Bula do Cloridrato De Tizanidina Unichem

• Associado a distúrbios estáticos e funcionais da coluna (síndromes cervical e lombar);
• Após cirurgia, como por exemplo, de hérnia de disco intervertebral ou de osteoartrite do quadril.

Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos

Esclerose múltipla, mielopatia crônica, doenças degenerativas da medula espinhal, acidentes cerebrovasculares e paralisia cerebral.

Contraindicação do Cloridrato De Tizanidina – Unichem

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida à tizanidina ou a qualquer um dos excipientes. É também contraindicado na disfunção hepática grave.

O uso concomitante de tizanidina com inibidores fortes da CYP1A2, como a fluvoxamina ou o ciprofloxacino é contraindicado.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com disfunção hepática grave.

Como usar o Cloridrato De Tizanidina – Unichem

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) deve ser usado por via oral.

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) possui janela terapêutica estreita e alta variabilidade interpaciente devido às concentrações plasmáticas de tizanidina, o que torna importante o ajuste de dose de acordo com a necessidade do paciente.

Uma baixa dose inicial de 2 mg, três vezes ao dia, pode minimizar o risco de reações adversas. O aumento de dose deve ser ajustado cuidadosamente de acordo com as necessidades individuais do paciente.

Para alívio dos espasmos musculares dolorosos

A dose usual é de 2 a 4 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, uma dose adicional de 2 mg ou 4 mg pode ser tomada, preferencialmente à noite para minimizar a sedação.

Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos

A dose diária inicial não deve exceder a 6 mg, divididos em três doses, podendo ser aumentada gradativamente de 2 mg a 4 mg, em intervalos de 3 a 4 dias ou semanalmente. Geralmente, obtém-se resposta terapêutica ótima com dose diária entre 12 e 24 mg, administradas em 3 ou 4 doses, em intervalos iguais. Não se deve exceder a dose diária de 36 mg.

Uso pediátrico

Como a experiência em pacientes abaixo de 18 anos de idade é limitada, não se recomenda o uso de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) nessa faixa etária da população.

Uso em idosos (= 65 anos)

A experiência com o uso de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) em idosos é limitada. Entretanto, é recomendado que o tratamento seja iniciado com a menor dose e o aumento da dose deve ser realizado aos poucos, de acordo com a tolerância e eficácia.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina lt; 25 mL/min], é recomendado iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia. O aumento da posologia deve ser feito gradativamente, de acordo com a tolerabilidade e a eficácia.

Se a eficácia precisar ser melhorada, recomenda-se aumentar primeiramente a dose única diária antes de aumentar a frequência de administração.

Pacientes com insuficiência hepática

O uso de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicado.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Uma vez que Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, estão disponíveis dados limitados nesta população.

Sua utilização foi associada com anormalidades reversíveis em testes da função hepática. O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) deve ser utilizado com precaução em pacientes com problemas hepáticos moderados, e qualquer tratamento deve ser iniciado com a menor dose. Depois, o aumento de dose deve ser feito cuidadosamente e de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Descontinuação do tratamento

Caso o uso de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) deva ser descontinuado, a dose deve ser lentamente reduzida, particularmente em pacientes que receberam altas doses por um longo período, para prevenir ou minimizar o risco de hipertensão e taquicardia rebotes.

Precauções do Cloridrato De Tizanidina – Unichem

Inibidores da CYP

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) com inibidores moderados da enzima CYP1A2 não é recomendado.

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) for administrado com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT.

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) e também em decorrência da interação do fármaco com inibidores da CYP1A2 e/ou fármacos anti-hipertensivos.

Também foram observadas manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório.

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina, quando este é utilizado de maneira crônica, e/ou em altas doses diárias, e/ou concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral. O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) não deve ser interrompido abruptamente, mas sim gradualmente com diminuição da dose ajustada.

Disfunção hepática

Embora a disfunção hepática tenha sido raramente relatada em associação à tizanidina em doses diárias de até 12 mg, é recomendada a monitoração mensal dos testes de função hepática durante os primeiros quatro meses de tratamento em pacientes que recebem doses superiores ou equivalentes a 12 mg e em pacientes nos quais os sintomas clínicos sugerem disfunção hepática, tais como náuseas sem explicação, anorexia ou cansaço. O tratamento com Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) deve ser descontinuado se os níveis séricos das transaminases TGP ou TGO estiverem três vezes acima do limite superior da normalidade.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina lt; 25 mL/min], a exposição sistêmica à tizanidina pode aumentar em até 6 vezes quando comparada a pacientes com função renal normal. Portanto, recomenda-se iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia.

Reações de Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, angioedema, dermatite, erupção cutânea, urticária, prurido e eritema foram relatadas em associação com tizanidina. Observações cuidadosas dos pacientes são recomendadas de um a dois dias após a primeira dose ter sido administrada. Se a anafilaxia ou angioedema com choque anafilático ou dificuldade de respirar for observado, o tratamento com tizanidina deve ser descontinuado imediatamente e tratamento médico adequado deve ser instituído.

O medicamento contém lactose. Este medicamento não é recomendado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Este medicamento contém lactose.

Mulheres em idade fértil

Não existem dados que suportam as recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Gravidez

Uma vez que existe pouca experiência com a utilização de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) em mulheres grávidas, a tizanidina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos.

Dados em animais

Os estudos de reprodução realizados em ratos e coelhos não demonstraram evidência de teratogenicidade. Nos ratos, os níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia, aumentaram a duração da gestação. A perda de filhotes pré-natal e pós-natal aumentou e ocorreu o retardo no desenvolvimento. Nessas doses, a mãe mostrou sinais evidentes de relaxamento muscular e sedação. Com base na área superficial do corpo, estas doses foram 2,2 e 6,7 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos de 0,72 mg/kg/dia.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Sumário do risco

Pequenas quantidades de tizanidina são excretadas no leite de ratas. Considerando que dados em humanos não estão disponíveis, não deve ser administrado a mulheres que estejam
amamentando.

Teste de Gravidez

Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a realizarem um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento.

Contracepção

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser advertidas que estudos com animais foram realizados e demonstraram que tizanidina é prejudicial para o desenvolvimento do feto.

Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) quando
em tratamento e um dia após a interrupção do tratamento com o medicamento.

Fertilidade

Dados em animais

Não foram observados problemas de fertilidade em ratos machos com doses de 10 mg/kg/dia e em ratos fêmeas com doses de 3 mg/kg/dia. A fertilidade foi reduzida em ratos machos recebendo 30 mg/kg/dia e em ratos fêmeas recebendo 10 mg/kg/dia. Nessas doses, efeitos comportamentais maternos e sinais clínicos foram observados, incluindo sedação acentuada, perda de peso e ataxia.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Os pacientes que apresentarem sonolência, tontura ou qualquer sintoma de hipotensão devem evitar atividades que requeiram alto grau de concentração, como, por exemplo, dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Reações Adversas do Cloridrato De Tizanidina – Unichem

Com doses baixas, como as recomendadas para o alívio de espasmos musculares dolorosos, as reações adversas como sonolência, fadiga, tontura, boca seca, diminuição da pressão arterial, náuseas, problemas gastrintestinais e aumento das transaminases, têm sido relatadas, geralmente como ligeiras e transitórias.

Com doses mais elevadas, como as recomendadas para o tratamento de espasticidade, as reações adversas observadas com doses baixas são mais frequentes e mais pronunciadas, mas raramente graves o suficiente para requerer a descontinuação do tratamento. Além disso, as seguintes reações adversas podem ocorrer hipotensão, bradicardia, fraqueza muscular, insônia, distúrbio do sono, alucinação, hepatite.

As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão classificadas conforme a frequência, a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas a medicamentos estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a frequência correspondente utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também está sendo fornecida para cada reação adversa ao medicamento

• Muito comum (gt; 1/10);
• Comum (gt; 1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (gt; 1/1.000 a lt; 1/100);
• Rara (gt; 1/10.000 a lt; 1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas:

Reações adversas a medicamentos na pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas a medicamentos foram reportadas durante o uso de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) após aprovação, por relatos espontâneos e casos da literatura.

Como esses casos são relatados voluntariamente de uma população de tamanho incerto e estão sujeitos a fatores confusos, não é possível estimar confiavelmente sua frequência (que é, portanto, classificada como desconhecida), ou estabelecer uma relação causal à exposição ao medicamento. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA.

Distúrbios psiquiátricos

Alucinação, estado confusional.

Distúrbios do sistema nervoso

Vertigem.

Distúrbios vasculares

Síncope.

Distúrbios oftálmicos

Visão borrada.

Distúrbios hepatobiliares

Hepatite e falência hepática.

Distúrbios gerais

Astenia e síndrome de abstinência.

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa). Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato De Tizanidina – Unichem

O uso concomitante de fármacos conhecidos por inibirem a atividade da CYP1A2 pode aumentar os níveis plasmáticos da tizanidina. Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose como prolongamento do QTc.

O uso concomitante de fármacos conhecidos por induzir a atividade da CYP1A2 pode diminuir as concentrações plasmáticas de tizanidina.

As baixas concentrações plasmáticas de tizanidina podem reduzir o efeito terapêutico de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa).

Interações observadas resultando em contraindicação

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) com fluvoxamina ou ciprofloxacino, ambos inibidores da CYP1A2, é contraindicado.

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) com fluvoxamina ou ciprofloxacino resulta em aumentos na ASC da tizanidina de 33 vezes e 10 vezes, respectivamente.

Hipotensão clinicamente significativa e prolongada pode resultar em sonolência, tontura e diminuição da performance psicomotora. Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose, como prolongamento do intervalo QTc.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

A coadministração de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) com outros inibidores da CYP1A2, como alguns antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, algumas fluorquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino), rofecoxibe, contraceptivos orais e ticlopidina, não é recomendada.

Interações observadas a serem consideradas

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) for administrado com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à, cisaprida, amitriptilina e azitromicina).

Anti-hipertensivos

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) quando utilizado concomitantemente com anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, pode ocasionalmente causar hipotensão e bradicardia. Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa), quando este é utilizado concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral.

Rifampicina

A administração concomitante de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) com rifampicina resultou na diminuição de 50% das concentrações de tizanidina. Portanto, os efeitos terapêuticos de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) podem ser reduzidos durante o tratamento com rifampicina, o que pode ser clinicamente significante para alguns pacientes. A administração por longos períodos deve ser evitada e, caso a coadministração seja considerada, um cuidadoso ajuste de dose (aumento) pode ser requerido.

Fumantes

A administração de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) em fumantes (gt; 10 cigarros ao dia), resultou no decréscimo em aproximadamente 30% da exposição sistêmica à tizanidina. Terapias de longo prazo com Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) em fumantes inveterados podem requerer doses maiores que as doses médias.

Interações antecipadas a serem consideradas

Sedativos, hipnóticos (por ex.: benzodiazepínicos ou baclofeno) e outros medicamentos, como anti-histamínicos, podem aumentar o efeito sedativo da tizanidina.

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) deve ser evitado quando há administração de outros agonistas alfa-2 adrenérgicos (como clonidina) por causa de seu potencial efeito aditivo de hipotensão.

Interação Alimentícia do Cloridrato De Tizanidina – Unichem

Álcool

Durante o tratamento com Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) o consumo de álcool deve ser diminuído ou evitado, pois pode aumentar o potencial de causar reações adversas (por ex.: sedação e hipotensão). Os efeitos depressores do álcool sob o Sistema Nervoso Central podem ser potencializados por Cloridrato de Tizanidina (substância ativa).

Ação da Substância Cloridrato De Tizanidina – Unichem

Resultados da eficácia

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus e melhora a força muscular voluntária.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

relaxantes musculares, outros agentes de ação central.

Código ATC:

M03B X02.

Mecanismo de ação

A tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal 2 polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito analgésico central moderado.

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força muscular voluntária. A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão sanguínea) de Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) estão relacionados às concentrações plasmáticas de tizanidina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em comprimidos é de cerca de 34% (CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática máxima média alcançada (C_máx) da tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.

A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético da tizanidina (administrado em 4 mg). Apesar de a alimentação aumentar o valor da C_máx em aproximadamente 1/3, isso não é considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.

Distribuição

O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (Vss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg (CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.

Biotransformação / Metabolismo

O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). A tizanidina é principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.

Eliminação

A tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas. Os metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).

Linearidade

A tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.

Pacientes com danos renais [clearance (depuração) de creatinina lt; 25 mL/min].

Foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio).

Pacientes com danos hepáticos

Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como a tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. O Cloridrato de Tizanidina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com danos hepáticos graves.

Pacientes idosos (= 65 anos)

Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.

Efeitos de gênero

O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética da tizanidina.

Sensibilidade étnica

Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da tizanidina.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

A tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação farmacológica do fármaco.

Toxicidade crônica e subcrônica

Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos, foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg. A maioria dos achados: excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.

Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia).

Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.

Mutagenicidade

Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico da tizanidina.

Carcinogenicidade

Não houve indicação de carcinogenicidade potencial em ratos ou camundongos, aos quais se administrou doses diárias de até 9 mg/kg e 16 mg/kg, respectivamente, junto com a alimentação.

Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos em doses de 3 mg/kg/dia e coelhos em doses de 30 mg/kg/dia, não demonstraram evidências de teratogenicidade. Níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia aumentaram o tempo de gestação em ratos fêmeas. Perdas de filhotes pré-natal e pós-natal foram aumentadas e ocorreu retardo no desenvolvimento.

Nessas doses, as fêmeas mostraram sinais acentuados de relaxamento muscular e sedação.