Bula do Cortazidin
Contraindicação do Cortazidin
- Dicloridrato de Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
- Doença de Parkinson, sintomas de parkinsonismo, tremores, síndrome da perna inquieta e outras alterações relacionadas ao movimento;
- Insuficiência renal grave (depuração da creatinina lt; 30ml/min).
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.
Como usar o Cortazidin
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Os comprimidos devem ser ingeridos com copo de água, no momento das refeições.
A posologia recomendada é de 1 comprimido de 35mg duas vezes ao dia, um de manhã, durante o café da manhã e outro à noite, durante o jantar.
Os benefícios do tratamento devem ser avaliados após três meses e a Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) deve ser descontinuada se não houver resposta ao tratamento.
A segurança e eficácia da Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) em crianças com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Precauções do Cortazidin
Este medicamento geralmente não é recomendado durante a amamentação.
Este medicamento não é um tratamento curativo de uma crise de angina de peito e nem é indicado como tratamento inicial da angina de peito instável. Também não é um tratamento do infarto do miocárdio. Não é indicado na fase pré-hospitalar ou durante os primeiros dias de hospitalização.
No caso de uma crise de angina, a coronariopatia deve ser reavaliada e uma adaptação do tratamento deve ser considerada (tratamento com medicamento e possível revascularização).
A Trimetazidina pode causar ou agravar os sintomas de parkinsonismo (tremores, acinesia, hipertonia) que devem ser investigados regularmente, principalmente em pacientes idosos. Em casos duvidosos, os doentes devem ser referenciados para um neurologista para avaliação adequada. A ocorrência de alterações de movimento, tais como as dos sintomas de parkisionismo, síndrome da perna inquieta, tremores, instabilidade da marcha deve levar à descontinuação definitiva do Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa).
Estes casos têm uma incidência baixa e são habitualmente reversíveis após a descontinuação do tratamento. A maioria dos doentes se recuperou no período de 4 meses após a descontinuação do Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa). Se os sintomas de parkinsonismo persistirem por mais de 4 meses após a descontinuação do medicamento, deve ser solicitada a opinião de um neurologista.
Podem ocorrer quedas, relacionadas com a instabilidade postural ou hipotensão, em particular nos pacientes em tratamento anti-hipertensivo.
Recomenda-se precaução ao prescrever Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) para pacientes em que sejam esperadas uma maior exposição
- Insuficiência Renal moderada;
- Pacientes idosos com mais de 75 anos.
Pacientes com insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina [30-60] ml/min), a dose recomendada é de 1 comprimido de 35mg de manhã durante o café da manhã.
Pacientes idosos
Os doentes idosos devido à diminuição da função renal relacionada com a idade, podem ter maior exposição à Trimetazidina. Em doentes com insuficiência renal moderado (depuração da creatinina [30-60] ml/min), a dose recomendada é de 1 comprimido de Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) de manhã durante o café da manhã. O ajuste da dose nos doentes idosos deve ser realizado com cuidado.
População pediátrica
A segurança e eficácia da Trimetazidina em crianças com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Condução de veículos e operações de máquinas
Nos estudos clínicos com a Trimetazidina não se observaram efeitos hemodinâmicos, contudo, têm sido observados, na experiência pós-comercialização, casos de tonturas e sonolência, o que pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Gravidez
Estudos feitos em animais não demonstraram efeito teratogênico; entretanto, na ausência de dados clínicos, o risco de má formação fetal não pode ser excluído.
Portanto, por motivos de segurança, é preferível evitar a prescrição deste medicamento durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Na ausência de dados sobre a excreção do fármaco no leite materno, não é recomendável amamentar durante o tratamento. Um risco para recém nascidos não pode ser excluído.
Este medicamento pode causar doping.
Reações Adversas do Cortazidin
Como qualquer medicamento, Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) pode causar efeitos indesejáveis.
As reações adversas, definidas como eventos adversos possivelmente atribuíveis ao tratamento com Trimetazidina, estão listadas usando a seguinte convenção de frequência
- Muito comum (?1/10);
- Comum (?1/100, lt;1/10);
- Incomum (?1/1000, lt; 1/100);
- Rara (?1/10000, lt;1/1000);
- Muito rara (lt;1/10000);
- Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Alterações comuns (?1/100 e lt;1/10)
Alterações do sistema nervoso
Tonturas, cefaléia.
Alterações gastrointestinais
Dor abdominal, diarréia, dispepsia, náuseas e vômitos.
Alterações da pele
Erupção cutânea, prurido, urticária.
Alterações gerais
Astenia.
Alterações raras (?1/10000, lt;1/1000)
Alterações cardiovasculares
Palpitações, extrassistoles, taquicardia, hipotensão arterial, hipotensão ortostática que pode ser associada a mal-estar geral, tonturas ou queda, especialmente em pacientes idosos em tratamento da hipertensão arterial, vermelhidão.
Alterações desconhecidas (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Alterações do sistema nervoso
Sintomas de parkinsonismo (tremores, acinesia, hipertonia), instabilidade postural, síndrome da perna inquieta, outras alterações relacionadas ao movimento, normalmente reversíveis após a descontinuação do tratamento, alterações do sono (insônia e sonolência).
Alterações gastrointestinais
Constipação.
Alterações da pele
Angiodema e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).
Alterações sanguíneas e do sistema linfático
Agranulocitose, trombocitopenia, púrpura trombocitopenica.
Alterações hepatobiliares
Hepatite.
Em caso de eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Cortazidin
Não foram observadas interações medicamentosas entre a Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) e outros medicamentos antianginosos, glicosídeos cardíacos, antiarrítmicos ou anticoagulantes.
Ação da Substância Cortazidin
Resultados da eficácia
Os benefícios clínicos da Trimetazidina no tratamento da cardiopatia isquêmica foram demonstrados através de vários estudos clínicos, desde o lançamento do produto no mercado.
Estudo multicêntrico de avaliação da eficácia anti-isquêmica e tolerabilidade de Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) em pacientes com angina estável previamente tratados com medicamento antianginoso convencional. Os resultados apontaram uma melhora significativa na capacidade e tolerância ao exercício. Outros resultados apontam uma redução significativa da ocorrência de episódios de angina e do consumo de nitratos, sugerindo que Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) seja eficaz e bem tolerado, como combinação no tratamento para doenças arteriais coronarianas em pacientes diabéticos não controlados com agentes hemodinâmicos.
Estudo multicêntrico aberto de avaliação da eficácia anti-isquêmica e tolerabilidade de Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) em pacientes acima de 65 anos com doença arterial coronariana e tratados com Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) em combinação com tratamento hemodinâmico prévio. Os resultados apontaram uma melhora significativa na capacidade e tolerância ao exercício. Outros resultados apontam uma redução significativa da ocorrência de episódios de angina e do consumo de nitratos, sugerindo que Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) seja eficaz e bem tolerado, como combinação no tratamento para doenças arteriais coronarianas em pacientes idosos com angina pectoris.
Estudo randomizado placebo controlado, duplo cego, constatou que o tratamento com Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) melhorou a função ventricular esquerda, sintomas, metabolismo glicêmico e função endotelial. A alteração do substrato preferencial para obtenção de energia de ácidos graxos para metabolismo glicêmico por Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) surge como um tratamento adjunto efetivo em pacientes com diabetes com cardiomiopatia pós-isquêmica.
Num estudo com 426 doentes randomizados, duplo cego e controlado por placebo (TRIMPOL-II), a Trimetazidina (60 mg/dia) adicionada ao metoprolol 100 mg diários (50 mg duas vezes ao dia) durante 12 semanas, melhorou significativamente os sintomas clínicos e os parâmetros das provas de esforço, quando comparados com o placebo: duração total do exercício + 20.1s, p= 0,023; carga total +0,54 METs, p=0.001; tempo para o aparecimento de infradesnivelamento de 1 mm no segmento ST +33,4s, p=0.003; tempo para o aparecimento da angina +33,9s, p lt;0,001; crises anginosas por semana -0,73, p= 0,014 e consumo de nitratos de ação rápida por semana, -0,63, p= 0,032, sem alterações hemodinâmicas.
Num estudo com 223 doentes randomizados, duplo cego e controlado por placebo (Sellier), um comprimido de liberação modificada de 35 mg (duas vezes ao dia) adicionado a 50 mg de atenolol (uma vez ao dia) durante 8 semanas, produziu, um aumento significativo (+34,4s, p=0,03) no tempo necessário ao aparecimento de infradesnivelamento de 1 mm no segmento ST nas provas de esforço, no subgrupo de doentes (n=173), quando comparado com o placebo, após 12 horas da administração do medicamento. Foi também identificada uma diferença significativa no tempo para o aparecimento da angina pectoris (p=0,049). Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi encontrada para os outros objetivos secundários (duração total do exercício total, carga total e resultados clínicos).
Em um estudo randomizado, duplo-cego com 1962 pacientes (Estudo VASCO) foi comparado o uso de 50mg/dia de atenolol associado a 2 doses de Trimetazidina (70mg/dia e 140mg/dia) VS placebo. Na população em geral, incluindo os pacientes sintomáticos e assintomáticos, o uso da Trimetazidina não demonstrou o benefício, tanto nos objetivos ergométricos (duração total do exercício, tempo para surgir 1 mm ST e tempo para o aparecimento da angina) como clínicos. Contudo, no subgrupo de doentes sintomáticos (n=1574) definidos numa análise post-hoc, a Trimetazidina (140 mg) melhorou significativamente a duração total do exercício (+23,8s versus +13,1s placebo; p=0,001) e o tempo para o aparecimento da angina (+46,3s versus +32,5s placebo; p=0,005).
Foi realizado um estudo de acompanhamento médio de 13 ± 3 meses com 55 pacientes com insuficiência cardíaca num modelo aberto, onde estes foram alocados aleatoriamente. Um grupo foi tratado com terapia convencional em associação à Trimetazidina (20mg três vezes ao dia) (28 pacientes) enquanto o outro com terapia convencional (27 pacientes). No grupo que utilizou Trimetazidina, a classe funcional NYHA melhorou significativamente comparada com o grupo da terapia convencional isolada (p lt; 0.0001). A associação da Trimetazidina reduziu significativamente o índice diastólico de dilatação cardíaca (de 98 ± 36ml para 81 ± 27ml, p=0.04) e aumentou a fração de ejeção de 36± 7% para 43±10% (p=0.002).
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
Ao preservar o metabolismo energético das células expostas a hipóxia ou isquemia, a Trimetazidina previne a diminuição nos níveis intracelulares de ATP, assegurando assim o bom funcionamento das bombas iônicas e do fluxo transmembranar de sódio-potássio, enquanto mantém a homeostase celular.
A Trimetazidina inibe a ?-oxidação dos ácidos graxos por bloqueio da cadeia longa da 3-cetoacil CoA tiolase que aumenta a oxidação da glucose. Numa célula isquêmica, a energia obtida durante a oxidação da glucose requer menos consumo de oxigênio do que no processo de ?-oxidação. A potencialização da oxidação da glucose otimiza o processo de energia celular, e com isso mantém o metabolismo energético apropriado durante a isquemia.
Nos doentes com cardiopatia isquêmica, a Trimetazidina atua como um agente metabólico preservando os níveis intracelulares de fosfatos de alta energia miocárdicos. Os efeitos anti-isquêmicos são alcançados sem efeitos hemodinâmicos concomitantes.
Propriedades farmacológicas
A Trimetazidina é um agente anti-isquêmico de ação exclusivamente metabólica, que age independentemente de quaisquer alterações hemodinâmicas. Como demonstrado em estudos com miócitos isolados, Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) otimiza o metabolismo cardíaco durante e após a isquemia, através da transferência do metabolismo do ácido graxo para o metabolismo da glicose.
Estimulando esta via, a Trimetazidina restabelece o elo entre glicólise e oxidação da glicose e mantém a produção de ATP, beneficiando a viabilidade dos miócitos e a própria função cardíaca. Através deste exclusivo mecanismo de ação, a Trimetazidina reduz o acúmulo de lactato na célula, minimizando a acidose intracelular e preservando, dessa forma, a integridade das membranas intra e extracelulares, além de assegurar o funcionamento das bombas iônicas e o fluxo transmembrana de sódio e potássio, mantendo a homeostase celular.
Estas propriedades anti-isquêmicas foram amplamente confirmadas em estudos clínicos, tanto em regime de monoterapia quanto em associação. Graças a seu exclusivo modo de ação metabólico, a Trimetazidina reduz as crises de angina, aumenta a tolerância ao exercício e melhora a contratilidade cardíaca dos pacientes coronariopatas sem modificar seus parâmetros hemodinâmicos sistêmicos. Esta importante eficácia anti-isquêmica foi confirmada em monoterapia versus placebo e versus drogas de referência, e é também observada na terapia em associação.
Estudos clínicos demonstraram que o uso de Trimetazidina em pacientes portadores de insuficiência cardíaca resulta em: aumento da capacidade funcional (conforme classificação da New York Heart Association), aumento da capacidade física (conforme teste ergométrico em esteira), redução nos volumes ventriculares e aumento da contratilidade cardíaca (conforme ecocardiograma) e redução dos níveis séricos de BNP Brain Natriuretic Peptide (conforme dosagem sanguínea).
Por apresentar eficácia anti-isquêmica exclusivamente por ação metabólica, a Trimetazidina demonstrou ser altamente eficaz e segura tanto em monoterapia como em associação com drogas de efeito hemodinâmico (betabloqueadores, antagonistas do cálcio e nitratos), uma vez que não apresenta nenhum tipo de interação medicamentosa com estas drogas. Devido a um modo de ação totalmente diferente dos demais agentes anti-isquêmicos clássicos, a eficácia da Trimetazidina é sinérgica quando usada em conjunto com outros agentes anti-isquêmicos, sem sobreposição.
Estudos em animais
A atividade da Trimetazidina sobre o metabolismo celular foi investigada em cães com insuficiência aórtica ou coronariana e em camundongos sob hipóxia severa, comprovando evitar
- O acúmulo de lactato ao nível do tecido miocárdico;
- A redução da taxa de intermediários da glicólise ao nível da célula hepática.
O estudo do potencial energético celular, efetuado em ratos após injeção de vasopressina, e em camundongos sob hipóxia severa, demonstrou que a Trimetazidina
- Evita, ao nível das células miocárdicas, a depleção das reservas energéticas de ATP;
- Ao nível dos neurônios, evita a redução intracelular das reservas de ATP e de AMP cíclico;
- Mantém, no hepatócito, a atividade funcional das enzimas mitocondriais, sede da produção energética celular.
A Trimetazidina opõe-se, também, às modificações eletrofisiológicas induzidas pela isquemia
- Diminuindo a elevação do segmento ST no ECG de cães submetidos a infarto do miocárdio experimental;
- Após isquemia cerebral provocada em coelhos, facilita o aparecimento de uma atividade elétrica global ao EEG, e permite um retorno precoce à reatividade cortical.
Desta maneira, a trimetazina é capaz de
- Ajudar a manter o metabolismo energético no coração e órgãos neurosensoriais durante episódios de isquemia e hipóxia;
- Reduzir a acidose intracelular e alterações no fluxo iônico transmembrana causado pela isquemia;
- Diminuir a migração e infiltração de neutrófilos polinucleares em tecidos cardíacos isquêmicos e perfusados. Isto também reduz o tamanho dos infartos experimentais;
- Exercer essa ação na ausência de qualquer efeito hemodinâmico direto.
Concluindo, a Trimetazidina corrige os distúrbios metabólicos provocados pela isquemia experimental.
Estudos em seres humanos
Estudos controlados em duplo-cego demonstraram que em pacientes coronariopatas, a Trimetazidina
- Aumenta a reserva coronária, ou seja, retarda o aparecimento das alterações isquêmicas aos esforços (a partir do 15° dia de tratamento);
- Diminui significativamente a frequência das crises anginosas;
- Propicia uma redução significativa no consumo de nitratos;
- Aumenta a capacidade de exercício;
- Melhora a contratilidade cardíaca.
Um estudo de dois meses em pacientes recebendo atenolol 50mg, adicionando Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) 35mg produziu um aumento significativo no tempo de 1-mm na depressão do segmento ST em testes de esforço, quando comparado ao placebo, 12 horas após a administração do medicamento.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral, a concentração máxima é atingida em torno de 5 horas (em média) após a tomada do comprimido. Durante as 24 horas, a concentração plasmática se mantém igual ou superior a 75% da concentração máxima para a 11a hora. O estado de equilíbrio é alcançado na 60a hora, no máximo.
O volume de distribuição aparente é de 4,8 L/kg; a fixação protéica da Trimetazidina é fraca: seu valor medido in vitro é de 16%.
A eliminação da Trimetazidina é feita principalmente por via urinária, essencialmente sob a forma inalterada. A meia-vida de eliminação do Dicloridrato de Trimetazidina (substância ativa) é, em média de 7 horas no paciente voluntário jovem e de 12 horas no idoso com mais de 65 anos.
O clearance total da Trimetazidina é resultante de um clearance renal predominante que é diretamente relacionado ao clearance da creatinina e, em menor grau, a um clearance hepático que diminui com a idade.
Um estudo clínico específico realizado em uma população de idosos utilizando uma posologia de 2 comprimidos por dia em duas tomadas, analisados por um método cinético de população, demonstrou um aumento da exposição de plasma que não justifica uma alteração posológica neste grupo.
