg para pacientes acima de 12 anos.

Crianças e adolescentes

Adolescentes geralmente apresentam uma maior resposta a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) que os pacientes de faixa etária intermediária, portanto a dose deve ser aumentada cautelosamente.

Insuficiência renal

Pode se administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal, devendo a função renal ser monitorada periodicamente.

Insuficiência hepática

Pode ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência hepática, devendo a função hepática ser monitorada periodicamente.

Método de administração

O método de administração é oral; deve ser adaptado às condições individuais dos pacientes. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações Adversas do Cloridrato de Imipramina

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas são geralmente suaves e transitórias, desaparecendo com a continuidade do tratamento ou com a redução da dosagem. Elas não estão sempre correlacionadas com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dosagem. Frequentemente, é difícil distinguir certos efeitos adversos de sintomas da depressão, tais como fadiga, distúrbios do sono, agitação, ansiedade, constipação e boca seca. Se ocorrerem reações adversas neurológicas ou psíquicas graves, a administração de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deverá ser suspensa. As reações adversas dos estudos clínicos e experiência pós-comercialização estão listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos em MEDDRA. As reações adversas são listadas abaixo seguindo a ordem de frequência; as mais frequentes, em primeiro lugar, de acordo com a seguinte convenção.

• Muito comuns (? 1/10);
• Comuns (?1/100, lt;1/10);
• Incomuns (? 1/1000,lt;1/100);
• Raras (? 1/10000,lt;1000);
• Muito raras (lt;1/10000);
• Relatos isolados e desconhecidos (experiência pós-comercialização).

Fratura óssea

Os estudos epidemiológicos, realizados principalmente em pacientes com 50 anos de idade, mostraram um aumento do risco de fraturas ósseas em pacientes que recebem ISRSs e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a esse risco é desconhecido.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Imipramina

Interações resultando em contraindicação

Inibidores da MAO

Não administrar Cloridrato de Imipramina (substância ativa) por, ao menos, 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e aqueles consistentes com a síndrome serotoninérgica, como, por exemplo, mioclonia, agitação, crises convulsivas, delírio e coma). O mesmo se aplica quando da administração de um inibidor da MAO, após tratamento prévio com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Em ambos os casos o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) ou com um inibidor da MAO, deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses, sendo gradualmente aumentado e seus efeitos monitorados.

Evidências sugerem que os antidepressivos tricíclicos podem ser administrados 24 horas após um inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas que o intervalo de duas semanas (período de washout) deve ser observado, se um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de um antidepressivo tricíclico.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)

ISRS, como a fluoxetina, paroxetina, sertralina ou citalopram são potentes inibidores da CYP2D6. A fluvoxamina é um potente inibidor da CYP1A2 e um inibidor moderado da CYP2D6. Assim, a coadministração de ISRS e Cloridrato de Imipramina (substância ativa) pode resultar em exposição e acúmulo aumentados de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e desipramina. Ajustes de dose de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) podem ser necessários.

Agentes antiarrítmicos

Agentes antiarrítmicos, tais como quinidina, que são inibidores potentes de CYP2D6 não devem ser administrados em combinação com antidepressivos tricíclicos.

Agentes serotoninérgicos

A comedicação pode levar a efeitos cumulativos no sistema serotoninérgico. A síndrome serotoninérgica pode ocorrer possivelmente quando a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é administrada com comedicações como ISRSs, ISRN, antidepressivos tricíclicos ou lítio.

Agentes anticolinérgicos

Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos nos olhos, no sistema nervoso central, no intestino e na bexiga (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina, biperideno).

Depressores do SNC

Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).

Interações a serem consideradas

Interações que resultam em aumento do efeito de Cloridrato de Imipramina (substância ativa)

Antipsicóticos

A comedicação com estes pode resultar em aumento da concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos, em redução no limiar de convulsão e em crises convulsivas. A combinação com a tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.

Antifúngicos orais, terbinafina

A coadministração de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) com terbinafina, um potente inibidor de CYP2D6, pode resultar em acúmulo e exposição aumentados de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e desipramina. Portanto, ajustes de dose de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.

Cimetidina, metilfenidato

O metilfenidato pode aumentar a concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos. A coadministração com antagonistas dos receptores H2 da histamina, cimetidina (inibidor de diversas enzimas P450, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos. A posologia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser reduzida quando coadministrado com cimetidina e metilfenidato.

Bloqueadores do canal de cálcio

O verapamil e o diltiazem podem aumentar a concentração plasmática de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) interferindo em seu metabolismo.

Estrógenos

Há evidências de que algumas vezes os estrógenos podem, paradoxalmente, reduzir os efeitos de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e ainda, ao mesmo tempo, induzir a toxicidade de Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Contraceptivos orais podem inibir o metabolismo da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e aumentar sua concentração plasmática.

Interações que resultam na diminuição do efeito de Cloridrato de Imipramina 

Indutores de enzimas hepáticas

A administração concomitante de drogas conhecidas para reduzir as enzimas do CYP450 particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir as concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Indutores de enzimas como os antiepiléticos (ex: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína) e nicotina podem acelerar o metabolismo e diminuir a concentração plasmática da Cloridrato de Imipramina (substância ativa), resultando em eficácia reduzida. Os níveis plasmáticos de fenitoína e carbamazepina podem aumentar com os efeitos adversos correspondentes. Pode ser necessário ajustar-se a dose desses fármacos.

Interações que afetam outras drogas

Anticoagulantes

Os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos, graças à inibição de seu metabolismo hepático. A monitorização cuidadosa da protrombina plasmática é, portanto, recomendada.

Bloqueadores adrenérgicos neuronais

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) pode diminuir ou anular o efeito antihipertensivo da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Os pacientes que necessitam de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com antihipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos, vasodilatadores, betabloqueadores).

Fármacos simpatomiméticos

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex: anestésicos locais).

Precauções do Cloridrato de Imipramina

Risco de suicídio

O risco de suicídio é inerente à depressão grave e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Pacientes com distúrbios depressivos, tanto adultos quanto pediátricos, podem apresentar piora da depressão e/ou comportamento suicida ou outros sintomas psiquiátricos, se estiverem ou não sob medicação antidepressiva. Os antidepressivos aumentaram o risco de pensamento e comportamento suicidas em estudos de curta duração em crianças, adolescentes e adultos jovens, com idade inferior a 25 anos, com distúrbios depressivos psiquiátricos. Todos os pacientes em tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em qualquer indicação devem ser observados com atenção quanto à piora do quadro clínico, comportamento suicida ou outros sintomas psiquiátricos, especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na troca de dosagens do medicamento.

As modificações de esquema terapêutico, incluindo a possível descontinuação do medicamento, devem ser consideradas nesses pacientes, especialmente se houver alterações graves no quadro clínico, de início repentino, ou ainda, se não fizerem parte dos sintomas apresentados pelo paciente.

Familiares e cuidadores de pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos, tanto nas indicações psiquiátricas quanto nas não psiquiátricas, devem estar atentos quanto à necessidade de monitorá-los nas situações de emergência decorrentes do aparecimento de outros sintomas psiquiátricos ou decorrentes do comportamento suicida, e relatar tais sintomas imediatamente ao médico. As prescrições de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) devem corresponder à menor quantidade de drágeas, consistente com o bom gerenciamento dos sintomas do paciente para que o risco de superdose seja reduzido.

Outros efeitos psiquiátricos

Muitos dos pacientes portadores de transtorno do pânico apresentam intensificação dos sintomas de ansiedade no início do tratamento com antidepressivos tricíclicos. Esse aumento paradoxal inicial na ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias de tratamento e, em geral, diminui dentro de duas semanas. Observou-se ocasionalmente a ativação de psicoses em pacientes esquizofrênicos que utilizaram antidepressivos tricíclicos. Observaram-se também relatos de episódios hipomaníacos ou maníacos, durante a fase depressiva, em pacientes com transtorno bipolar, em tratamento com um antidepressivo tricíclico. Em tais casos, pode ser necessário reduzir-se a dose de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) ou descontinua-lo e administrar um agente antipsicótico. Após a diminuição de tais episódios, pode ser retomada, se necessário, a terapia com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em baixa dose. Em pacientes pré-dispostos, os antidepressivos tricíclicos podem provocar psicoses farmacogênicas (delírios), particularmente à noite. Estas desaparecem dentro de poucos dias após a interrupção do tratamento.

Distúrbios cardíacos e vasculares

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrado com especial cuidado a pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente aos portadores de insuficiência cardiovascular, distúrbios de condução (ex.: bloqueio atrioventricular graus I a III) ou arritmias. Monitorização da função cardíaca e ECG são indicados em tais pacientes. Casos isolados de prolongamento QTc e casos muito raros de taquicardia ventricular e morte súbita inexplicada têm acontecido com doses terapêuticas de Cloridrato de Imipramina (substância ativa), os quais tem ocorrido primariamente junto com a superdose, mas também em poucos relatos de comedicação, a qual por si só pode levar ao prolongamento do intervalo QTc (ex.: tioridazina). Antes de se iniciar o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa), é aconselhável verificar-se a pressão arterial, uma vez que pacientes com hipotensão postural ou com níveis tensionais instáveis poderão sofrer queda na pressão arterial.

Síndrome serotoninérgica

Devido ao risco de toxicidade serotoninérgica é aconselhável aderir às doses recomendadas e qualquer aumento de dose deve ser feito com precaução, caso outros agentes serotoninérgicos sejam coadministrados. Síndrome serotoninérgica, com sintomas com hiperpirexia, agitação, mioclonias, convulsão, delirium e coma podem ocorrer possivelmente quando a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é administrada com medicações serotoninérgicas como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos tricíclicos ou lítio.

Convulsões

Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos diminuem o limiar de convulsões, portanto, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com epilepsia e outras alterações, tais como: danos cerebrais de etiologia variada, uso concomitante de neurolépticos, retirada de álcool ou fármacos com propriedades anticonvulsivas (ex.: benzodiazepínicos). A ocorrência de convulsões parece ser dose-dependente. Portanto, a dose diária total recomendada de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não deve ser excedida. Como ocorre com outros antidepressivos tricíclicos, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) somente poderá ser administrado concomitantemente com terapia eletroconvulsiva sob cuidadosa supervisão.

Efeitos anticolinérgicos

Por suas propriedades anticolinérgicas, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser utilizado com cuidado em pacientes com história de pressão intraocular aumentada, glaucoma de ângulo agudo ou retenção urinária (ex.: doenças da próstata). A lacrimação reduzida e o acúmulo de secreções mucoides decorrentes das propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos podem causar danos ao epitélio da córnea em pacientes que usam lentes de contado.

Populações com tratamento específico

Deve-se ter cuidado ao administrar antidepressivos tricíclicos a pacientes com doença hepática ou renal grave e com tumores da medula adrenal (ex.: feocromocitoma, neuroblastoma), nos quais tais fármacos poderão provocar crises hipertensivas. É indicado cuidado em pacientes portadores de hipertireoidismo ou em pacientes em tratamento concomitante com agentes tireoidianos, pela possibilidade de toxicidade cardíaca. Em pacientes com doenças hepáticas recomenda-se monitorização periódica dos níveis das enzimas hepáticas. Recomenda-se cuidado em pacientes com constipação crônica. Os antidepressivos tricíclicos podem causar íleo paralítico, especialmente em pacientes acamados. Aumento nas cáries dentárias tem sido relatado durante tratamentos prolongados com antidepressivos tricíclicos. Verificações dentárias regulares são, portanto, recomendáveis durante tratamentos prolongados.

Contagem de células brancas do sangue (leucócitos)

Embora alterações na contagem de leucócitos com o uso de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) tenham sido relatadas apenas em casos isolados, é recomendada a contagem periódica de células sanguíneas e monitorização dos sintomas, tais como febre e faringoamigdalites, especialmente durante os primeiros meses da terapia e durante tratamentos prolongados.

Anestesia

Antes de anestesia local ou geral, o anestesista deve ser avisado de que o paciente está fazendo uso de Cloridrato de Imipramina (substância ativa).

Descontinuação do tratamento

A retirada abrupta da medicação deve ser evitada pelas possíveis reações adversas. Caso seja decidido descontinuar o tratamento, as doses de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) devem ser gradualmente reduzidas até a retirada total, o mais rápido possível, lembrando-se que a descontinuação repentina pode ser associada a determinados sintomas.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Pacientes sob tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) devem ser alertados sobre a possível ocorrência de visão embaçada, tontura e outros sintomas do sistema nervoso e desordens psiquiátricas relacionadas (alucinações, convulsões, sonolência, confusão, desorientação, delírio, etc.). Nesses casos, eles não devem dirigir e/ou operar máquinas ou executar qualquer atividade que requeira estado de alerta. Os pacientes devem também ser alertados de que o álcool ou outras drogas depressoras do SNC podem potencializar esses efeitos.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

População especial

Pacientes idosos

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrado com precaução em pacientes idosos, pois tais pacientes são particularmente suscetíveis aos efeitos adversos anticolinérgicos dos antidepressivos tricíclicos (por exemplo, delírio, íleo paralítico), neurológicos, psiquiátricos e cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática). Sua capacidade de metabolizar e eliminar fármacos podem estar reduzidas, levando a um risco de elevadas concentrações plasmáticas em doses terapêuticas. Por isso, devem ser administradas doses baixas nestes doentes, preferencialmente na hora de dormir e monitorização da função cardíaca e do ECG é indicada.

Insuficiência hepática

Uma vez que os antidepressivos tricíclicos são metabolizados no fígado, deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática e monitorização periódica da função hepática é recomendada.

Insuficiência renal

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal devido à possível acumulação do fármaco. Portanto, a monitorização da função renal é recomendada.

Gravidez

Uma vez que existem relatos isolados sobre uma possível correlação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e a ocorrência de efeitos adversos sobre o feto (distúrbios no desenvolvimento), o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) durante a gravidez deve ser evitado e apenas considerado se os benefícios para a mãe justificarem o potencial de risco para o feto. Recém-nascidos cujas mães receberam antidepressivos tricíclicos até o parto apresentaram, durante as primeiras horas ou os primeiros dias, sintomas de retirada do fármaco, tais como dispneia, letargia, cólica, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão, tremor ou espasmos. Para evitar-se a ocorrência desses sintomas, o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deverá, se possível, ser gradualmente descontinuado pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o parto. Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. Este medicamento pertence à categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Como a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e seu metabólito, a desipramina, são excretados através do leite materno em pequenas quantidades, o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deverá ser gradualmente descontinuado ou a mãe orientada a suspender a amamentação.

Atenção diabéticos: Contém açúcar.

Ação do Cloridrato de Imipramina

Resultados de Eficácia

A eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no alívio da depressão está bem estabelecida; também tem se revelado útil em uma série de outros transtornos psiquiátricos.⁽¹⁾ 

As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os antidepressivos são eficazes e que os pacientes com depressão diagnosticada corretamente, que recebem o tratamento adequado, têm cerca de 90% de chance de alcançar um estado de remissão⁽³⁾.

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego para o tratamento da depressão maior demonstraram a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) comparável a outros antidepressivos (outros ATCs, ISRSs e outras classes de antidepressivos), em doses de, pelo menos, 100 mg (4-15). Quando as doses terapêuticas foram utilizadas, os ATCs e os ISRSs tiveram uma taxa de resposta semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início de seus efeitos antidepressivos (2 ou mais semanas).^(1,18)

Em ensaios comparativos entre comprimidos de Cloridrato de Imipramina (substância ativa), sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram e moclobemida, o intervalo de dose de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de 150-220 mg/dia), 50-200 mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a moclobemida e 50mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foram semelhantes aos medicamentos comparados.^{(4, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14)}

Uma metanálise realizada por Bollini et al, com trinta e três estudos, revelou que doses de antidepressivos equivalentes a 100-200 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) mostraram uma média de melhoria de 53% na análise pela “intenção de tratar”. Eles concluíram que os antidepressivos são prescritos frequentemente na prática clínica em doses equivalentes a menos de 100 mg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e que nesta dose a taxa de melhora é apenas moderadamente menor do que no intervalo terapêutico e que os eventos adversos ocorrem significativamente com menor frequência.⁽²⁾

A eficácia dos comprimidos de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos responsivos à eletroconvulsoterapia (ECT), com tratamento prévio falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado, em comparação com os 80% no grupo placebo, levando os autores a concluírem que estes pacientes podem se beneficiar do efeito profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de manutenção após a resposta à ECT.

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo randomizado aberto abordaram a questão da diferença de gênero na resposta ao tratamento com sertralina e Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Homens e mulheres com depressão crônica demonstraram responsividade e tolerabilidade diferente aos ISRSs e aos antidepressivos tricíclicos. Ambos os ensaios clínicos tornaram evidente que as mulheres são mais propensas a responder à sertralina (72,2% vs 52,1%, com Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa)), enquanto os homens responderam similarmente à sertralina e à Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Os hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta ao ISRS ou inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos. O ciclo normal de ovulação e a liberação de estrogênio podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

Em 2000, Barlow e colaboradores realizaram estudo clínico a fim de avaliar se o medicamento e as terapias psicossociais para o transtorno do pânico (TP) são, separadamente, mais eficazes do que o placebo, se um tratamento é mais eficaz do que o outro, e se a terapia cognitiva combinada (TCC) (ambos os tratamentos) é mais eficaz do que a terapia sozinha. Tanto o grupo tratado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quanto o tratado com TCC foram significativamente superiores ao placebo na fase aguda de tratamento, conforme acessado pela Escala de Gravidade de Transtorno do Pânico (EGTP) [taxas de resposta para a análise de “intenção de tratar” (ITT), 45,8%, 48,7%, e 21,7%]. Após 6 meses de manutenção, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC foram significativamente mais eficientes do que o placebo em duas escalas – EGTP (taxas de repostas, 37,8%, 39,5%, e 13,0%, respectivamente) e Impressão Clínica Global (ICG) (37,8%, 42,1%, e 13,0%, respectivamente). Entre os que responderam ao tratamento, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) produziu uma resposta de maior qualidade. A taxa de resposta aguda para o tratamento combinado foi de 60,3% para EGTP e de 64,1% para ICG. A taxa de reposta da manutenção de 6 meses foi 57,1% para a EGTP (P=0,04 vs. TCC sozinha e P=0,03 vs. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha) e 56,3% para a ICG (P=0,03 vs. Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha), mas não foi significativamente melhor do que TCC com placebo, em ambas análises.

Seis meses após descontinuação do tratamento, na análise ITT, as taxas de respostas de ICG foram de 41,0% para TCC mais placebo, 31,9% para TCC sozinha, 19,7% para Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sozinha, 13% para placebo, e 26,3% para TCC combinado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Com estes resultados, os autores concluíram que a combinação entre Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e TCC parece conferir vantagem aguda limitada, mas uma vantagem mais substancial até o fim da manutenção.⁽¹⁶⁾

Em 1998, Mavissakalian avaliou a eficácia do tratamento sistemático com 2,25 mg/kg/dia de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em uma amostra homogênea de pacientes com transtorno de pânico com agorafobia. No total, 53% dos pacientes tiveram uma resposta significativa e estável.

Foram avaliados diversos parâmetros clínicos neste estudo e a maioria deles revelou que uma melhora substancial continuou para além da oitava semana de tratamento. O êxito do tratamento foi acompanhado de melhora significativa na sensibilidade de ansiedade, humor disfórico e bemestar funcional.⁽¹⁷⁾

Em 2003, Mavissakalian realizou outro estudo com o intuito de comparar o perfil de reações adversas dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (sertralina) e os antidepressivos tricíclicos (Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa)). Os resultados sugerem que as diferenças nas reações adversas entre Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e sertralina são transitórios e que, com exceção de taquicardia associada à Cloridrato de Imipramina (substância ativa), as reações adversas não sobrecarregam indevidamente os pacientes ao final de 6 meses de cada um dos tratamentos. Mais timidamente, os resultados também sugerem uma melhora mais rápida com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) do que com a sertralina.⁽¹⁸⁾

Em 2009 foi elaborado um Guia Prático para Tratamento de Pacientes com Transtorno do Pânico desenvolvido por psiquiatras que estão em atividade clínica. O Guia recomenda o uso da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no Transtorno do Pânico.⁽¹⁹⁾

Em revisão realizada em 2007, publicada pela The Cochrane Collaboration, determinou a eficácia analgésica e segurança de medicamentos antidepressivos na dor neuropática. Esta revisão foi feita através da avaliação de ensaios clínicos randomizados com antidepressivos em dor neuropática identificados em diversos bancos de dados. Nesta atualização, sessenta e um ensaios de 20 antidepressivos foram considerados elegíveis (3.293 participantes) para a inclusão [incluindo 11 estudos adicionais (778 participantes)]. Os antidepressivos tricíclicos (ATC) foram considerados eficazes pelos autores.⁽²⁰⁾

O Guia publicado pela Federação Europeia de Sociedades Neurológicas, em 2010, atualizou as evidências existentes acerca do tratamento farmacológico da dor neuropática desde 2005. Estudos foram identificados usando o Cochrane Database e o Medline. Os resultados mostraram que a eficácia dos antidepressivos tricíclicos é estabelecida em polineuropatia dolorosa, neuralgia pós-herpética e algumas condições de dor neuropática central.⁽²¹⁾

Em 1968, foi publicado por Kardash e colaboradores o resultado de um estudo clínico com objetivo de determinar a eficácia de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em enurese primária em crianças.

Os participantes foram divididos em quatro grupos

Grupo 1

Placebo oito semanas (11 pacientes).

Grupo 2

Placebo quatro semanas e, depois, Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quatro semanas (11 pacientes).

Grupo 3

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quatro semanas e, depois, placebo quatro semanas (11 pacientes)

Grupo 4

Cloridrato de Imipramina (substância ativa) oito semanas (12 pacientes). Na comparação entre o grupo tratado e não tratado, houve diferença significativa no número de episódios de enurese, onde a média do número de noites secas por semana, durante 4 semanas, foi de 4,87 no grupo não tratado e 2,71 no grupo tratado com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). De 43 crianças que foram acompanhadas, 20 (46,5%) usando medicação ficaram completamente secas por um período de oito semanas e 13 (30,2%) destas foram consideradas curadas.⁽²²⁾

Fritz e colaboradores realizaram este estudo a fim de determinar a relação entre o nível da droga sérica e a eficácia do tratamento em crianças enuréticas tratadas com Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Como resultado, eles encontraram que a secura média aumentou de 27,8% no grupo placebo para 73%, com 2,5 mg/kg de Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Ficou, então, confirmada a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) sobre o placebo na redução da frequência de enurese noturna em crianças. A eficácia foi moderadamente, mas significativamente relacionada com o aumento da dose.⁽²³⁾

Monda e Douglas realizaram, em 1995, um estudo prospectivo para avaliar as três modalidades mais comuns utilizadas no tratamento de enurese noturna: Cloridrato de Imipramina (substância ativa), acetato de desmopressina e sistemas de alarme de enurese. Entre 1987 e 1994, foram avaliados 345 pacientes com enurese noturna primária monossintomática. A terapia com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi iniciada com uma dose de 1 mg/kg. Se depois de 2 semanas o paciente permanecesse incontinente, aumentava-se a dosagem para 1,5 mg/kg. Neste estudo, 36% dos doentes tratados com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) se tornam seco enquanto sob medicação, documentando a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) quando comparado ao grupo apenas de observação (controle) (p lt;0,01).⁽²⁴⁾

Um estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado foi realizado com a finalidade de comparar a Cloridrato de Imipramina (substância ativa), a mianserina e placebo, para identificar um medicamento alternativo eficaz e elucidar a ação da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) em crianças com enurese. Oitenta crianças (65 meninos e 15 meninas) com idade entre 5-13 anos foram estudadas. Durante o tratamento, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) foi superior ao placebo e mianserina (plt;0,001) em alcançar noites secas e reduzir contagens de eventos de enurese. Ela levou a uma melhoria definitiva em 72% das crianças. A mianserina produz um efeito benéfico leve que não foi superior ao placebo. Houve uma melhoria significativa no número de noites secas durante o tratamento com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) comparado com mianserina e com placebo (plt;0,001), mas não houve diferença significativa entre os resultados de mianserina e placebo (p=0,92).⁽²⁵⁾

Nevéus e colaboradores realizaram um estudo que visava avaliar a eficácia da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e da tolteridina em crianças enuréticas resistentes ao tratamento com alarme e com desmopressina. Para isto, 27 crianças enuréticas resistentes receberam ou placebo, ou tolterodina 1-2 mg ou Cloridrato de Imipramina (substância ativa) 25-50 mg ao deitar, durante 5 semanas de maneira randomizada, duplo-cego e cruzada. O número de noites molhadas durante as últimas 2 semanas de cada período de tratamento foi comparado. Para avaliar os efeitos de medicamentos em função da bexiga, um novo gráfico de frequência-volume foi completado durante cada período. Somente a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) apresentou diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo (p = 0,001), e também foi superior ao grupo tratado com tolterodina (p = 0,006).⁽²⁶⁾

As conclusões de revisão da literatura são consistentes com o uso contínuo de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para o tratamento da depressão, transtorno do pânico e condições dolorosas crônicas (para adultos) e enurese noturna (pediátrico).

Referências

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³Quitkin FM, McGranth PJ, Stewart JW, Deliyannides D, Taylor BP, Davies CA, Klein DF. Remission rates with 3 consecutive antidepressant trials: Effectiveness for depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2005; 66:670-676.

⁴Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfield MA, Rush AJ, Thase ME, Kocsis JH, et al. A doubleblind, randomized trial of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:598-607.

⁵Miller IW, Keitner GI, Schatzberg AF, Klein DN, Thase ME, Rush AJ, et al. Psychosocial before and after treatment with sertraline or imipramine. J Clin Psychiatry 1998;59:608-619.

⁶Rush AJ, Koran LM, Keller MB, Markowitz JC, Harrison WM, Miceli RJ, et a. Study and rationale for evaluating the comparative efficacy of sertraline and imipramine as acute, crossover, continuation, and maintenance phase therapies. J Clin Psychiatry 1998; 59:589- 597.

⁷Lepola U, Arató M, Zhu Y, Austin C. Sertraline versus imipramine treatment of comorbid panic disorder and mayor depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64:654-662.

⁸Thase ME, Rush AJ, Howland RH, Korstein SG, Kocsis JH, Gelember AJ, et al. Doubleblind switch study of imipramine or sertaline treatment of antidepressant-resistant chronic. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233-29.

⁹Rusell JM, Koran LM, Rush J, Hirschfeld MA, Harrison W, Friedman ES, et al. Effect of concurrent anxiety on response to sertraline and imipramine in patients with chronic depression. Depression and Anxiety 2001; 13:18-27.

¹⁰McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN, Petkova E, Quitkin FM, Klein DF. A placebo-controlled study of fluoxetine versus imipramine in the acute treatment of atypical depression. Am J Psychiatry 2000;157:344-350.

¹¹Simon GE, Heiligenstein J, Revicki D,Vonkonff M, Katon WJ, Ludman E, Grothaus L, Wagner E. Long-term outcomes of initial antidepressant drug choice in a “Real World” randomized trial. Arch Far Med 1999; 8:319-325.

¹²Nemeroff CB. Evans DL, Gyulai L, Sachs GS, Bowden CL, Gergel IP, Oakes R, Pitts CD. Double-blind, placebo-controlled comparison of impramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001; 158:906-912.

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¹⁵Silverstone T. Moclobemide vs. Imipramine in bipolar depression: a multicentre doubleblind clinical trial. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104(2): 104-9.

¹⁶Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, Woods SW; Cognitive-Behavioral Therapy, Imipramine, or Their Combination for Panic Disorder – A Randomized Controlled Trial; JAMA; May; 283(19); 2000; 2529-2450

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²⁰Saarto, T., Wiffen, P.J.; Antidepressants for neuropathic pain (Review); Cochrane Collaboration; A Cochrane Review. Cochrane Library, Iohn Wiley amp; Sons, Ltd; (3); 2009

²¹Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T; European Federation of Neurological Societies; EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision; Eur J Neurol.; Sep;17(9); 2010; 1113-e88

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²³Fritz GK, Rockney RM, Yeung AS. Plasma levels and efficacy of imipramine treatment for enuresis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1994 Jan;33(1):60-4.

²⁴Monda JM, Husmann DA. Primary nocturnal enuresis: a comparison among observation, imipramine, desmopressin acetate and bed-wetting alarm systems. J Urol. 1995 Aug;154(2 Pt 2):745-8.

²⁵Smellie JM, McGrigor VS, Meadow SR, Rose SJ, Douglas MF. Nocturnal enuresis: a placebo controlled trial of two antidepressant drugs. Arch Dis Child. 1996 Jul;75(1):62-6.

²⁶Nevéus T, Tullus K. Tolterodine and imipramine in refractory enuresis; a placebo-controlled crossover study. Pediatr Nephrol. 2008 Feb;23(2):263-7.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina e, com potência significativamente menor, bloqueador da recaptação de dopamina (inibidor não seletivo da recaptação de monoamina), cuja ação leva ao aumento da concentração de neurotransmissores na fenda sináptica.

Mecanismo de ação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se propriedades alfa-adrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se que a principal atividade terapêutica da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é chamada de bloqueador “misto” de recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina aproximadamente na mesma proporção.

Farmacocinética

Absorção

O Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é absorvido rápido e quase que complemente a partir do trato gastrintestinal, atingindo concentração plasmática máxima média (Cmáx) de 34-137 ng/mL após a administração de uma dose, dentro de 1,75-5 horas. A ingestão de alimentos não afeta a absorção e biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo fígado, a Cloridrato de Imipramina (substância ativa), administrada por via oral, é parcialmente convertida em desipramina, um metabólito que também exibe atividade antidepressiva. Após administração oral de 50 mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state (estado do equilíbrio) de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e de desipramina foram de 33-85 ng/mL e 43-109 ng/mL, respectivamente.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e da desipramina são 60-96% e 73-92%, respectivamente. As concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) no fluido cerebroespinhal e no plasma são altamente correlacionadas. O volume aparente de distribuição da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e desipramina é de 10-20 L/kg e de 10-50 L/kg, respectivamente. Tanto a Cloridrato de Imipramina (substância ativa) como seu metabólito desipramina passam para o leite materno em concentrações análogas às encontradas no plasma.

Biotransformação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente metabolizada no fígado. A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é, primariamente, Ndesmetilada para formar N-desmetil Cloridrato de Imipramina (substância ativa) (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Imipramina e desipramina sofrem hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidroxi-Cloridrato De Imipramina (Substância Ativa) e 2-hidroxidesipramina. CYP2D6 exibe polimorfismo genético e a exposição de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é duas vezes maior em metabolizadores extensos em relação aos metabolizadores pobres.

Eliminação

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas. Aproximadamente 80% do fármaco é excretado através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos inativos. As quantidades de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) inalterada e de seu metabólito ativo desipramina excretados através da urina são de 5% e 6%, respectivamente. Apenas pequenas quantidades são excretadas através das fezes.

Populações especiais

Efeitos da Idade:

Em crianças, o clearance (depuração) médio e a meia-vida de eliminação não difere significativamente dos controles em adultos, mas a variabilidade entre pacientes é grande. Em função do clearance (depuração) metabólico reduzido, as concentrações de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) são maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens. A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) deve ser administrada com cautela em pacientes idosos.

Insuficiência renal:

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na excreção renal da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e de seus metabólitos não conjugados, biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos são elevadas. O acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Na insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática:

A Cloridrato de Imipramina (substância ativa) é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento. Sensibilidade étnica Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo da Cloridrato de Imipramina (substância ativa) e seu metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em diferentes populações.

Estudos clínicos:

Não há estudos clínicos recentes realizados com Cloridrato de Imipramina (substância ativa) para as indicações reivindicadas.

Dados de segurança pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em ratos em dieta não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da Cloridrato de Imipramina (substância ativa). Estudos experimentais realizados com quatro espécies (camundongos, rato, coelho e macaco) levaram à conclusão de que a administração oral de Cloridrato de Imipramina (substância ativa) não possui potencial teratogênico. Estudos com altas doses de Cloridrato de Imipramina (substância ativa), administradas parenteralmente, resultaram principalmente em toxidade materna grave e efeitos embriotóxicos sendo, portanto, não conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.