Bula do Dacarbazina Bergamo/Amgen
Contraindicação do Dacarbazina – Bergamo/Amgen
O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à Dacarbazina (substância ativa) e/ou aos demais componentes da formulação.
Este medicamento é contra-indicado para menores de 2 anos de idade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como usar o Dacarbazina – Bergamo/Amgen
O frasco-ampola de 200 mg deve ser reconstituído com 19,7 mL de água para injeção USP (volume final de 20 mL). A solução resultante apresenta pH de 3 a 4 e contém Dacarbazina (substância ativa) na concentração de 10 mg/mL. A dose calculada da solução é retirada com uma seringa e administrada somente por via intravenosa.
A solução reconstituída pode ser diluída posteriormente, com 200 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrada como uma infusão IV, durante um período de 30 (trinta) a 60 (sessenta) minutos. Infusões rápidas podem causar irritação venosa. A concentração da solução de Dacarbazina (substância ativa) infundida não pode ser maior do que 10 mg/mL.
Procedimento para o manuseio adequado e utilização de fármacos antineoplásicos devem ser considerados. A solução de Dacarbazina (substância ativa) é quimicamente incompatível com heparina, hidrocortisona e L-cisteína.
A Dacarbazina (substância ativa) não deve ser administrada por via oral, subcutânea, ou intramuscular, pois pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação.
A reconstituição e o manuseio da Dacarbazina (substância ativa) devem ser feitos por pessoal especializado na manipulação de fármacos antineoplásicos, que deverão usar vestimenta apropriada, como aventais, gorros, máscaras e luvas descartáveis. Deverá ser designada uma área para reconstituição (preferivelmente sob um sistema de fluxo laminar vertical) e a superfície de trabalho deverá ser protegida com papel absorvente descartável. Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza deverão ser classificados de alto risco, devendo ser colocados em sacolas fechadas e incinerados. Funcionárias grávidas deverão ser excluídas da manipulação com este fármaco. Se houver contato do produto com a pele, lavar imediatamente com água e sabão. Se houver contato com membranas mucosas, lavar a região com água.
Posologia
Melanoma maligno
A dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias. O tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 250 mg/m2 dia IV por 5 (cinco) dias. O tratamento pode ser repetido a cada 3 (três) semanas.
Doença de Hodgkin
A dosagem recomendada de Dacarbazina (substância ativa) no tratamento da Doença de Hodgkin é 150 mg/m2 por 5 (cinco) dias, em combinação com outros fármacos eficazes. O tratamento pode ser repetido a cada 4 (quatro) semanas. Uma dosagem recomendada alternativa é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.
Populações especiais
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática leves, não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com insuficiência renal e hepática combinadas, a eliminação da Dacarbazina (substância ativa) é prolongada; no entanto, não há reduções de doses validadas.
Uso em pacientes idosos
A Dacarbazina (substância ativa) pode ser usada por pessoas acima de 65 (sessenta e cinco) anos de idade desde que sejam observadas as precauções comuns ao produto.
Uso pediátrico (acima de 2 (dois) anos de idade)
A dosagem recomendada de Dacarbazina (substância ativa) no tratamento da Doença de Hodgkin na população pediátrica é de 375 mg/m2, em combinação com outras doses eficazes, nos dias 1 e 15 do curso de tratamento. O tratamento deve ser repetido a cada 4 (quatro) semanas, contando a partir do dia 1 de tratamento.
Precauções do Dacarbazina – Bergamo/Amgen
A depressão hematopoiética é a toxicidade mais comum com Dacarbazina (substância ativa) e envolve primariamente os leucócitos e plaquetas, embora anemia possa ocorrer algumas vezes. Leucopenia e trombocitopenia podem ser suficientemente graves, para causar a morte. Uma depressão da medula óssea requer cuidadosa monitorização das contagens de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
A toxicidade hematopoiética pode justificar uma suspensão temporária, ou interrupção da terapia com Dacarbazina (substância ativa). Toxicidade hepática acompanhada por trombose da veia hepática e necrose hepatocelular, resultando em morte foi relatada. A incidência de tais reações foi baixa, aproximadamente 0,01% dos pacientes tratados. Esta toxicidade foi observada principalmente quando a Dacarbazina (substância ativa) foi administrada concomitantemente com outras medicações antineoplásicas; entretanto, foi também relatada em alguns pacientes tratados somente com Dacarbazina (substância ativa). Pode ocorrer anafilaxia após administração de Dacarbazina (substância ativa). Hospitalização não é sempre necessária; porém, exames laboratoriais adequados devem estar disponíveis. O extravasamento subcutâneo da medicação durante a administração I.V. pode resultar em dano ao tecido e dor de forte intensidade. Dor local, sensação de ardência e irritação no local de injeção podem ser aliviados por aplicação local de compressa quente.
A carcinogenicidade da Dacarbazina (substância ativa) foi estudada em ratos e camundongos. Lesões endocárdicas proliferativas, incluindo fibrocarcinomas e sarcomas, foram induzidas pela Dacarbazina (substância ativa) em ratos. Em camundongos, a administração de Dacarbazina (substância ativa) resultou na ocorrência de angiossarcomas do baço.
É recomendado que Dacarbazina (substância ativa) seja administrada sob supervisão de um médico qualificado, com experiência no uso de agentes quimioterápicos. No tratamento de cada paciente, o médico deve estudar cuidadosamente a possibilidade de atingir o benefício terapêutico contra o risco de toxicidade.
A Dacarbazina (substância ativa) demonstrou ser teratogênica em ratos quando administrada, em doses 20 (vinte) vezes a dose diária humana no 12° dia de gestação. A Dacarbazina (substância ativa) quando administrada em doses 10 (dez) vezes superiores a humana em ratos machos (2 (duas) vezes por semana por 9 (nove) semanas) não afetou a libido; contudo, as fêmeas acasaladas tiveram maior incidência de reabsorção que os controles. Em coelhos, doses diárias de Dacarbazina (substância ativa) 7 (sete) vezes a dose diária humana administrada nos 6° – 15° dias de gestação resultaram em anormalidade no esqueleto do feto. Não existiram estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A Dacarbazina (substância ativa) somente deve ser usada durante a gravidez se o benefício justificar o risco potencial para o feto. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite humano. Devido a vários medicamentos serem excretados no leite humano e ao potencial para tumorigenicidade demonstrada pela Dacarbazina (substância ativa) em estudos em animais, deve ser tomada uma decisão entre continuar a amamentação, ou descontinuação do fármaco, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
Uso na gravidez
Categoria de risco na gravidez: D.
O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto, os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves, ou que ameaçam a vida, e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Efeitos sob a capacidade de dirigir ou operar máquinas
A Dacarbazina (substância ativa) pode influenciar a habilidade de dirigir e/ou operar máquinas devido a seus efeitos sobre o sistema nervoso central e por seu potencial de causar náuseas e vômitos.
Reações Adversas do Dacarbazina – Bergamo/Amgen
As reações tóxicas mais frequentemente observadas são sintomas de anorexia, náusea e vômito. Mais de 90% dos pacientes são afetados com as doses iniciais. Os vômitos persistem por 1 (um) – 12 (doze) horas e são atenuados com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, em casos de náusea, ou vômito, houve necessidade de descontinuação da terapia. É muito rara a ocorrência de casos de diarreia.
Propõe-se a restrição ao paciente da ingestão de alimentos por 4 (quatro) – 6 (seis) horas, antes do tratamento. A rápida tolerância a esses sintomas sugere que um mecanismo do SNC possa estar envolvido, e geralmente estes sintomas diminuem após o primeiro, ou segundo dia. Alguns pacientes experimentam sintomas semelhantes à gripe, com febre a 39°C, mialgias e mal-estar. Estes sintomas geralmente ocorrem após administração de uma dose única elevada; podem persistir por vários dias e podem acontecer com tratamentos sucessivos.
Alopecia, rubor facial e parestesia facial foram observados. Foram relatados poucos casos de anormalidades nos testes de função renal (achado anormal de exame químico do sangue, não especificado), ou hepática em seres humanos, após a administração de Dacarbazina (substância ativa). Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Entretanto, estas anormalidades foram constatadas mais frequentemente nos estudos em animais. Eritemas e exantema urticariforme foram observados com menor frequência, após administração de Dacarbazina (substância ativa).
Os efeitos adversos da Dacarbazina (substância ativa) são apresentados em ordem de gravidade decrescente na tabela abaixo:
Frequência das reações adversas | Reações adversas |
| Muito comum gt;1/10 (gt;10%) | Anorexia Náuseas e vômitos |
| Comum (frequente) gt; 1/100 e lt;1/10 (gt;1% e lt; 10%) | Anemia, leucopenia, trombocitopenia |
| Incomum (infrequente) gt; 1/1.000 e lt;1/100 (gt;0,1% e lt; 1%) | Sintomas semelhantes a gripe (Febre com calafrios; Mialgia) Alopecia Hiperpigmentação Fotossensibilidade |
| Rara gt; 1/10.000 e lt;1.000 (gt;0,01% e lt;0,1%) | Irritação no local da aplicação Eritema, exantema, urticária Reações anafiláticas Insuficiência renal Elevação das enzimas hepáticas Necrose hepática devido à doença venooclusiva do fígado Diarreia Rubor facial Pancitopenia (hipoplasia medular) Agranulocitose Cefaleia Diminuição da acuidade visual Letargia Convulsões Parestesia cutânea facial |
| Muito rara lt;1/10.000 (lt;0,01%) | – |
Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Interação Medicamentosa do Dacarbazina – Bergamo/Amgen
Existem relatos de que a Dacarbazina (substância ativa), bem como outros antineoplásicos, podem afetar o comportamento de vários fármacos, incluindo
Digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio, diminuição de resposta a vacinas. A Dacarbazina (substância ativa) reduz os efeitos da levodopa.
Por meio de efeito sinérgico, a Dacarbazina (substância ativa) aumenta o risco de depressão da medula óssea, quando administrada concomitantemente com
Paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina. Recomenda-se cautela quando Dacarbazina (substância ativa) for administrada com algum desses medicamentos.
A Dacarbazina (substância ativa) é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1), o que deve ser levado em consideração se outros fármacos metabolizados por essas enzimas hepáticas forem co-administrados.
Também deve ser evitado o consumo de erva de São João durante o tratamento com Dacarbazina (substância ativa) (pode causar fotossensibilidade).
Ação da Substância Dacarbazina – Bergamo/Amgen
Resultados de eficácia
Melanoma maligno
A eficácia da Dacarbazina (substância ativa) no tratamento do melanoma metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols, a monoterapia com Dacarbazina (substância ativa) determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.
No estudo de Middleton e cols. a Dacarbazina (substância ativa) na dose inicial de 250 mg/m2/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ? 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma metastático avançado cirurgicamente irressecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS) ? 2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática (exceto radioterapia local), ou que apresentavam metástases em sistema nervoso central (SNC). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados.
Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida global mediano foi de 20 (vinte) meses. Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia, ou bioquimioterapia, contendo Dacarbazina (substância ativa). Legha e cols. analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2/d por 4 (quatro) dias), vimblastina (1,6 mg/m2/d por 4 (quatro) dias) e Dacarbazina (substância ativa) (800 mg/m2 IV no dia 1 (um)) em combinação com intérferon alfa (5 x 106 U/ m2/d SC (subcutâneo) por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 106 UI/m2/d IV (intravenoso) por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma metastático com lesões mensuráveis, performance status (ECOG) ? 2 e sem metástases sintomáticas em SNC. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida mediana foi de 11,8 meses.
Eton e cols. realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1-4 e 22-25, vimblastina na dose de 2 mg/m2 nos dias 1-4 e 22-25 e Dacarbazina (substância ativa) 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vimblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e intérferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia.
Atkins e cols. randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) lt; 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2/d nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/m2/d nos dias 1-4; Dacarbazina (substância ativa) 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e intérferon alfa-2b (5 MU/m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p=0,140). A sobrevida livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p=0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).
Doença de Hodgkin
A eficácia da Dacarbazina (substância ativa), como parte do regime ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e Dacarbazina (substância ativa)), foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin. Duggan e cols. compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vimblastina 6 mg/m2, e Dacarbazina (substância ativa) 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinquenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estadios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva após radioterapia foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida global em 5 (cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência de toxicidade aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), síndrome mielodisplásica e leucemia, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin avançada.
Straus e cols. tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia e radioterapia (terapia combinada) era superior à quimioterapia isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin nos estadios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida global no grupo de terapia combinada versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento.
Bonadonna e cols. compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin nos estadios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin inicial.
Engert e cols. compararam a terapia combinada (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia estendida) com a radioterapia estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin recém-diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas nos pacientes tratados apenas com radioterapia (22%) em relação aos que receberam terapia combinada (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia isolada.
Os resultados do tratamento para Linfoma de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a Dacarbazina (substância ativa) tem se mostrado animadores.
Weiner e cols. conduziram um estudo randomizado empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e Dacarbazina (substância ativa)), associado ou não a radioterapia em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estadios IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia. A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia foi de 79%, enquanto para aqueles que receberam também radioterapia foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia MOPP- ABVD, a radioterapia em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.
Estudo retrospectivo brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin. Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e Dacarbazina (substância ativa) / vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses).
A tabela a seguir compila os resultados do tratamento do linfoma de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando Dacarbazina (substância ativa).
Características farmacológicas
Farmacodinâmica
Embora o mecanismo de ação exato da Dacarbazina (substância ativa) seja desconhecido, existem três hipóteses prováveis:
- Inibição da síntese de DNA pela ação como um análogo de purina;
- Ação como um agente alquilante;
- Interação com grupos SH.
Farmacocinética
Após administração intravenosa de Dacarbazina (substância ativa), o volume de distribuição excede o conteúdo total de água corpórea, o que sugere a localização em alguns tecidos corpóreos, provavelmente o fígado. A curva de desaparecimento no plasma é bifásica, com uma meia vida inicial de 19 (dezenove) minutos e uma meia-vida terminal de 5 (cinco) horas. Em um paciente com disfunções hepática e renal, as meias-vidas foram aumentadas para 55 (cinquenta e cinco) minutos e 7,2 horas, respectivamente.
A excreção cumulativa média de Dacarbazina (substância ativa) inalterada na urina é 40% da dose injetada em 6 (seis) horas. A Dacarbazina (substância ativa) está mais sujeita à secreção tubular renal do que à filtração glomerular. Em concentrações terapêuticas, a Dacarbazina (substância ativa) não se liga apreciavelmente às proteínas plasmáticas. No homem, a Dacarbazina (substância ativa) é amplamente degradada. Além da Dacarbazina (substância ativa) inalterada, 5-aminoimidazol-4- carboxamida (AIC) é o maior metabólito da Dacarbazina (substância ativa) excretado na urina.
