Bula do Colohaler

Colistimetato de sódio (substância ativa) foi comprovado como sendo clinicamente eficaz no tratamento de infecções causadas pelos seguintes organismos gram-negativos

• Enterobacter aerogenes;
• Escherichia coli;
• Klebsiella pneumoniae;
• Pseudomonas aeruginosa.

Colistimetato de sódio (substância ativa) pode ser usado para iniciar a terapia em infecções graves onde há suspeita de organismos gram-negativos e no tratamento de infecções por bacilos patogênicos gram-negativos suscetíveis.

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia de Colistimetato de sódio (substância ativa) e outros fármacos antibacterianos, Colistimetato de sódio (substância ativa) deve ser usado apenas para tratar infecções confirmadas ou com grande suspeita de serem provocadas por bactérias. Quando tiver informação sobre a cultura e sensibilidade, ela deve ser considerada na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, os padrões epidemiológicos e de sensibilidade locais podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Contraindicação do Colohaler

Esse medicamento é contraindicado para pacientes com um histórico de hipersensibilidade ao Colistimetato de sódio (substância ativa). Sabe-se que o Colistimetato de sódio (substância ativa) reduz a quantidade de acetilcolina liberada a partir da junção neuromuscular pré-sináptica e portanto não deve ser utilizado em pacientes com miastenia gravis.

Gravidez e lactação

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D.

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o Colistimetato de sódio (substância ativa) atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se administrado durante a gravidez. Estudos animais não demonstraram teratogenicidade; assim, o uso de Colistimetato de sódio (substância ativa) durante a gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco – beneficio.

O Colistimetato de sódio (substância ativa) é excretado no leite materno, portanto a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Colistimetato de sódio (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Como usar o Colohaler

Colistimetato de sódio (substância ativa) é fornecido em frascos contendo Colistimetato de sódio (substância ativa) equivalente a 150 mg de colistina base por frasco.

Reconstituição

O frasco de 150 mg deve ser reconstituído com 2 mL de água estéril para injeção USP. A solução reconstituída fornece uma solução de 75 mg/mL de colistina base.

Durante a reconstituição, agite levemente para evitar formação de grumos.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. Se estas condições forem observadas, o produto não deve ser usado.

Posologia

Pacientes adultos e pediátricos

Administração intravenosa ou intramuscular

Colistimetato de sódio (substância ativa) deve ser administrado em 2 a 4 doses divididas em doses entre 2,5 e 5 mg/Kg ao dia para pacientes com função renal normal, dependendo da gravidade da infecção.

Em pessoas obesas, a dose deve ser baseada no peso corporal ideal.

A dose diária deve ser reduzida na presença de comprometimento renal. As modificações da dose na presença de comprometimento renal estão apresentadas na Tabela 1.

A dose máxima diária não deve exceder 5 mg/Kg/dia (2,3 mg/lb) com uma função renal normal.

Tabela 1: Sugestão de modificação de esquemas de dosagem de Colistimetato de sódio (substância ativa) em adultos com função renal prejudicada

Nota: A dose unitária sugerida é de 2,5 a 5,0 mg/Kg; todavia, o intervalo de tempo entre as injeções deve ser aumentado na presença de função renal prejudicada.?

Administração intravenosa

Administração Direta Intermitente

Injetar lentamente metade da dose diária total por um período de 3 a 5 minutos a cada 12 horas.

Infusão contínua

Injetar lentamente metade da dose diária total por 3 a 5 minutos.

Adicionar a metade remanescente da dose diária total de Colistimetato de sódio (substância ativa) a uma das seguintes soluções:

• NaCl 0,9%;
• Dextrose 5% em NaCl 0,9%;
• Dextrose 5% em água;
• Dextrose 5% em NaCl 0,45%;
• Dextrose 5% em NaCl 0,225%;
• Solução de Ringer Lactato;
• Solução de açúcar invertido 10%.

Não existem dados suficientes para recomendar o uso de Colistimetato de sódio (substância ativa) com outros fármacos ou além das soluções para infusão listadas acima.

Administre a segunda metade da dose diária total através de infusão intravenosa lenta, iniciando 1 a 2 horas após a dose inicial, durante as próximas 22 a 23 horas. Na presença de comprometimento da função renal, reduzir a velocidade de infusão dependendo do grau de comprometimento renal.

A escolha da solução intravenosa e o volume a ser empregado são guiados pelas exigências do fluido e manejo do eletrólito.

Qualquer solução para infusão contendo Colistimetato de sódio (substância ativa) deve ser recém preparada e deve ser usada em até 24 horas.

Precauções do Colohaler

Os pacientes devem ser orientados que os antibióticos incluindo Colistimetato de sódio (substância ativa) devem ser usados apenas para tratar infecções bacterianas.

Eles não tratam infecções virais (p.ex., resfriado comum). Quando Colistimetato de sódio (substância ativa) é prescrito para tratar uma infecção bacteriana, os pacientes devem ser avisados que embora seja comum se sentir melhor no início do curso da terapia, a medicação deve ser usada exatamente como foi orientado.

Pular doses ou não terminar o curso completo da terapia pode

1. Reduzir a eficácia do tratamento imediato;
2. Aumentar a probabilidade de que as bactérias desenvolvam resistência e não serão mais passíveis de serem tratadas com Colistimetato de sódio (substância ativa) ou outros fármacos antibacterianos no futuro.

Como o Colistimetato de sódio (substância ativa) é eliminado principalmente através de excreção renal, ele deve ser usado com cuidado quando existir a possibilidade de função renal comprometida. O declínio na função renal com o avanço da idade deve ser considerado.

Quando o comprometimento renal estiver presente, Colistimetato de sódio (substância ativa) pode ser usado, mas deve-se ter muito cuidado e a dose deve ser reduzida na proporção da extensão do comprometimento. A administração de quantidades excessivas de Colistimetato de sódio (substância ativa) além da capacidade de excreção dos rins aumentará os níveis séricos e pode resultar em mais comprometimento da função renal, iniciando um ciclo que se não for identificado, pode levar a insuficiência renal aguda, falência renal e concentrações posteriores do antibiótico a níveis tóxicos no corpo. Neste ponto, pode ocorrer interferência da transmissão nervosa para as junções neuromusculares e resultar em fraqueza muscular e apnéia.

Os sinais que indicam o desenvolvimento de comprometimento da função renal incluem: diminuição do fluxo urinário, elevação de BUN e creatinina sérica e clearance reduzido da creatinina. A terapia com Colistimetato de sódio (substância ativa) deve ser imediatamente descontinuada se ocorrerem sinais de comprometimento da função renal. Entretanto, se for necessário reiniciar o medicamento, a dose deve ser ajustada adequadamente após os níveis plasmáticos terem caído.

É improvável que prescrever Colistimetato de sódio (substância ativa) na ausência de uma infecção bacteriana confirmada ou a suspeita desta infecção ou uma indicação profilática seja benéfica ao paciente e aumenta o risco do desenvolvimento de bactérias resistente ao fármaco.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade de longo prazo em animais e estudos de toxicologia genética com Colistimetato de sódio (substância ativa).

Não existem efeitos adversos sobre a fertilidade ou reprodução em ratos em doses de 9,3 mg/Kg/dia (0,30 vezes a dose máxima diária para humanos quando baseada em mg/m²).

Gravidez – Efeitos teratogênicos

Colistimetato de sódio (substância ativa) administrado por via intramuscular durante a organogênese em coelhos em 4,15 e 9,3 mg/Kg resultou em talipe varo em 2,6% e 2,9% dos fetos, respectivamente. Estas doses eram 0,25 e 0,55 vezes a dose máxima diária para humanos baseadas em mg/m². Além disso, ocorreu reabsorção maior em 9,3 mg/Kg. Colistimetato de sódio (substância ativa) não foi teratogênico em doses nas doses de 4,15 ou 9,3 mg/Kg.

Estas doses eram 0,13 e 0,30 vezes a dose máxima diária para humanos baseadas em mg/m². Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como o Colistimetato de sódio (substância ativa) é transferido pela barreira placentária em humanos, ele deve ser usado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

Mulheres amamentando

Não se sabe se o Colistimetato de sódio (substância ativa) é excretado no leite materno. Entretanto, o sulfato de colistina é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cuidado quando Colistimetato de sódio (substância ativa) for administrado a mulheres amamentando.

Gravidez e lactação

Categoria de risco para mulheres grávidas (ANVISA-RE 1548/03): D.

A segurança do uso da droga durante a gravidez não foi estabelecida.

Há evidências que o Colistimetato de sódio (substância ativa) atravessa a barreira placentária e conseqüentemente há potencial para toxicidade fetal se administrado durante a gravidez. Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade, assim, o uso de Colistimetato de sódio (substância ativa) durante a gravidez só deve ser feito avaliando-se fator de risco – beneficio.

O Colistimetato de sódio (substância ativa) é excretado no leite materno, portanto a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Colistimetato de sódio (substância ativa).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso geriátrico

Estudos clínicos de Colistimetato de sódio (substância ativa) incluíram números suficientes de pessoas de idade 65 ou acima para determinar se eles respondem diferentemente das pessoas mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pessoas idosas e jovens. Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, iniciando na dose menor da faixa de dose, refletindo a maior freqüência de redução da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa. Este medicamento é substancialmente excretado pelos rins, e o risco de reações tóxicas deste medicamento pode ser maiores em pacientes com comprometimento da função renal. Como os pacientes idosos são mais propensos a apresentarem função renal comprometida, deve-se ter cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

Uso pediátrio

Em estudos clínicos, Colistimetato de sódio (substância ativa) foi administrado à população pediátrica (neonatos, bebês, crianças e adolescentes). Embora as reações adversas sejam similares nas populações de adultos e crianças, os sintomas subjetivos de toxicidade podem não ter sido reportados pelos pacientes pediátricos. É recomendado o monitoramento clínico de perto dos pacientes pediátricos.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Foi reportada neurotoxicidade, caracterizada por tontura, confusão ou distúrbios visuais após a administração parenteral.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Reações Adversas do Colohaler

Foram relatadas as seguintes reações adversas

Gastrointestinal

Desconforto gastrintestinal.

Sistema nervoso

Formigamento das extremidades e língua, fala arrastada, tontura, vertigem e parestesia.

Pele

Coceira generalizada, urticária e exantema.

Corpo como um todo

Febre.

Desvios laboratoriais

Aumento do nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina elevada e clearance reduzido da creatinina.

Sistema respiratório

Angústia respiratória e apnéia.

Sistema renal

Nefrotoxicidade e redução da produção de urina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal, disponíveis em www.prefeitura.sp.gov.br/covisa e www.cvs.saude.sp.gov.br/eventos_adv.asp.

Interação Medicamentosa do Colohaler

Antibióticos

Foi relatado que certos outros antibióticos (aminoglicosídeos e polimixina) podem interferir com a transmissão nervosa na junção neuromuscular, Com base nesta atividade reportada, estes não devem ser administrados concomitantemente com Colistimetato de sódio (substância ativa), exceto se grande cuidado for exercido.

Relaxantes musculares curariformes (ex.: turbocurarina) e outros fármacos

Incluindo succinilcolina, galamina, decametônio e citrato de sódio potencializam o efeito de bloqueio neuromuscular e devem ser utilizados com extremo cuidado em pacientes tratados com Colistimetato de sódio (substância ativa).

Cefalotina sódica

Pode potencialziar a nefrotoxicidade de Colistimetato de sódio (substância ativa). O uso concomitante de cefalotina sódica e Colistimetato de sódio (substância ativa) deve ser evitado.

Ação da Substância Colohaler

Resultados de eficácia

Clinicamente, o Colistimetato de sódio (substância ativa) tem sido de particular valor terapêutico em infecções agudas e crônicas do trato urinário causadas por linhagens sensíveis de Pseudomonas aeruginosa. O Colistimetato de sódio (substância ativa) é clinicamente efetivo no tratamento de infecções devidas a outros bacilos gram-negativos que se tornaram resistentes aos antibióticos de amplo espectro.

O Colistimetato de sódio (substância ativa) tem sido utilizado para tratar bacteriúria e outras infecções urinárias em mulheres grávidas durante o terceiro trimestre. Todavia, em vista da evidência de possíveis efeitos embriotóxicos e teratogênicos do Colistimetato de sódio (substância ativa) em coelhas grávidas, deve-se tomar cuidado com o uso desta droga em mulheres grávidas.

Características farmacológicas

Cada frasco contém Colistimetato de sódio (substância ativa) ou colistina metassulfonato pentassódico (150 mg de colistina base). Colistimetato de sódio (substância ativa) é um antibiótico polipetídeo com um peso molecular aproximado de 1750.

A fórmula empírica é C₅₈H₁₀₅N₁₆Na₅O₂₈S₅ e a fórmula estrutural está representada abaixo:

Figura 1

Dbu é o ácido 2,4-diaminobutanoico, R é o 5-metilheptil em colistina A e 5-metiltexil em colistina B.

Propriedades farmacológicas

Microbiologia

Colistimetato de sódio (substância ativa) é um agente de superfície que penetra e rompe a membrana da célula bacteriana. Foi demonstrado que tem atividade bactericida contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos, em infecções in vitro e na clínica.

Microorganismos aeróbios gram-positivos

Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa.

Testes de sensibilidade

Colistimetato de sódio (substância ativa) não está mais listado como um antimicrobiano para teste de rotina e não é reportado em laboratórios de microbiologia clínica.

Propriedades farmacodinâmicas

O Colistimetato de sódio (substância ativa) é um antibiótico do grupo das polimixinas (também conhecido como Polimixina E), derivado de Bacillus polymixa var. colistinus. É um polipeptídeo e é ativo contra diversas cepas aeróbicas Gram-negativas.

Os antibióticos da classe das polimixinas são agentes de superfície e agem através da adesão à membrana celular da bactéria, o que altera sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas são agentes bactericidas eficazes contra diversas bactérias Gramnegativas com uma membrana externa hidrofóbica.

O Colistimetato de sódio (substância ativa) possui atividade bactericida contra os seguintes bacilos anaeróbios gram-negativos

Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., Eschirichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. e Shigella sp.

Os pontos de inflexão para resistência e susceptibilidade são

• Susceptível (S) 4mg/L;
• Resistente (R) 8mg/L.

Os Gram-negativos aeróbios resistentes ao Colistimetato de sódio (substância ativa) incluem

Brucella sp., Burkholderia cepacia e espécies relacionadas, Neisseria sp., Providencia sp., Serratia sp. e os anaeróbios incluem o Bacteroides fragilis.

Resistência

Resistência ao Colistimetato de sódio (substância ativa) é rara, todavia foi relatada a aquisição de resistência por Pseudomonas aeruginosa mucóide em cerca de 3%, portanto os testes de susceptibilidade devem ser efetuados em pacientes tratados por períodos prolongados.

Estudos in vitro também indicaram a aquisição de resistência por algumas cepas de Salmonella e E. coli, sendo que o mecanismo da resistência parece envolver a modificação de lipopolissacarídeos dos grupos fosfato da parede celular. Isso é corroborado pelo fato de certos microorganismos naturalmente resistentes ao Colistimetato de sódio (substância ativa) como Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia apresentarem substituição completa de seus grupos lipopolissacarídeos.

Resistência cruzada

As polimixinas, incluindo o Colistimetato de sódio (substância ativa), possuem um mecanismo de ação diferente ao comparar com outros antibióticos e há evidências que demonstram que bactérias Gram-negativas resistentes a outros antibióticos podem ser sensíveis ao Colistimetato de sódio (substância ativa). A resistência às polimixinas não é cruzada com outros grupos de antibióticos.

Propriedades farmacocinéticas

A figura abaixo mostra o comportamento farmacocinético do Colistimetato de sódio (substância ativa) após administração parenteral:

Figura 2

Níveis mais elevados foram obtidos em 10 minutos após administração IV. A concentração sérica declinou com uma meia-vida de 2-3 horas após administração intravenosa ou intramuscular em adultos e crianças, incluindo neonatos prematuros. O Colistimetato de sódio (substância ativa) é transferido através da barreira placentária e níveis sanguíneos de 1 mcg/mL são obtidos no feto após administração intravenosa à mãe.

Os níveis urinários médios variam de cerca de 270 mcg/mL em 2 horas para até 15 mcg/mL em 8 horas após administração intravenosa e de 200 até 25 mcg/mL durante um período similar após administração intramuscular.

Distribuição

Em um estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 5 a 7 mg/Kg/dia em doses divididas administradas como infusão IV, a C_máx foi de 21,4 ± 5mg/L e a C_mín a 8 horas foi de 2,8 ± 1,8 mg/L.

A C_máx no stady-state foi de 23 ± 6 mg/L e a C_mín a 8 horas foi de 4,5 ± 4mg/L.

Em outro estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 2.000.000 UI a cada 8 horas por 12 dias, a C_máx foi de 12,9 mg/L (5,7 – 29,6 mg/L) e a C_mín foi de 2,76 mg/L (1.0 – 6.2 mg/L).

Em voluntários sadios recebendo 150 mg de Colistimetato de sódio (substância ativa) equivalente a aproximadamente 2.000.000 UI por injeção em bolus, os níveis séricos de pico de 18 mg/L foram observados após 10 minutos.

O volume de distribuição foi calculado com 0,09 L/Kg em um estudo único com pacientes de fibrose cística.

Biotransformação

O Colistimetato de sódio (substância ativa) converte-se em sua base in vivo.

Aproximadamente 80% da dose parenteral é recuperada inalterada na urina. Não há excreção biliar.

Eliminação

Após administração IV, a excreção é primariamente renal com 40% de uma dose parenteral recuperada na urina em 8 horas e cerca de 80% em 24 horas. A dose deve ser reduzida em casos de pacientes com comprometimento renal de modo a prevenir acumulação.

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,5 horas após administração IV para adultos sadios. Isto é comparável com uma meiavida de eliminação de 3,4 ± 1,4 horas quando pacientes de fibrose cística receberam uma infusão única de 30 minutos via IV.

A cinética do Colistimetato de sódio (substância ativa) parece similar em todos os grupos de pacientes onde a função renal esteja normal.

Toxicologia

Toxicidade aguda

A DL50 intravenosa foi de 41,5 mg/Kg em cães e 39 mg/Kg em camundongos, a toxicidade intramuscular foi de 42 mg/Kg em cães e 267 mg/Kg no camundongo.

Toxicidade subaguda

Em coelhos albinos e cães beagle, doses IV de 5,10 e 20 mg/Kg por 28 dias resultaram em níveis elevados de nitrogênio sanguíneo e urinário no cão (grupo de dose de 10 mg/Kg/dia) e em ambos os grupos na dose de 20 mg/Kg.