Bula do Coaly

Contraindicação do Coaly

Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao Ticagrelor (substância ativa) ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave.

Como usar o Coaly

Ticagrelor (substância ativa) deve ser administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Os comprimidos de Ticagrelor (substância ativa) não devem ser partidos ou mastigados.

Posologia

O tratamento de Ticagrelor (substância ativa) deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes que estiverem utilizando Ticagrelor (substância ativa) devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente a menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial de ácido acetilsalicílico, Ticagrelor (substância ativa) deve ser utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido acetilsalicílico.

Lapsos durante a terapia devem ser evitados. Se o paciente esquecer-se de tomar uma dose de Ticagrelor (substância ativa) deve tomar um comprimido de 90 mg (sua próxima dose) no horário programado.

Os médicos que desejam alterar a terapia dos pacientes de clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) devem administrar a primeira dose de 90 mg de Ticagrelor (substância ativa) 24 horas após a última dose do clopidogrel.

O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do Ticagrelor (substância ativa) for clinicamente indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo Ticagrelor (substância ativa), poderia resultar em um aumento do risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio devido à doença subjacente do paciente.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em crianças abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal. Não há informações disponíveis referente ao tratamento de pacientes em diálise renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve. Ticagrelor (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Precauções do Coaly

Risco de sangramento

Assim como com outros agentes antiplaquetários, o uso de Ticagrelor (substância ativa) em pacientes com conhecido risco aumentado de sangramento deve ser balanceado em relação ao benefício em termos de prevenção de eventos trombóticos. Se clinicamente indicado, Ticagrelor (substância ativa) deve ser utilizado com cuidado nos seguintes grupos de pacientes:

As seguintes considerações devem ser seguidas:

• Pacientes com propensão a sangrar (por exemplo, devido a um trauma recente, cirurgia recente, sangramento gastrointestinal ativo ou recente, ou insuficiência hepática moderada). O uso de Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado em pacientes com sangramento patológico ativo e em pacientes com antecedente de hemorragia intracraniana e insuficiência hepática grave.
• Pacientes com administração concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de sangramento (por exemplo, anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), anticoagulantes orais e/ou fibrinolíticos dentro de 24 horas da dose de Ticagrelor (substância ativa)).

Transfusão de plaquetas não reverteu o efeito antiplaquetário de Ticagrelor (substância ativa) em voluntários saudáveis e é improvável que exista benefícios em pacientes com sangramento. Uma vez que a coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com desmopressina não diminuiu o tempo de sangramento padrão, é improvável que a desmopressina seja efetiva no manuseio clínico do sangramento.

Terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico) e/ou fator VIIa recombinante pode aumentar a hemostasia. Ticagrelor (substância ativa) pode ser retomado após a causa de sangramento ter sido identificada e controlada.

Cirurgia

Se um paciente necessita de cirurgia, os médicos devem considerar o perfil clínico de cada paciente, bem como os benefícios e riscos da terapia antiplaquetária continuada determinando quando a interrupção do tratamento de Ticagrelor (substância ativa) deve ocorrer. 

Devido à ligação reversível de Ticagrelor (substância ativa), a restauração da agregação plaquetária ocorre mais rapidamente com Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel. No estudo OFFSET, a Inibição da Agregação Plaquetária (IAP) média para Ticagrelor (substância ativa) em 72 horas pós-dose foi comparável à IAP média para o clopidogrel em 120 horas pós-dose.

A reversão do efeito mais rápida pode predizer uma redução do risco de complicações hemorrágicas, como por exemplo, em situações nas quais a terapia antiplaquetária deve ser temporariamente interrompida devido a cirurgia ou trauma.

Nos pacientes do estudo PLATO que se submeteram a RM, Ticagrelor (substância ativa) apresentou uma taxa similar de sangramentos maior em comparação ao clopidogrel em todos os dias da terapia com exceção do Dia 1 onde Ticagrelor (substância ativa) teve a maior taxa de sangramento.

Se um paciente for submetido a cirurgia eletiva e efeito antiplaquetário não é desejado, Ticagrelor (substância ativa) deve ser interrompido 5 dias antes da cirurgia.

Pacientes com insuficiência hepática moderada

É aconselhada cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada, pois não há estudos com Ticagrelor (substância ativa) nesses pacientes. Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes com risco de eventos bradicárdicos

Devido a observações de pausas ventriculares assintomáticas freqüentes em um estudo clínico anterior, pacientes com um risco aumentado de eventos bradicárdicos (por exemplo, pacientes sem marcapasso que tinham síndrome do nó sinoatrial, bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau ou síncope relacionada à bradicardia) foram excluídos do principal estudo avaliando segurança e eficácia de Ticagrelor (substância ativa). Portanto, devido à experiência clínica limitada nestes pacientes, recomenda-se precaução.

Dispneia

Dispneia, geralmente de leve a moderada intensidade e frequentemente de resolução espontânea sem a necessidade de descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes tratados com Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 13,8%). O mecanismo ainda não foi elucidado. Se o paciente relatar nova, prolongada ou piora da dispneia deve-se fazer uma investigação completa e se não tolerado, o tratamento com Ticagrelor (substância ativa) deve ser descontinuado.

Outros

Baseado na relação observada no estudo PLATO entre a dose de manutenção de ácido acetilsalicílico e a eficácia relativa do Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel, a coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com altas doses de ácido acetilsalicílico (gt;300 mg) não é recomendada.

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com potentes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir) deve ser evitada visto que a coadministração pode levar a um aumento substancial de exposição ao Ticagrelor (substância ativa).

Descontinuações

Os pacientes que requerem a descontinuação de Ticagrelor (substância ativa) estão em risco aumentado para eventos cardíacos. A descontinuação prematura do tratamento deve ser evitada. Se Ticagrelor (substância ativa) tiver que ser temporariamente interrompido devido a evento(s) adverso(s), o tratamento deve ser reiniciado assim que os benefícios superarem os riscos do evento adverso ou quando o evento adverso for resolvido.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Ticagrelor (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Ticagrelor (substância ativa) não tem influência ou é insignificante, sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Durante o tratamento da Síndrome Coronariana Aguda, tontura e confusão foram relatadas. Portanto, pacientes que apresentarem estes sintomas devem ser cautelosos enquanto estiverem dirigindo ou utilizando máquinas.

Atenção: este medicamento contém manitol (126 mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Ticagrelor (substância ativa) contém manitol, que pode ter um leve efeito laxativo.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não foi conduzido estudo clínico em mulheres grávidas ou lactantes.

Dados clínicos limitados sobre a exposição de Ticagrelor (substância ativa) durante a gravidez estão disponíveis.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos com relação a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. O Ticagrelor (substância ativa) não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Como estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos de uma resposta humana, o Ticagrelor (substância ativa) deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe justificar qualquer risco potencial para o feto.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Estudos em ratos demonstraram que o Ticagrelor (substância ativa) e metabólitos ativos são excretados no leite. O uso de Ticagrelor (substância ativa) durante a amamentação não é recomendada.

Reações Adversas do Coaly

A segurança de Ticagrelor (substância ativa) em pacientes com síndrome coronariana aguda (AI, IAMSST e IAMCST) foi avaliada em um único grande estudo fase 3 (estudo PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]), que comparou os pacientes tratados com Ticagrelor (substância ativa) (dose de ataque de 180 mg de Ticagrelor (substância ativa) e uma dose de manutenção de 90 mg duas vezes ao dia) com pacientes tratados com clopidogrel (dose de ataque de 300-600 mg seguida de dose de manutenção de 75 mg uma vez ao dia) ambos administrados em associação com ácido acetilsalicílico e outras terapias padrão.

A duração mediana do tratamento para Ticagrelor (substância ativa) foi de 277 dias (6.762 pacientes foram tratados por mais de 6 meses e 3.138 foram tratados por mais de 12 meses).

Os eventos adversos mais comumente relatados em pacientes tratados com Ticagrelor (substância ativa) foram dispneia, cefaléia e epistaxe, e estes eventos ocorreram em taxas maiores que no grupo tratado com clopidogrel. Durante o período de tratamento, o grupo Ticagrelor (substância ativa) teve maior incidência de descontinuação devido a eventos adversos do que o clopidogrel (7,4% versus 5,4%).

Sangramento

As seguintes definições de sangramento foram utilizadas no estudo PLATO:

Maior fatal/Ameaça a vida

Sangramento fatal ou intracraniano ou intrapericárdico com tamponamento cardíaco ou choque hipovolêmico ou hipotensão grave devido a sangramento e requerendo vasopressores ou cirurgia, ou sangramento clinicamente evidente ou aparente associado a uma diminuição na hemoglobina de mais de 50 g/L ou transfusão de 4 ou mais unidades (sangue total ou concentrado de hemácias) por sangramento.

Outros Maiores

Significativamente debilitante (por exemplo, intraocular com perda permanente da visão), ou sangramento clinicamente evidente ou aparente associado com uma redução de hemoglobina de 30 a 50 g/L, ou transfusão de 2-3 unidades (sangue total ou concentrado de hemácias) por sangramento.

Menor

Mequer intervenção clínica para parar ou tratar o sangramento (por exemplo, epistaxe requerendo visita a estabelecimento médico para tamponamento).

Sangramento mínimo incluiu todos os outros sangramentos; estes foram coletados, mas não adjudicados.

Os sangramentos relatados no estudo PLATO também foram mapeados para a escala TIMI (Trombólise em Infarto do Miocárdio), para facilitar a comparação com outros estudos similares. O TIMI Maior é definido como sangramento clinicamente evidente associado a uma queda na hemoglobina gt; 5 g/dL ou hemorragia intracraniana, e o critério TIMI Menor é definido como sangramento evidente associado a uma queda na hemoglobina de 3 g/dL, mas ? 5 g/dL.

Resultados gerais de eventos hemorrágicos no estudo PLATO são mostrados na Figura 1 e Tabela 1, descritos a seguir.

Figura 1. Estimativa Kaplan Meier de tempo para o primeiro evento de sangramento ‘Maior Total’ segundo a definição do PLATO

Tabela 1. Análise de eventos de sangramento totais

No estudo PLATO, tempo para o primeiro sangramento definido em PLATO como “Maior Total”, Ticagrelor (substância ativa) não diferiu significativamente do clopidogrel. Houve pouco sangramento fatal no estudo, 20 (0,2%) para Ticagrelor (substância ativa) e 23 (0,3%) para o clopidogrel.

Quando o sangramento menor foi incluído, eventos de sangramento Maior e Menor definidos pelo PLATO combinados foram significativamente maiores para Ticagrelor (substância ativa) do para o clopidogrel. As taxas globais de eventos de sangramento definido pelo TIMI não diferiram significativamente entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel.

Sangramento relacionado a cirurgia de RM

No estudo PLATO, 1584 pacientes (12%) foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (RM). Sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ foi aproximadamente 42% em ambos os grupos de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao risco de sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ relacionada a cirurgia em relação ao tempo da última dose antes do procedimento.

Sangramento fatal relacionado à RM ocorreu raramente, 6 pacientes em cada grupo de tratamento (0,8% e 0,7% de pacientes submetidos à revascularização para Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, respectivamente).

Sangramento não-relacionado à RM

Quando o sangramento por cirurgia de RM é removido da análise (ver Tabela 2 descrita a seguir), as taxas de sangramento absolutas para todas as categorias são menores. Os grupos não diferiram em sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ definido pelo PLATO não-RM, mas ‘Maior total’ definido pelo PLATO, TIMI Maior e sangramento TIMI Maior + Menor, foram mais comuns com Ticagrelor (substância ativa).

Tabela 2. Eventos de sangramento Maior definido no PLATO não relacionados a cirurgia de RM e eventos de sangramento definidos pelo TIMI

Sangramento não relacionado a qualquer procedimento

Como mostrado na Tabela 1 sangramento não relacionado a procedimento, ‘Maior’ e ‘Maior + Menor’ segundo definição do PLATO foi mais freqüente com Ticagrelor (substância ativa).

A descontinuação do tratamento devido a sangramento não relacionado a procedimento foi mais comum para Ticagrelor (substância ativa) (2,9%) do que para o clopidogrel (1,2%; p lt;0,001). Sítios clinicamente importantes para sangramento ‘Maior + Menor’ por ordem de freqüência foram (Ticagrelor (substância ativa) versus clopidogrel): intracraniana (27 versus 14 eventos), pericárdico (11 versus 11), retroperitoneal (3 versus 3), intraocular (2 versus 4) e intra-articular (2 versus 1). Outros sítios comuns foram por ordem de freqüência: gastrointestinal (170 versus 135 eventos), epistaxe (116 versus 61), urinária (45 versus 37), subcutânea/cutânea (43 versus 38) e hemoptise (13 versus 7).

Não houve diferença com Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel para sangramento fatal não relacionado ao procedimento. Sangramento gastrointestinal ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ foi o mesmo com Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, com eventos numericamente mais fatais para o clopidogrel (5) do que para Ticagrelor (substância ativa) (nenhum). Houve numericamente mais sangramentos “Maior Fatal /Ameaça a vida” intracraniana não relacionados a procedimento com Ticagrelor (substância ativa) (n=27 eventos em 26 pacientes, 0,3%) do que com o clopidogrel (n=14 eventos, 0,2%), dos quais 11 eventos de sangramento com Ticagrelor (substância ativa) e 1 com o clopidogrel foram fatais.

Características basais, incluindo idade, sexo, peso, raça, região geográfica, antecedentes clínicos, condições simultâneas e terapia concomitante, foram avaliadas para explorar qualquer aumento no risco de sangramento com Ticagrelor (substância ativa). Nenhum grupo de risco particular foi identificado para qualquer subconjunto de sangramento.

Dispneia

Dispneia ocorre durante o tratamento com Ticagrelor (substância ativa). Eventos adversos (EAs) de dispneia (dispneia, dispneia em repouso, dispneia de esforço, dispneia paroxística noturna e dispnéia noturna), quando combinados, foram relatados em 13,8% dos pacientes tomando Ticagrelor (substância ativa) e em 7,8% dos pacientes tomando clopidogrel no estudo PLATO. O estudo não excluiu pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) subjacente, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. A maior parte dos EAs de dispneia foi de intensidade leve a moderada.

Eventos adversos sérios de dispneia foram relatados em 0,7% dos pacientes tomando Ticagrelor (substância ativa) e em 0,4%, dos pacientes tomando clopidogrel. Devido a dispneia, mais pacientes tomando Ticagrelor (substância ativa) 0,9% foram descontinuados do estudo do que os pacientes tomando clopidogrel 0,1%. Dispneia foi geralmente relatada na fase inicial do tratamento. Entre os pacientes que referiram dispneia, 87% relataram ter apresentado um único episódio de dispneia. Aproximadamente 30% de todas as dispneias foram resolvidas dentro de 7 dias.

Os pacientes que relataram dispneia tendiam ser mais velhos e mais frequentemente apresentavam dispneia, ICC, DPOC ou asma no basal. Dados do estudo PLATO não sugerem que a maior freqüência de dispneia com Ticagrelor (substância ativa) é devido ao aparecimento ou agravamento de doença cardíaca ou pulmonar.

Em pacientes que se submeteram a testes de função pulmonar no programa clínico, não houve indicação de efeitos adversos de Ticagrelor (substância ativa) na função pulmonar.

Anormalidades Laboratoriais

No estudo PLATO, houve aumento da concentração de ácido úrico sérico maior que o limite superior da normalidade em 22% dos pacientes recebendo Ticagrelor (substância ativa) comparado a 13% dos pacientes recebendo clopidogrel. A concentração média de ácido úrico sérico aumentou aproximadamente 15% com Ticagrelor (substância ativa) comparado com aproximadamente 7% com clopidogrel e reduziu após o tratamento ser interrompido. Não houve diferença na freqüência de eventos adversos clínicos.

No estudo PLATO, a concentração sérica de creatinina aumentou para 50% em 8% dos pacientes que receberam Ticagrelor (substância ativa) comparado a 7% dos pacientes que receberam clopidogrel. Os aumentos tipicamente não progrediram com o curso do tratamento e, frequentemente, diminuíram com a continuação da terapia. Sinais de reversibilidade na descontinuação foram observados mesmo naqueles com maiores aumentos durante o tratamento. Grupos de tratamento no estudo PLATO não diferiram para eventos adversos sérios relacionados.

As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e a Classe de Sistema de Órgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com os seguintes parâmetros:

• Muito comum (? 1/10);
• Comum (? 1/100, lt; 1/10);
• Incomum (? 1/1.000, lt; 1/100);
• Rara (? 1/10.000, lt; 1/1.000).

As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos com Ticagrelor (substância ativa).

Tabela 3. Reações Adversas a Medicamentos por frequência de Evento Adverso e Classe de Sistema de Órgãos 

(a) Frequencias derivadas das observações laboratoriais (ácido úrico gt; LSN de 7 e 6,5 mg/dL para homens e mulheres, respectivamente, e aumentos de creatinina gt; 50% do valor basal) e não da frequência de relatos brutos de eventos adversos.
(b) Representa múltiplos termos de eventos adversos relatados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas no uso pós-comercialização de Ticagrelor (substância ativa). Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, não é sempre possível estimar com exatidão suas frequências.

Distúrbios do sistema imune

• Distúrbios do sistema imunológico;
• Reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Rash.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Coaly

Efeitos de outros medicamentos em Ticagrelor (substância ativa)

Medicamentos metabolizados pela CYP3A4

Cetoconazol (potentes inibidores da CYP3A4)

A coadministração de cetoconazol com Ticagrelor (substância ativa) aumentou a C_máx e AUC de Ticagrelor (substância ativa) igual a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respectivamente. A C_máx e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respectivamente. Outros potentes inibidores da CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir e atazanavir), devem ter efeitos similares e não devem ser administrados concomitantemente com Ticagrelor (substância ativa).

Diltiazem (inibidores moderados da CYP3A4)

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) e diltiazem aumentou a C_máx de Ticagrelor (substância ativa) em 69% e a AUC em 174% e diminuiu a C_máx do metabólito ativo em 38% e a AUC não foi alterada. Não houve efeito de Ticagrelor (substância ativa) nos níveis plasmáticos do diltiazem. Outros moderados inibidores da CYP3A4 (por exemplo, amprenavir, aprepitanto, eritromicina, fluconazol e verapamil) podem ser coadministrados com Ticagrelor (substância ativa).

Rifampicina e outros indutores da CYP3A4

A coadministração de rifampicina com Ticagrelor (substância ativa) diminuiu a C_máx e AUC de Ticagrelor (substância ativa) em 73% e 86%, respectivamente. A C_máx do metabólito ativo foi inalterada e a AUC diminuiu em 46%, respectivamente. Outros indutores da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital) devem diminuir a exposição ao Ticagrelor (substância ativa) e poderiam resultar em eficácia reduzida de Ticagrelor (substância ativa).

Ciclosporina (GpP – glicoproteína P e inibidor CYP3A)

A coadministração de ciclosporina (600 mg) com Ticagrelor (substância ativa) aumentou a C_máx e AUC de Ticagrelor (substância ativa) em 2,3 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. A AUC do metabólito ativo aumentou 32% e a C_máx diminuiu 15% na presença da ciclosporina. Não houve efeito de Ticagrelor (substância ativa) nos níveis plasmáticos da ciclosporina.

Outros

Estudos de interação de farmacologia clínica demonstraram que a coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com heparina, enoxaparina e ácido acetilsalicílico não têm qualquer efeito sobre os níveis plasmáticos de Ticagrelor (substância ativa) ou do metabólito ativo. A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) e heparina não teve efeito sobre a heparina baseado nos testes de Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) e Tempo de Coagulação Ativado (TCA). A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) e enoxaparina não teve efeito sobre a enoxaparina com base no teste de fator Xa.

Efeitos de Ticagrelor (substância ativa) em outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pela CYP3A4

Sinvastatina

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com sinvastatina aumentou a C_máx da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a C_máx em 64% e a AUC em 52% da sinvastatina ácida, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes. Consideração de significância clínica deve ser dada referente a magnitude e variação de alterações na exposição a sinvastatina em pacientes que requerem mais de 40 mg de sinvastatina.

Não houve efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de Ticagrelor (substância ativa). Ticagrelor (substância ativa) pode ter efeito similar sobre a lovastatina, mas não é esperado ter um efeito clinicamente significativo sobre outras estatinas.

Atorvastatina

A coadministração de atorvastatina e Ticagrelor (substância ativa) aumentou a C_máx da atorvastatina ácida em 23% e a AUC em 36%. Aumentos similares na AUC e C_máx foram observados para todos os metabólitos da atorvastatina ácida. Estes aumentos não são considerados clinicamente significativos.

Medicamentos metabolizados pela CYP2C9 – tolbutamida

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com a tolbutamida não resultou em alteração dos níveis plasmáticos de cada fármaco, o que sugere que Ticagrelor (substância ativa) não é um inibidor da CYP2C9 e é improvável que altere o metabolismo de fármacos mediados pela CYP2C9 como a varfarina e a tolbutamida.

Anticoncepcionais orais

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) e levonorgestrel e etinilestradiol aumentou a exposição do etinilestradiol em aproximadamente 20%, mas não alterou a farmacocinética do levonorgestrel. Não é esperado efeito clinicamente relevante sobre a eficácia do contraceptivo oral quando levonorgestrel e etinilestradiol são coadministrados com Ticagrelor (substância ativa).

Digoxina (substrato da GpP – glicoproteína P):

A administração concomitante de Ticagrelor (substância ativa) aumentou a C_máx da digoxina em 75% e a AUC em 28%. Portanto, monitoramento laboratorial e/ou clínico adequado é recomendado quando da administração de medicamentos dependentes da GpP– glicoproteína P de índice terapêutico estreito como a digoxina concomitantemente com Ticagrelor (substância ativa).

Outras terapias concomitantes: em estudos clínicos, Ticagrelor (substância ativa) foi geralmente administrado com ácido acetilsalicílico, heparina, heparina de baixo peso molecular, inibidores da GpIIb/IIIa por via intravenosa, inibidores da bomba de prótons, estatinas, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, conforme a necessidade para condições concomitantes. Esses estudos não apresentaram qualquer evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Ação da Substância Coaly

Resultados de eficácia

Evidências clínicas

A eficácia de Ticagrelor (substância ativa) é procedente do estudo PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), um estudo comparativo de Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, ambos administrados em combinação com ácido acetilsalicílico e outras terapias padrão.

O estudo PLATO foi um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, fase III, com 18.624 pacientes, que avaliou eficácia e segurança de Ticagrelor (substância ativa) comparado com clopidogrel para prevenção de eventos vasculares em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCST]).

O estudo foi composto de pacientes que se apresentaram no prazo de 24 horas do início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas relacionados. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75 mg uma vez ao dia, com uma dose de ataque inicial de 300 mg se a terapia com tienopiridina não houvesse sido administrada anteriormente.

Uma dose de ataque adicional de 300 mg foi permitida, a critério do investigador), ou uma dose de ataque de 180 mg de Ticagrelor (substância ativa) seguido por uma dose de manutenção de 90 mg de Ticagrelor (substância ativa) duas vezes ao dia. Os pacientes poderiam ser controlados clinicamente, tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM).

Figura. Mostra a estimativa do risco para a primeira ocorrência de qualquer evento no desfecho composto de eficácia

Ticagrelor (substância ativa) reduziu a ocorrência do desfecho composto primário comparado ao clopidogrel em ambas as populações AI/ IAMCST e IAMSST.

Tabela. Eventos de desfecho no estudo PLATO

(a) RRR= (1-HR) x 100%. Valores com uma redução do risco relativo negativo indicam um aumento do risco relativo.
(b) IRS = isquemia recorrente severa / IR = isquemia recorrente / AIT= acidente isquêmico transitório / EAT= evento arterial trombótico.
** valor-p nominal.

Ticagrelor (substância ativa) é superior ao clopidogrel na prevenção de eventos trombóticos (RRR 16%; RRA 1,9%; NNT =54) no desfecho composto de eficácia (morte CV, IM e AVC) em 12 meses. A diferença nos tratamentos foi determinada pela morte cardiovascular e infarto do miocárdio sem diferença nos acidentes vasculares cerebrais.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo estatisticamente significativo de 16% (RRA 1,1%) para IM e uma redução do risco relativo de 21% (RRA 1,1%) para morte CV. Tratar 91 pacientes com Ticagrelor (substância ativa) ao invés de clopidogrel prevenirá 1 morte CV.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou superioridade em relação ao clopidogrel na prevenção do desfecho composto (morte CV, IM ou AVC). Os resultados foram precoces (redução de risco absoluto [RRA] de 0,6% e Redução do Risco Relativo [RRR] de 12% em 30 dias), com efeitos observados no tratamento mantidos durante o período de 12 meses, resultando em uma RRA de 1,9% ao ano com RRR de 16%. Isto sugere que o tratamento é apropriado por pelo menos 12 meses.

No estudo PLATO um grande número de comparações de subgrupos foram conduzidas do desfecho de eficácia primário para avaliar a robustez e consistência do benefício global. O efeito do tratamento de Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel parece consistente entre os múltiplos subgrupos de pacientes pelas características demográficas, incluindo peso, sexo, antecedentes clínicos, terapia concomitante e pelo diagnóstico final do evento (IAMSST, IAMCST e AI).

Uma fraca, mas significativa interação do tratamento foi observada por região em que o HR para o desfecho primário favorece Ticagrelor (substância ativa) no resto do mundo, mas favorece o clopidogrel na América do Norte, que representou aproximadamente 10% do total da população estudada (valor-p da interação = 0,045).

Essa aparente interação de tratamento por região observada no PLATO pode plausivelmente ser atribuída ao acaso, pelo menos em parte. Análises adicionais sugerem que a eficácia de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel está associada à dose de ácido acetilsalicílico durante a terapia de manutenção. Os dados mostram uma maior eficácia de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel, quando utilizados em associação com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico (75-150 mg).

A eficácia relativa de Ticagrelor (substância ativa) versus clopidogrel, quando utilizado com altas doses de ácido acetilsalicílico (gt; 300 mg) é menos evidente. Baseado nessas observações da relação entre a dose de manutenção do ácido acetilsalicílico e a eficácia relativa de Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel, é recomendado que Ticagrelor (substância ativa) seja utilizado com uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de 75-150 mg.

Os benefícios associados com Ticagrelor (substância ativa) também foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares indicadas na fase aguda e de longo-prazo, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores GpIIb/IIIa por via intravenosa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), antagonistas dos receptores da angiotensina II e inibidores da bomba de prótons.

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo (RRR) estatisticamente significativa no desfecho composto de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com SCA com intenção de tratamento invasivo (RRR 16%; RRA 1,7%; p = 0,0025). Em uma análise exploratória, Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma redução do risco relativo do desfecho composto primário em pacientes com SCA com intenção de tratamento clínico (RRR 15%; RRA 2,3%; p nominal = 0,0444).

Consistente com o desfecho primário do estudo, o efeito nesses dois grupos foi determinado pela morte CV e IM, sem efeito em AVC. Em pacientes recebendo stents houve numericamente menos trombose definitiva de stent entre pacientes tratados com Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel (73 versus 107; RRR 32%; RRA 0,6%; p nominal = 0,0123).

Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma RRR estatisticamente significativa de 16% (RRA 2,1%) para o composto de mortalidade por todas as causas, IM e AVC comparado com o clopidogrel.

O desfecho secundário final (mortalidade por todas as causas) foi avaliado. Ticagrelor (substância ativa) demonstrou uma RRR de 22% de mortalidade por todas as causas comparado com o clopidogrel com um nível de significância de p = 0,0003 e uma RRA de 1,4%.

Subestudo de Holter

Para estudar a ocorrência de pausas ventriculares e outros episódios arrítmicos durante o estudo PLATO, investigadores realizaram monitoramento de Holter em um subconjunto de cerca de 3.000 pacientes, dos quais aproximadamente 2.000 tinham gravações tanto na fase aguda da SCA quanto um mês depois.

A principal variável de interesse foi a ocorrência de pausas ventriculares ? 3 segundos. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor (substância ativa) (6,0%) do que com o clopidogrel (3,5%) na fase aguda; e 2,2% e 1,6%, respectivamente, um mês depois. Mais pacientes tiveram pausas ventriculares com Ticagrelor (substância ativa) que com clopidogrel, entretanto, não houve consequências clínicas adversas associadas a esta diferença (incluindo inserções de marcapasso) nesta população de pacientes.

O Ticagrelor (substância ativa) é ativo oralmente. Diferente do clopidogrel, ele não requer a atividade enzimática da CYP450 para inibir a agregação plaquetária. Polimorfismos no gene codificador para a enzima 2C19 da CYP450 podem impactar a eficácia de clopidogrel. Polimorfismo no gene codificador para o transportador (ABCB1) da glicoproteína-P pode impactar na eficácia de ambos, clopidogrel e Ticagrelor (substância ativa).

No estudo PLATO, amostras genéticas de 10.285 pacientes foram analisadas para determinação do genótipo do CYP2C19 e loco ABCB1. Foram analisadas associações de grupos de genótipo em relação aos resultados de eficácia e segurança do estudo PLATO.

• A superioridade de Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel não é significativamente afetada em pacientes genótipo CYP2C19.
• Ticagrelor (substância ativa) reduz eventos CV maiores comparado ao clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19.
• As taxas de eventos para Ticagrelor (substância ativa) não variaram com o genótipo CYP2C19.
• No grupo tratado com clopidogrel, portadores do alelo da CYP2C19 de perda da função tiveram um aumento das taxas de eventos de desfecho primário em comparação aos não-portadores.
• Assim como no estudo PLATO, o sangramento maior total não diferiu entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel independentemente do genótipo CYP2C19, embora os pacientes com um ou mais alelos de ganho de função (GOF) tenham tido taxas mais altas de sangramento maior com clopidogrel.
• Assim como no estudo PLATO global, o sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana aumentou com Ticagrelor (substância ativa) em relação ao clopidogrel em paciente com alelo da CYP2C19 de perda de função.
• Sangramento não relacionado a procedimento cirúrgico de RM aorta-coronariana foi similar entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel em pacientes sem o alelo de perda de função.

Desfechos de eficácia e segurança combinados

Desfechos de eficácia e segurança combinados (morte CV, IM, AVC, ou sangramento “maior total” segundo a definição do PLATO) sustentam o benefício clínico do Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel (RRR 8%; RRA 1,4%; HR 0,92; p = 0,0257) por mais de 12 meses após os eventos de SCA.

Características farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ticagrelor (substância ativa) contém Ticagrelor (substância ativa) um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista seletivo oral, de ação direta e de ligação reversível ao receptor P2Y12 que previne a ativação e agregação plaquetária mediada por adenosina difosfato (ADP) P2Y12 dependente.

O Ticagrelor (substância ativa) não previne a ligação do ADP, mas quando ligado ao receptor P2Y12 previne a transdução de sinal ADP induzida. Como as plaquetas participam na iniciação e/ou evolução de complicações trombóticas da doença arterosclerótica, a inibição da função plaquetária tem demonstrado redução do risco de eventos cardiovasculares como morte, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

O Ticagrelor (substância ativa) possui um mecanismo de ação adicional, aumentando os níveis de adenosina endógena pela inibição do transportador equilibrativo 1 de nucleosídeo (ENT-1). A adenosina é formada localmente nos pontos de hipóxia e dano tecidual, através da degradação da adenosina tri- e di-fosfato (ATP e ADP) liberada.

Como a degradação da adenosina é essencialmente restrita ao espaço intracelular, a inibição do ENT-1 pelo Ticagrelor (substância ativa) prolonga a meia-vida da adenosina e, portanto, aumenta a sua concentração extracelular local promovendo aumento localizado das respostas à adenosina. O Ticagrelor (substância ativa) não possui efeito significativo direto nos receptores de adenosina (A₁, A_2A, A_2B, A₃) e não é metabolizado à adenosina.

Tem sido documentado que a adenosina possui um número de efeitos que incluem: vasodilatação, cardioproteção, inibição da agregação plaquetária, modulação da inflamação e indução de dispneia, o que pode contribuir para o perfil clínico do Ticagrelor (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Início da Ação

Extensão média final de Inibição (± EP*) da Agregação Plaquetária (IAP) após doses orais únicas de 180 mg de Ticagrelor (substância ativa) ou 600 mg de clopidogrel em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC) estável.

*EP: erro padrão.

Em pacientes com DAC estável em terapia com o ácido acetilsalicílico, Ticagrelor (substância ativa) demonstra um rápido início de efeito farmacológico, como demonstrado pela média de IAP para Ticagrelor (substância ativa) em 0,5 horas após dose de ataque de 180 mg em torno de 41%, com o efeito IAP máximo de 87,9% a 89,6% por 2-4 horas pós-dose. 90% dos pacientes tiveram um alcance final de IAP gt;70% por 2 horas pós-dose. O alto efeito da IAP de Ticagrelor (substância ativa) entre 87% -89% foi mantido entre 2-8 horas.

Extensão média final de Inibição (± EP) da Agregação Plaquetária (IAP) após a última dose de manutenção de 90 mg duas vezes ao dia de Ticagrelor (substância ativa) ou 75 mg de clopidogrel uma vez ao dia ou placebo.

Reversão de Efeito

Após o declínio das concentrações de Ticagrelor (substância ativa) e de seu metabólito ativo a um nível inferior ao requerido para saturação do receptor, a IAP diminui gradualmente com o declínio das concentrações plasmáticas. Uma vez que Ticagrelor (substância ativa) se liga reversivelmente, a recuperação da função plaquetária não depende da reposição de plaquetas. Ticagrelor (substância ativa) tem uma taxa de reversão mais rápida da IAP em comparação com o clopidogrel, conforme determinado pela inclinação de reversão de 4-72 horas após a última dose.

A extensão média final da IAP medida após a última dose de Ticagrelor (substância ativa) é aproximadamente 20-30% maior para Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel. Entretanto, por 24 horas pós-dose, a % da IAP é similar entre Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel, e é menor para Ticagrelor (substância ativa) a partir de 72 horas em até 7 dias comparado com o clopidogrel. A % média da IAP para Ticagrelor (substância ativa) em 72 horas (Dia 3) após última dose foi comparável ao clopidogrel no Dia 5, e a % da IAP para Ticagrelor (substância ativa) no Dia 5 foi similar ao clopidogrel no Dia 7, que não é estatisticamente diferente do placebo.

Respondedores ao Ticagrelor (substância ativa)

A IAP induzida por Ticagrelor (substância ativa) tem menor variabilidade nos picos de concentrações plasmáticas de Ticagrelor (substância ativa) e seu metabólito ativo observados com a dose de 90 mg duas vezes ao dia em comparação ao clopidogrel.

Pacientes com doença arterial coronariana estável, predeterminados a terem menor resposta IAP ao clopidogrel (não-respondedores), e que receberam uma dose concomitante de ácido acetilsalicílico, exibiram maior média de resposta IAP após administração de Ticagrelor (substância ativa) comparado ao clopidogrel. Em não-respondedores ao clopidogrel, a resposta observada de IAP ao Ticagrelor (substância ativa) foi maior e mais consistente.

O tratamento de Ticagrelor (substância ativa) resultou em IAP consistentemente mais elevada em comparação com o clopidogrel, e isso foi aparente após a dose para ambos os respondedores e não-respondedores.

Dados de troca

A troca de clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) resulta em um aumento absoluto da IAP de 26,4% e a troca de Ticagrelor (substância ativa) para clopidogrel resulta em uma diminuição absoluta da IAP de 24,5%. Os pacientes podem ser transferidos de clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) sem a interrupção do efeito antiplaquetário.

Mecanismo da Adenosina (ENT-1)

O Ticagrelor (substância ativa) aumenta a concentração plasmática de adenosina em pacientes SCA e tem demonstrado que amplia inúmeras respostas fisiológicas à adenosina. A adenosina é um vasodilatador; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou que amplia o aumento do fluxo sanguíneo coronário induzido por adenosina em voluntários saudáveis e em pacientes SCA. Adenosina é um inibidor plaquetário endógeno; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou que aumenta a inibição da agregação plaquetária mediada por adenosina em adição à inibição plaquetária decorrente do seu antagonismo ao P2Y₁₂.

A adenosina está associada ao efeito cardioprotetor de pré-condicionamento; em um modelo em ratos com lesão de reperfusão, Ticagrelor (substância ativa) demonstrou redução do tamanho do infarto através do mecanismo mediado por adenosina. A adenosina também induz dispneia; Ticagrelor (substância ativa) demonstrou ampliação da dispneia adenosina-induzida em voluntários saudáveis. Desta maneira, a dispneia observada em alguns pacientes que utilizam Ticagrelor (substância ativa) pode ser parcialmente ou completamente mediada por adenosina.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

O Ticagrelor (substância ativa) demonstra farmacocinética linear, e a exposição ao Ticagrelor (substância ativa) e ao metabólito ativo (ARC124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose.

Absorção

A absorção de Ticagrelor (substância ativa) é rápida, com uma tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. A formação do principal metabólito circulante AR-C124910XX (também ativo) de Ticagrelor (substância ativa) é rápida, com uma Tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. A C_máx e a AUC de Ticagrelor (substância ativa) e do metabólito ativo aumentaram de uma maneira aproximadamente proporcional à dose por toda faixa de doses estudadas (30 – 1260 mg).

A biodisponibilidade média absoluta de Ticagrelor (substância ativa) foi estimada em 36% (faixa de 25,4% a 64,0%). A ingestão de uma refeição rica em gordura não teve efeito sobre a C_máx de Ticagrelor (substância ativa) ou a AUC do metabólito ativo, mas resultou em um aumento de 21% na AUC de Ticagrelor (substância ativa) e uma diminuição de 22% na C_máx do metabólito ativo. Estas pequenas alterações são consideradas de mínima relevância clínica, portanto, Ticagrelor (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição de Ticagrelor (substância ativa) no estado de equilíbrio é 87,5 L. Ticagrelor (substância ativa) e o metabólito ativo são extensivamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (gt; 99,0%).

Metabolismo

A CYP3A é a principal enzima responsável pelo metabolismo de Ticagrelor (substância ativa) e a formação do metabólito ativo e suas interações com outros substratos da CYP3A variam da ativação até a inibição. Ticagrelor (substância ativa) e o metabólito ativo são fracos inibidores da glicoproteína-P.

O principal metabólito de Ticagrelor (substância ativa) é o AR-C124910XX, que também é ativo como avaliado in vitro pela ligação ao receptor de ADP P2Y12 das plaquetas. A exposição sistêmica ao metabólito ativo é aproximadamente 30-40% do obtido por Ticagrelor (substância ativa).

Excreção

A principal via de eliminação de Ticagrelor (substância ativa) é por metabolização hepática. Quando Ticagrelor (substância ativa) marcado radioativamente é administrado, a recuperação média da radioatividade é de aproximadamente 84% (57,8% nas fezes, 26,5% na urina). Recuperações de Ticagrelor (substância ativa) e do metabólito ativo na urina foram menor que 1% da dose. A primeira via de eliminação do metabólito ativo é principalmente através da secreção biliar. A t1/2 média foi aproximadamente 6,9 horas (faixa 4,5-12,8 horas) para Ticagrelor (substância ativa) e 8,6 horas (faixa 6,5-12,8 horas) para o metabólito ativo.

Populações especiais

Idosos

Exposições maiores ao Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 60% para C_máx e para AUC) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para C_máx e para AUC) foram observadas em indivíduos idosos (? 65 anos) em comparação com indivíduos mais jovens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Pediátrico

Ticagrelor (substância ativa) não foi avaliado em uma população pediátrica.

Sexo

Exposições maiores ao Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 52% e 37% para C_máx e AUC, respectivamente) e ao metabólito ativo (aproximadamente 50% para C_máx e para AUC) foram observadas em mulheres em relação aos homens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.

Insuficiência renal

A exposição ao Ticagrelor (substância ativa) foi aproximadamente 20% menor e a exposição ao metabólito ativo foi aproximadamente 17% maior em pacientes com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal. O efeito de IAP de Ticagrelor (substância ativa) foi similar entre os dois grupos, entretanto, houve maior variabilidade observada na resposta individual em pacientes com insuficiência renal grave. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não há informações disponíveis referente ao tratamento de pacientes em diálise renal.

Insuficiência hepática

A C_máx e a AUC para Ticagrelor (substância ativa) foram 12% e 23% maiores em pacientes com insuficiência hepática leve em comparação com indivíduos saudáveis, respectivamente, entretanto, o efeito de IAP de Ticagrelor (substância ativa) foi similar entre os dois grupos. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Ticagrelor (substância ativa) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Raça

Pacientes de origem asiática têm uma biodisponibilidade média 39% mais alta em comparação com pacientes caucasianos. Pacientes autoidentificados como negros tiveram uma biodisponibilidade 18% menor de Ticagrelor (substância ativa) comparados a pacientes caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a exposição (C_máx e AUC) de Ticagrelor (substância ativa) em indivíduos japoneses foi aproximadamente 40% (20% após o ajuste para o peso corporal) maior comparada com a de caucasianos.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos para o Ticagrelor (substância ativa) e o principal metabólito não demonstraram risco inaceitável para efeitos adversos para humanos baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e potencial genotóxico.

Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais com níveis de exposição similar ou superior aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico foram: GI (gastrointestinais) e irritação gastrointestinal.

Não foram observados tumores relacionados ao composto em um estudo de 2 anos com camundongos em doses orais até 250 mg/kg/dia (gt; 18 vezes a exposição terapêutica humana). Não houve aumento nos tumores em ratos machos em doses orais até 120 mg/kg/dia (gt; 15 vezes a exposição terapêutica humana). Houve um aumento de adenocarcinomas uterinos e adenomas hepatocelulares mais adenocarcinomas e uma redução nos adenomas hipofisários e fibroadenomas mamários em ratas expostas somente a altas doses (gt; 25 vezes a exposição terapêutica humana).

Não foi observada alteração na incidência de tumores em doses de 60 mg/kg/dia (diferença gt; 8 vezes para a dose terapêutica humana.). Os tumores uterinos observados apenas em ratos foram achados ser o resultado de um efeito endócrino não-genotóxico do desequilíbrio hormonal presente em ratos que receberam altas doses de Ticagrelor (substância ativa).

Os tumores benignos do fígado são considerados secundários a resposta pelo fígado para a carga metabólica localizada no fígado a partir de doses elevadas de Ticagrelor (substância ativa).

O Ticagrelor (substância ativa) foi testado em uma faixa de testes in vitro e in vivo e não foi mostrado ser genotóxico.

O Ticagrelor (substância ativa) não demonstrou ter efeito na fertilidade de ratas fêmeas em doses orais até 200 mg/kg por dia (aproximadamente 20 vezes a exposição terapêutica humana) e não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses até 180 mg/kg/dia (15,7 vezes a exposição terapêutica humana).

O Ticagrelor (substância ativa) não teve efeito no desenvolvimento fetal em doses orais até 100 mg/kg por dia em ratos (5,1 vezes a exposição terapêutica humana) e até 42 mg/kg/dia em coelhos (equivalente à exposição terapêutica humana). O Ticagrelor (substância ativa) não teve efeitos no parto ou no desenvolvimento pós-natal em ratos com doses até 60 mg/kg/dia (4,6 vezes a exposição terapêutica humana).