Bula do Cloridrato de Ticlopidina Biosintética
- Redução do risco de acidente vascular cerebral primário ou recorrente, em pacientes com história de pelo menos um dos seguintes eventos: AVC isquêmico completo, AVC menor, déficit neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório (inclusive amaurose monocular transitória);
- Prevenção de acidentes isquêmicos extensos, especialmente coronarianos, em pacientes com arteriosclerose obliterante crônica dos membros inferiores, com sintomas de claudicação intermitente;
- Prevenção e correção dos distúrbios plaquetários induzidos por circuitos extracorpóreos:
- Cirurgia com circulação extracorpórea, hemodiálise crônica;
- Prevenção de oclusões subagudas após implantação de “stent” coronariano.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Contraindicação do Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Este medicamento é contraindicado para uso em:
- Diáteses hemorrágicas;
- Lesões orgânicas suscetíveis de sangramento, por exemplo, úlcera gastroduodenal em atividade, AVC hemorrágico em fase aguda;
- Hematopatias com aumento do tempo de sangramento;
- Antecedentes de hipersensibilidade a Ticlopidina (substância ativa) ou a qualquer outro componente da fórmula;
- Antecedentes de leucopenia, trombocitopenia ou agranulocitose.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Como usar o Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Os comprimidos devem ser ingeridos sem mastigar, com líquido, durante as refeições, por via oral.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Posologia do Cloridrato de Ticlopidina
Uso em adultos
2 comprimidos ao dia, durante as refeições.
Em caso de prevenção de oclusões subagudas seguido da implantação de stent coronariano, o tratamento pode iniciar logo antes ou após a implantação do stent e deve continuar por cerca de 1 mês (2 comprimidos ao dia) combinado com aspirina (ácido acetilsalicílico) de 100 a 325mg diários.
Não há estudos dos efeitos de Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
População especial
Ver o item: “Precauções do Cloridrato de Ticlopidina’.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Precauções do Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Foram observados efeitos adversos hematológicos e hemorrágicos, com consequências usualmente graves e às vezes fatais.
Tais efeitos graves podem estar associados a:
- Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas inadequadas quanto aos efeitos adversos;
- Administração concomitante de anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários tais como ácido acetilsalicílico ou AINEs.
Entretanto, no caso de implantação de “stent”, a Ticlopidina (substância ativa) pode ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325mg diários) durante cerca de um mês, conforme orientação do seu médico.
Controle hematológico
Durante os primeiros três meses de tratamento com Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) o paciente deve realizar hemograma completo (inclusive contagem de plaquetas) a partir do início do tratamento e a intervalos de duas semanas durante os três primeiros meses, e no decorrer de 15 dias após a suspensão do Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa), caso o tratamento seja interrompido antes de três meses.
Em caso de neutropenia confirmada (menos de 1500 neutrófilos/mm3) ou de trombocitopenia (menos de 100.000 plaquetas/mm3) o tratamento deve ser suspenso e os parâmetros hematológicos controlados até o seu retorno aos valores normais.
Controle clínico
Todos os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sinais e sintomas de reações adversas, especialmente nos três primeiros meses de tratamento.
Os pacientes devem ser instruídos sobre sinais e sintomas possivelmente relacionados à neutropenia (febre, dor de garganta, ulcerações na mucosa oral), a trombocitopenia ou alteração da hemostasia (sangramento prolongado ou inusitado, equimoses, púrpura, fezes escuras) e hepatite (incluindo icterícia, urina escura e fezes claras).
Os pacientes devem ser avisados para suspender o tratamento e procurar imediatamente o médico, caso surja algum destes sintomas.
A decisão de reiniciar o tratamento dependerá do resultado dos exames clínicos e laboratoriais.
O diagnóstico clínico de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) caracteriza-se pela presença de trombocitopenia, anemia hemolítica, sintomas neurológicos, disfunção renal e febre. O início pode ser súbito. Na maioria dos casos, a PTT foi detectada nas primeiras 8 semanas de tratamento.
Tendo em vista o risco de óbito, sugere-se acompanhamento por equipe de especialistas em caso de suspeita de PTT. O tratamento com plasmaferese pode melhorar o prognóstico.
Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas
Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como clopidogrel, prasugrel), já que sensibilidade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada.
As tienopiridinas podem causar reações alérgicas leves a severas, tais como rash, angioedema ou reações hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.
Pacientes que tenham desenvolvido reação alérgica anteriormente e/ou reação hematológica a uma tienopiridina, podem ter um risco aumentado de desenvolver a mesma ou outra reação com uma outra tienopiridina. É aconselhável o monitoramento de sensibilidade cruzada.
Hemostasia
O uso do Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) deve ser feito com prudência em pacientes com risco aumentado de sangramento. Em princípio, a Ticlopidina (substância ativa) não deve ser associada à heparina, anticoagulantes orais e a antiagregantes plaquetários.
No caso excepcional de tratamento concomitante, o controle clínico e hematológico deverá ser cuidadoso, incluindo determinações do tempo de sangramento periodicamente.
Em caso de intervenção cirúrgica eletiva, sempre que possível o tratamento com a Ticlopidina (substância ativa) deve ser suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.
Em situação de emergência cirúrgica o risco de hemorragia e de tempo de sangramento prolongado pode ser diminuído pelas seguintes medidas, isoladas ou combinadas:
Administração de 0,5 a 1,0mg/kg de metilprednisolona I.V., que pode ser repetida; desmopressina na dose de 0,2 a 0,4 mcg/kg I.V.; administração de concentrado de plaquetas.
Sendo o Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) extensamente metabolizado no fígado, ele deve ser usado com cuidado nos pacientes com insuficiência hepática e, em casos de disfunção hepática, testes da função hepática devem ser realizados. O tratamento deve ser descontinuado em caso de hepatite ou icterícia.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
As reações adversas da Ticlopidina (substância ativa), como tontura, podem prejudicar a habilidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez e lactação
A segurança de Ticlopidina (substância ativa) em mulheres grávidas não foi estabelecida. O Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) não deve ser usado por mulheres grávidas a menos que seja absolutamente necessário.
Estudos em ratas mostram que a Ticlopidina (substância ativa) é excretada no leite. A segurança da Ticlopidina (substância ativa) em lactantes não foi estabelecida. A não ser em casos de indicação estrita, o Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) não deverá ser administrado a lactantes.
Categoria de risco na gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Populações especiais
Idosos
Os principais estudos clínicos incluíram uma amostragem com idade média de 64 anos. A farmacocinética da Ticlopidina (substância ativa) é modificada em pacientes idosos, mas as atividades farmacológicas e terapêuticas de doses de 500mg/dia não são afetadas pela idade do paciente.
Crianças
A segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.
Uso em pacientes com disfunção hepática
Como a Ticlopidina (substância ativa) é extensivamente metabolizada pelo fígado, deve ser utilizada com cuidado em pacientes com disfunção hepática. O tratamento deve ser suspenso e testes da função hepática monitorados se o paciente desenvolver hepatite ou icterícia.
Uso em pacientes com disfunção renal
A experiência em pacientes com disfunção renal é limitada. Em estudos clínicos controlados, não foram encontrados problemas inesperados em pacientes com disfunção renal leve e não há experiência com ajuste de dose em pacientes com disfunção renal mais severa.
No entanto, pode ser necessária a redução da dose de Ticlopidina (substância ativa) em pacientes com disfunção renal ou ainda, a descontinuação do tratamento se problemas hemorrágicos e hematopoiéticos ocorrerem.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Reações Adversas do Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
- Reação muito comum (gt; 1/10);
- Reação comum (gt; 1/100 e ? 1/10);
- Reação incomum (gt; 1/1.000 e ? 1/100);
- Reação rara (gt; 1/10.000 e ? 1/1.000);
- Reação muito rara (? 1/10.000).
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Em dois estudos clínicos de larga escala conduzidos em 2048 pacientes com ataque isquêmico transitório/acidente vascular cerebral tratados com Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) (estudos clínicos controlados e multicêntricos CATS e TASS), a contagem de células sanguíneas foi cuidadosamente monitorada.
Comuns
Neutropenia incluindo neutropenia severa.
A maioria dos casos de neutropenia severa ou agranulocitose manifetou-se nos primeiros três meses de tratamento com Ticlopidina (substância ativa) (necessária monitorização das células sanguíneas). A medula óssea revelou redução dos precursores mielóides.
Raros
Púrpura trombocitopênica trombótica, aplasia medular ou pancitopenia.
Incomuns
Trombocitopenia isolada ou excepcionalmente acompanhada de anemia hemolítica.
Sistema nervoso
Dor de cabeça, tontura e neuropatia periférica tem sido reportadas.
Distúrbios vasculares
Complicações hemorrágicas, principalmente, mas não limitado a, hematoma ou equimose e epistaxe podem ocorrer durante o tratamento. Foram relatados casos de hemorragia pré ou pós-operatória. Hemorragia intracerebral, hematúria e hemorragia da conjuntiva também foram reportadas.
Distúrbios gastrointestinais
Diarreia foi a reação mais comumente relatada seguida em frequência, pela náusea. A diarreia é usualmente leve e transitória, ocorrendo principalmente durante os primeiros três meses de tratamento. Geralmente essas manifestações regridem em 1 a 2 semanas, mesmo na vigência do tratamento. Foram relatados muito raramente casos de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica). Se o efeito for severo e persistente, o tratamento deve ser descontinuado.
Úlcera gastroduodenal também foi reportada.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Foram descritos casos de erupções cutâneas, particularmente maculopapulares ou urticariformes, frequentemente acompanhados com prurido. Tais manifestações aparecem em geral nos primeiros três meses de tratamento (tempo médio de início: 11 dias), e podem ser generalizadas. Com a suspensão do tratamento as reações cutâneas regridem em poucos dias. Estes rashes cutâneos podem ser generalizados. Têm sido relatados raros casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson e Síndrome de Lyell.
Dermatite esfoliativa, eczema/dermatite também foram reportadas.
Distúrbios Hepatobiliares
O tratamento com Ticlopidina (substância ativa) foi acompanhado do aumento das enzimas hepáticas. O aumento (isolado ou não) de fosfatases alcalinas e transaminases (incidência maior que duas vezes o limite normal) foi observada em ambos os grupos (Ticlopidina (substância ativa) e placebo).
O tratamento com Ticlopidina (substância ativa) também foi acompanhado de pequena elevação de bilirrubina.
Raros
Hepatite (citolítica e/ou colestática) nos primeiros meses de tratamento. A evolução foi em geral favorável após suspensão do tratamento. No entanto foram relatados casos raríssimos de óbito. Casos de hepatite fulminante também foram reportados.
Distúrbios do sistema imune
Muito raros
Reações imunológicas com diferentes manifestações, tais como: reações alérgicas, anafilaxia, artralgia, pneumopatia alérgica, vasculite, síndrome lúpica, edema de Quincke, nefropatia por hipersensibilidade resultando às vezes em falência renal, eosinofilia.
Desconhecidos
Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como clopidogrel, prasugrel).
Distúrbios gerais
Muito raro
Febre isolada.
Alterações laboratoriais
Hematológicas
Neutropenia e, mais raramente, pancitopenia, assim como trombocitopenia isolada ou excepcionalmente associada à anemia hemolítica, foram descritas durante o tratamento com a Ticlopidina (substância ativa).
Hepáticas
O uso de Ticlopidina (substância ativa) pode ser acompanhado de elevação isolada ou não da fosfatase alcalina, transaminases (mais que 2 vezes o limite de normalidade) e bilirrubina (pequeno aumento).
Investigações
Tratamento crônico com Ticlopidina (substância ativa) pode estar associado a aumento de colesterol e triglicerídeos séricos. Os níveis de HDL-C, LDL-C, VLDL-C e triglicerídeos podem aumentar de 8 a 10% após 1 a 4 meses de tratamento, sem progressão posterior com a continuação da terapia. As relações das sub-frações lipoprotéicas (especialmente a relação HDL-LDL) permanecem inalteradas.
Resultados de ensaios clínicos demonstram que esse efeito é independente da idade, sexo, ingestão de álcool ou diabetes, e não tem influência sobre o risco cardiovascular.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Interação Medicamentosa do Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Associações que aumentam o risco hemorrágico
Medicamentos associados com risco hemorrágico
Aumento do risco de sangramento, devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de sangramento, deve ser feita com cautela.
Anti-inflamatórios não esteroidais
Aumento de risco hemorrágico pelo aumento da atividade antiagregante plaquetária e do efeito dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal.
Caso o uso de anti-inflamatórios seja imprescindível ao paciente, deve-se proceder a cuidadoso controle clínico e laboratorial.
Antiagregantes plaquetários
Aumento do risco hemorrágico (aumento da atividade antiagregante plaquetária). Se a associação não puder ser evitada, é necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente.
Anticoagulantes orais
Aumento do risco hemorrágico pela combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária da Ticlopidina (substância ativa). Caso esses fármacos sejam necessários, deve-se realizar estrito controle clínico e biológico.
Heparinas
Aumento do risco hemorrágico (combinação da ação anticoagulante com a atividade antiplaquetária). Caso a associação tenha que ser prescrita, o paciente deve merecer cuidadoso controle clínico e biológico (inclusive APTT).
Pentoxifilina
Em razão do aumento do risco de hemorragia, a administração concomitante de pentoxifilina com Ticlopidina (substância ativa) deve ser feita com cautela.
Derivados salicilados (inclusive ácido acetilsalicílico), via sistêmica
Aumento de risco hemorrágico pela soma do efeito antiplaquetário e da ação lesiva dos derivados salicilados sobre a mucosa gastroduodenal. É necessário um estrito controle clínico e laboratorial do paciente. No caso de implante de stent.
Associações que exigem precauções especiais
Teofilina
Possibilidade de aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de superdose (diminuição do clearance plasmático de teofilina). Deve-se realizar controle clínico estrito e, se necessário, determinações do nível plasmático da teofilina. Adaptar a dose de teofilina durante e após o tratamento com a Ticlopidina (substância ativa).
Digoxina
Possibilidade de redução (aproximadamente 15%) no nível plasmático de digoxina, sem, contudo, afetar sua eficácia terapêutica.
Fenobarbital
Estudos em voluntários sadios não mostraram efeito de administração crônica do fenobarbital sobre a ação antiplaquetária da Ticlopidina (substância ativa).
Fenitoína
Estudos in vitro mostram que a Ticlopidina (substância ativa) não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. Entretanto, não foram feitos estudos in vivo.
Existem raros relatos de aumento nos níveis de fenitoína e toxicidade de fenitoína quando Ticlopidina (substância ativa) é coprescrita. A administração conjunta deve ser feita com cautela, e o nível sérico de fenitoína deve ser medido, ao se iniciar ou descontinuar a Ticlopidina (substância ativa).
S-cetamina
A administração concomitante de Ticlopidina (substância ativa) e S-cetamina pode aumentar os níveis plasmáticos de S-cetamina, principalmente com a inibição do metabolismo mediado pela CYP2B6.
Outros medicamentos
O Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) foi utilizado concomitantemente com beta-bloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio e diuréticos, sem que fosse observada nenhuma interação clinicamente significativa.
Estudos in vitro indicam que a Ticlopidina (substância ativa) se liga às proteínas plasmáticas (98%) de modo reversível, sem, contudo, interagir com a ligação do propranolol (droga que tem alta ligação às proteínas plasmáticas) às mesmas.
Em ocasiões muito raras, foi relatada redução dos níveis sanguíneos da ciclosporina. Portanto, os níveis de ciclosporina devem ser monitorizados se houver coadministração com Ticlopidina (substância ativa).
Medicamento – exame laboratorial
Existe a possibilidade da ocorrência de alterações laboratoriais com o uso de Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa). Por isso, recomenda-se monitoramento médico.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Interação Alimentícia do Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa).
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Ação da Substância Cloridrato de Ticlopidina – Biosintética
Resultados da Eficácia
A Ticlopidina (substância ativa) é uma droga antiplaquetária com mecanismo de ação diferente do acido acetilsalicílico (aas) e dos anti-inflamatórios não-esteroidais. A Ticlopidina (substância ativa) demonstrou reduzir o risco de AVC trombótico em pacientes com AVC prévio. A droga está indicada para pacientes submetidos a implante de stent coronário (junto com o aas).
Devido ao risco associado à neutropenia ou agranulocitose, a Ticlopidina (substância ativa) deve ser reservada a pacientes que sejam intolerantes ao aas, se indicado. O uso preliminar da Ticlopidina (substância ativa) para doenças tromboembólicas demonstrou utilidade na manutenção da patência do enxerto em pacientes com “pontes” coronárias, mantendo a patência do acesso aos sítios nos pacientes em “regime” de hemodiálise, melhorando o desempenho do exercício nos pacientes com doença cardíaca isquêmica e prevenindo a trombose venosa profunda pós-operatória.
A Ticlopidina (substância ativa) pode também ser útil na prevenção da mortalidade cardiovascular, do infarto do miocárdio, e na prevenção da oclusão de vasos durante as crises de anemia falciforme (crise de “falcização”). Estudos definitivos são necessários para avaliar a utilidade clínica da Ticlopidina (substância ativa) nestas áreas. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).
Uma meta-análise de estudos comparando a terapia antiplaquetária com placebo ou uma alternativa antiplaquetária, indica que esta terapia proporciona a profilaxia efetiva contra o infarto miocárdico, AVC ou morte vascular ou por causas desconhecidas em pacientes de alto risco (Anon, 2002). Esta meta-análise foi desenvolvida pelo grupo Antithrombotic Trialists’s Collaboration (localizado na Inglaterra); este foi um estudo randomizado com estudos disponíveis antes de setembro de 1997, e estava constituído por 287 estudos envolvendo 135.000 pacientes em comparação do agente antiplaquetário com placebo (197 estudos) (Panak E, 1983). 77.000 pacientes em comparação de diferentes regimes antiplaquetários (90 estudos).
Os pacientes incluídos foram agrupados de acordo com eventos vasculares ou condições que os colocassem sob alto risco – infarto miocárdico (IM), IM prévio, AVC agudo, AVC prévio, ou outra condição de alto risco (como angina estável, fibrilação atrial, doença arterial periférica).
A mortalidade geral (vascular), IAM não-fatal, ou AVC não-fatal ocorreu em 7705 dos 71.912 pacientes (10,7%) no grupo da terapia antiplaquetária comparada com 9502 de 72.139 (13,2%) alocado para o grupo controle (p menor que 0,0001). O grupo recebendo da terapia antiplaquetária foi associado a uma redução de risco para morte por causas vasculares de 15%; com uma redução de risco para IM não-fatal de 34%, e uma redução de risco para o AVC não fatal de 25%.
No geral, a terapia antiplaquetária resultou em uma redução de risco proporcional de aproximadamente 25% para qualquer evento vascular sério entre todas as categorias de pacientes de alto risco, exceto para aqueles com AVC agudo. Entre os estudos que reportaram ao menos 1 AVC hemorrágico, houve um aumento do AVC hemorrágico fatal ou não-fatal para 22% (p menor que 0,01) e reduziu os AVC fatais e não-fatais de 30% (p menor que 0,0001).O risco absoluto de AVC foi reduzido significantemente.
Entre os pacientes com AVC agudo a redução absoluta no risco de um evento vascular sério em 9 de 1000 pacientes (p=0,0009); por comparação, o risco foi reduzido de 22 para 38 eventos a menos em 1000 pacientes, aqueles com IAM, com IAM prévio, com história de AVC ou outra condição (p menor que 0,0001 para todos). AAS foi o antiplaquetário mais comum estudado, e doses diariamente de 75 a 150 milligramas (mg) foram ao menos tão efetivos quanto as maiores doses.
Clopidogrel demonstrou reduzir os eventos vasculares para, adicionalmente 10% comparada com AAS, e Ticlopidina (substância ativa) conferiu uma redução 12% superior ao aas; adicionando o dipiridamol ao aas, não teve efeito significativo.
Os autores notaram também que seus achados suportavam a introdução da terapia antiplaquetária durante um AVC agudo presumido, com a continuação a longo prazo da terapia antiplaquetária. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).
Referências Bibliográficas
1 Anon: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients; Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324:71-86.
2 Panak E, Maffrand JP, Picard-Fraire C, et al: Ticlopidine: a promise for the prevention and treatment of thrombosis and its complications. Haemostasis 1983; 13:1-52.
3 Johnson M, Walton PL, Cotton RC, et al: Pharmacological evaluation of ticlopidine, a novel inhibitor of platelet function. Thromb Haemost 1977; 38:64.
4 Knudsen JB amp; Gormsen J: The effect of ticlopidine on platelet function in normal volunteers and in patients with platelet hyperaggregability in vitro. Thrombo Res 1979; 16:663-671.
5 David JL, Monfort F, Herion F, et al: Compared effects of three dose-levels of triclopidine on platelet function in normal subjects. Thromb Res 1979; 14:35-49.
6 O’Brien JR, Etherington MD, amp; Shuttleworth RD: Ticlopidine. An antiplatelet drug: effects in human volunteers. Thromb Res 1978; 13:245-254.
7 Thebault JJ, Blatrix CE, Blanchard JF, et al: Effects of ticlopidine, a new platelet aggregation inhibitor in man. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:485-490.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) é um antiagregante plaquetário que produz a inibição da agregação das plaquetas e da liberação de fatores plaquetários; essa inibição é dependente da dose e do tempo de administração e reflete-se por um prolongamento do tempo de sangramento.
A Ticlopidina (substância ativa) não tem ação significativa in vitro, mas apenas in vivo; entretanto, não há evidência de metabólito ativo circulante.
O Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) interfere com a agregação plaquetária inibindo a ligação ADP-dependente do fibrinogênio à membrana da plaqueta; sua ação não envolve inibição da ciclo-oxigenase, como ocorre com o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece estar envolvido no mecanismo de ação da Ticlopidina (substância ativa).
A Ticlopidina (substância ativa) inibe fortemente o citocromo P450 (CYP2B6). Também inibe a CYP2D6 e CYP2C19 em menor potência.
O tempo de sangramento medido pelo método de Ivy, com manguito sob pressão de 40 mm Hg, alcança mais de duas vezes os valores iniciais, ao passo que essa medida sem manguito não aumenta substancialmente. Após a suspensão do tratamento, o tempo de sangramento e outros testes da função plaquetária voltam aos valores normais dentro de uma semana, na maioria dos pacientes.
O efeito antiagregante plaquetário pode ser observado após dois dias do início da administração de Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa), na dose de 250mg duas vezes ao dia. O efeito máximo é alcançado após 5 a 8 dias de tratamento com a referida dose.
Em doses terapêuticas, o Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) inibe 50 a 70% da agregação plaquetária induzida pelo ADP (2,5 micromol/L). Doses menores correspondem a um menor efeito antiagregante.
Em um estudo comparativo com o ácido acetilsalicílico realizado nos Estados Unidos, mais de 3000 pacientes que haviam experimentado ataque isquêmico transitório cerebral ou acidente vascular cerebral (AVC) menor foram tratados e controlados por um período médio de 3 anos. Os resultados mostram que o Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) reduziu em 48% o risco de AVC fatal ou não fatal no primeiro ano, em comparação ao ácido acetilsalicílico. Essa redução de risco ao longo do estudo foi de 27%, valor ainda estatisticamente significativo. Outro estudo comparando Ticlopidina (substância ativa) e placebo em 1073 pacientes com AVC isquêmico prévio demonstrou clara superioridade da Ticlopidina (substância ativa) na redução do risco de novo AVC; essa redução foi de 33% no primeiro ano de tratamento.
Um terceiro estudo multicêntrico em 687 pacientes com claudicação intermitente mostrou que a Ticlopidina (substância ativa) foi significativamente superior ao placebo na redução da mortalidade (29%) e de eventos cardio ou cerebrovasculares (fatais ou não fatais) (41%).
Propriedades Farmacocinéticas
A absorção da Ticlopidina (substância ativa) é rápida. Após administração por via oral em dose única, valores plasmáticos máximos são alcançados em cerca de 2 horas. A absorção é praticamente completa, e a biodisponibilidade do Cloridrato de Ticlopidina (substância ativa) é aumentada quando o medicamento é administrado após as refeições.
Concentrações plasmáticas de equilíbrio são alcançadas 7 a 10 dias após administração de 250mg duas vezes ao dia. A meia-vida média de eliminação após o equilíbrio plasmático é de cerca de 30 a 50 horas. Entretanto, a inibição da agregação plaquetária não está correlacionada às concentrações plasmáticas.
A Ticlopidina (substância ativa) é largamente metabolizada no fígado. Após administração oral do medicamento marcado radioativamente, 50 a 60% da radioatividade são detectados na urina e o restante nas fezes.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ticlid®.
