Bula do Daflubyn

Contraindicação do Daflubyn

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Não use Daflubyn (fosfato de fludarabina): – se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina ou a qualquer um dos componentes do produto; – se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver baixa (anemia hemolítica descompensada) 3 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 4

Como usar o Daflubyn

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de terapia de câncer A dose que você recebe depende de sua área de superfície corporal que é medida em metros quadrados (m²), e é calculada pelo médico a partir de sua altura e seu peso Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular (fora de veia) de fosfato de fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto 5 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso A dose recomendada é 25 mg de fosfato de fludarabina por metro quadrado (m²) de área de superfície corpórea Administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina (ver item “Instruções especiais para preparação para uso intravenoso”) A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos Quanto tempo dura o tratamento A duração do tratamento com Daflubyn (fosfato de fludarabina) dependerá do sucesso de seu tratamento e de sua tolerância ao medicamento Você receberá a dose calculada por seu médico diariamente, durante 5 dias consecutivos Para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), esse ciclo de tratamento de 5 dias será repetido a cada 28 dias até que seu médico decida que o melhor efeito foi alcançado (geralmente após 6 ciclos) Instruções especiais para preparação para uso intravenoso Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser preaprado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em condições assépticas Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se completamente, no máximo, em 15 segundos Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7 A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2 Em estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% Após reconstituição, Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas se for mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), ou de 24 horas se for mantido em geladeira (entre 2°C e 8°C) Daflubyn (fosfato de fludarabina) não contém agente conservante Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Daflubyn (fosfato de fludarabina) O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água Exposição por inalação deve ser evitada Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando- se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração Uso em pacientes com comprometimento renal A doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50 % e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico O tratamento com Daflubyn (fosfato de fludarabina) é contraindicado se a depuração de creatinina for lt; 30 mL/min Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO 6 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 O tratamento deve ser realizado durante 5 dias consecutivos Caso você não possa comparecer ao hospital para receber a medicação conforme recomendado, converse com seu médico Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções do Daflubyn

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

Advertências e Precauções Tome cuidados especiais ao usar Daflubyn (fosfato de fludarabina): – Se você tiver problemas de saúde, especialmente se a sua medula óssea não estiver trabalhando adequadamente, ou se seu sistema imunológico estiver deprimido ou funcionando mal, ou se houver histórico de infecções graves em função da depressão do sistema imunológico (infecções oportunistas) Os sintomas podem ser: sentir-se muito indisposto, apresentar hematomas incomuns, sangramento além do normal após ferimento ou contrair muitas infecções Informe seu médico se alguns desses sintomas se aplicarem a você antes do tratamento Ele pode decidir não tratá-lo com este medicamento ou pode dar-lhe algum tratamento adicional Você fará exames regulares de sangue e será acompanhado de perto enquanto estiver sendo tratado com fosfato de fludarabina – Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver sendo (ou tiver sido) tratado(a) com fosfato de fludarabina, avise seu médico Ele garantirá que você receba somente sangue que foi tratado por irradiação Graves complicações, e até mesmo morte, têm ocorrido devido a transfusões de sangue não irradiado – Antes de tomar vacina, fale com seu médico, pois, as vacinas com organismos vivos, devem ser evitadas durante e após o tratamento com fosfato de fludarabina – Se você tiver problemas renais, seu médico solicitará exames regulares de laboratório e/ou de sangue para verificar o funcionamento de seus rins Se seus problemas renais forem graves, este medicamento não será prescrito a você de forma alguma – Não há dados disponíveis sobre o uso de fosfato de fludarabina em pacientes com comprometimento do fígado Pacientes Idosos Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus rins será avaliado antes do início do tratamento Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de idade ou mais, esses pacientes serão especialmente acompanhados pelo médico Crianças O fosfato de fludarabina não é recomendado para crianças com menos de 18 anos, pois, sua segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta faixa etária Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas Algumas pessoas ficam cansadas, sentem-se fracas, têm visão atrapalhada, tornam-se confusas ou agitadas, ou têm convulsões quando tratadas com fosfato de fludarabina Não tente dirigir ou operar máquinas até que você tenha certeza de que não está sendo afetado Gravidez O fosfato de fludarabina não deve ser administrado a mulheres grávidas, exceto, se absolutamente necessário, pois, a experiência muito limitada em humanos demonstrou um possível risco de anormalidades no feto, assim como aborto no início da gravidez ou parto prematuro Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após seu término Não pode ser descartado que fosfato de fludarabina pode prejudicar o feto Seu médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento contra um possível risco para o feto e, se você estiver grávida, ele somente prescreverá fosfato de fludarabina se claramente necessário Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez Lactação Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando enquanto estiver em tratamento com fosfato de fludarabina Não se sabe se este medicamento passa para o leite de mulheres tratadas com fosfato de 4 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 fludarabina Entretanto, em estudos em animais, o princípio ativo fosfato de fludarabina, e/ou seus metabólitos foram encontrados no leite Este medicamento pode causar doping Interações com outros medicamentos É especialmente importante avisar seu médico sobre o uso dos seguintes medicamentos: – Pentostatina (deoxicoformicina), também usada para tratar a leucemia linfocítica crônica de células B Tomar estes dois medicamentos juntos pode levar a complicações pulmonares graves Portanto, o uso de fosfato de fludarabina em combinação com pentostatina não é recomendado – Dipiridamol, usado para evitar coágulo sanguíneo excessivo, ou outras drogas similares Elas podem reduzir a eficácia de fosfato de fludarabina – Citarabina (Ara-C) usada para tratar leucemia linfática crônica Se o fosfato de fludarabina for combinado com citarabina, os níveis da forma ativa de fosfato de fludarabina em células leucêmicas podem aumentar Entretanto, os níveis totais no sangue e sua eliminação do sangue não demonstraram ter se modificado Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas do Daflubyn

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como todos os medicamentos, o Daflubyn (fosfato de fludarabina) pode causar efeitos colaterais, embora nem todos apresentem esses efeitos Se você não tiver certeza o que são os efeitos colaterais descritos abaixo, converse com seu médico Alguns efeitos colaterais podem ser fatais Informe seu médico imediatamente caso você apresente os sintomas a seguir: – Dificuldade para respirar, tosse ou dor no peito (com ou sem febre) Esses podem ser sinais de problemas no pulmão – Palpitações (ficar consciente das batidas de seu coração) ou dores no peito Esses podem ser sinais de problemas cardíacos – Hematoma incomum, sangramento excessivo após ferimentos, ou, se você estiver contraindo muitas infecções Esses sintomas podem ser causados por um número reduzido de células sanguíneas Isso também pode levar a um risco aumentado de infecções (graves), causadas por organismos que geralmente não causam doenças em pessoas saudáveis (infecções oportunistas) incluindo uma reativação tardia de vírus, por exemplo, herpes-zoster – Dor nas costas, sangue na urina, ou quantidade reduzida de urina Esses podem ser sinais de síndrome de lise tumoral Quando a doença é grave, seu corpo pode não ser capaz de livrar-se de todos os produtos resultantes das células destruídas pelo fosfato de fludarabina Isso é chamado de síndrome de lise tumoral e pode causar falência renal e problemas cardíacos, desde a primeira semana de tratamento Seu médico estará atento para este fato e pode administrar a você outros medicamentos para ajudar a evitar que isso aconteça – Urina de cor vermelha a marrom, erupção cutânea ou bolhas na pele Durante ou após o tratamento com fosfato de fludarabina, o seu sistema imunológico também pode atacar partes diferentes do seu corpo (o que é chamado de “fenômeno autoimune”), ou seus glóbulos vermelhos (o que é chamado de “hemólise autoimune”) Essas condições podem ser fatais Se isto ocorrer, seu médico interromperá o tratamento A maioria dos pacientes que apresenta hemólise autoimune irá apresentá-la novamente quando fosfato de fludarabina for administrado em outra ocasião – Qualquer sintoma incomum do seu sistema nervoso tal como visão alterada Se fosfato de fludarabina for usado na dose recomendada, vários sintomas graves de distúrbio do sistema nervoso, tais como coma, convulsões e agitação podem ocorrer em casos raros Pode ocorrer confusão, mas ela não é comum Se fosfato de fludarabina for usado por um longo período de tempo (mais de 6 ciclos de tratamento), seus efeitos a longo prazo sobre o sistema nervoso central não são conhecidos Entretanto, pacientes tratados com a dose recomendada por até 26 ciclos de tratamento foram capazes de tolerá-lo Em pacientes recebendo doses quatro vezes a dose recomendada, vários eventos incluindo cegueira, coma e morte foram relatados Alguns desses sintomas apareceram tardiamente, até 60 dias ou mais após a interrupção do tratamento Você será acompanhado de perto no que se refere a sintomas anormais do sistema nervoso – Qualquer mudança em sua pele enquanto estiver recebendo este medicamento ou após ter terminado o tratamento Se você tem ou teve câncer de pele, ele pode piorar ou surgir de novo enquanto você tomar fosfato de fludarabina ou depois disso Você pode também desenvolver câncer de pele durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina, uma vez que ela reduz o mecanismo de defesa de seu corpo – Qualquer reação na pele ou mucosas com vermelhidão, inflamação, bolhas e erosão Estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson) Abaixo são listados possíveis efeitos colaterais de acordo com sua incidência Os efeitos colaterais raros (incidência menor do que 1 a cada 1000 pacientes) foram identificados, principalmente, a partir da experiência pós comercialização 7 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): – Infecções (algumas graves); – Infecções em decorrência da depressão do sistema imunológico (infecções oportunistas); – Infecções dos pulmões (pneumonia); – Redução do número de plaquetas (trombocitopenia) com a possibilidade de hematomas e sangramentos; – Redução do número de glóbulos brancos (neutropenia); – Redução do número de glóbulos vermelhos (anemia); – Tosse; – Vômitos, diarréia, sensação de enjôo; – Febre; – Sensação de cansaço; – Fraqueza Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): – Outros cânceres relacionados ao sangue (síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda) A maior parte dos pacientes com essas doenças foi tratada anteriormente ou ao mesmo tempo, ou tratada mais tarde com outras drogas para câncer (agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase) ou terapia com radiação; – Depressão da medula óssea (mielossupressão); – Perda de apetite grave levando à perda de peso (anorexia); – Dormência ou fraqueza nos membros (neuropatia periférica); – Visão atrapalhada; – Inflamação da parte interior da boca (estomatite); – Erupções cutâneas; – Calafrios; – Geralmente sentir-se indisposto; – Inchaço devido à retenção excessiva de líquido (edema); – Inflamação das membranas mucosas do sistema digestivo da boca ao ânus (mucosite) Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Doença autoimune incluindo: – Anemia hemolítica autoimune (aumento da destruição de glóbulos vermelhos pelo próprio sistema imune do paciente); – Púrpura trombocitopênica (aparecimento de descoloração roxa ou púrpura na pele causada pelo sangramento sob a pele associado com redução do número de plaquetas na circulação); – Pênfigo (um grupo de doenças autoimunes bolhosas que afetam a pele e as membranas mucosas); – Síndrome de Evans (um transtorno autoimune no qual o corpo produz anticorpos que destroem os glóbulos vermelhos e as plaquetas); – Hemofilia adquirida [um distúrbio do sangramento com potencial risco de vida causado pelo desenvolvimento de anticorpos direcionados contra os fatores de coagulação, mais frequentemente o fator VIII (FVIII)]; – Síndrome de lise tumoral [incluindo insuficiência renal (redução da função dos rins), hipercalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), acidose metabólica (sangue na urina), cristalúria de urato, hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (aumento da concentração de fósforo no sangue), hipocalcemia (redução nos níveis de cálcio no sangue)]; – Confusão; – Toxicidade pulmonar: tecido cicatricial por todo o pulmão (fibrose pulmonar), inflamação dos pulmões (pneumonite), fôlego curto (dispneia); – Sangramento no estômago ou nos intestinos (hemorragia gastrintestinal); – Níveis anormais das enzimas do pâncreas ou do fígado Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): – Doenças do sistema linfático devido à infecção viral (doença linfoproliferativa associada a EBV); – Agitação; – Convulsões; – Coma; – Inflamação ou dano do nervo óptico (neurite óptica; neuropatia óptica); – Cegueira; – Insuficiência cardíaca; – Batimentos cardíacos irregulares (arritmia); – Câncer de pele; 8 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 – Reação da membrana mucosa e/ou pele com vermelhidão, inflamação, formação de bolhas e erosão (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson)

Reações adversas com frequência não conhecida: – Sangramento (hemorragia) incluindo: – Sangramento devido à ruptura de um vaso sanguíneo no cérebro (hemorragia cerebral); – Sangramento pulmonar (hemorragia pulmonar); – Cistite hemorrágica (inflamação da bexiga) Progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido frequentemente relatada em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

Composição do Daflubyn

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola contém: 50 mg fosfato de fludarabina 50 mg Excipientes: manitol, hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis q s INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Daflubyn (fosfato de fludarabina) pó liofilizado é indicado para: – Leucemia linfocítica crônica de células B (B-LLC) sem tratamento anterior; – Leucemia linfocítica crônica de células B se um tratamento anterior com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes não tiver funcionado); – Leucemia linfocítica crônica de células B, cuja doença progrediu durante ou após o tratamento, com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes) 2

Superdosagem do Daflubyn

Não há tratamento conhecido específico para superdose de fosfato de fludarabina Caso você receba uma dose excessiva de fosfato de fludarabina, o médico interromperá a administração imediatamente e tratará os sintomas Altas doses podem causar redução grave das células sanguíneas e dano irreversível do sistema nervoso central, com sintomas de cegueira tardia, coma e até morte Altas doses também são associadas com trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de glóbulos brancos) graves devido à supressão da medula óssea Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa do Daflubyn

Em uma investigação clínica usando Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em combinação com pentostatina não é recomendado.

O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de Fosfato de Fludarabina (substância ativa).

Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) em combinação com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.

Pó liofilizado para solução injetável

Incompatibilidades farmacêuticas

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

Interação Alimentícia do Daflubyn

Comprimidos

Em um estudo clínico, após administração oral de Fosfato de Fludarabina (substância ativa), os parâmetros farmacocinéticos não foram afetados significativamente pela ingestão concomitante de alimentos.

Ação da Substância Daflubyn

Resultados de eficácia

Leucemia Linfocítica Crônica [LLC]

Foram realizados estudos randomizados comparativos sobre o uso de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) injetável com esquema de tratamento de 25 mg/m² intravenoso, por cinco dias, a cada quatro semanas, por seis ciclos. [Tabela 1].

Tabela 1: Comparação dos índices de remissão completa e resposta global dos 4 estudos randomizados

¹= População de eficácia: pacientes que receberam tratamento.
²= Avaliação após 6 ciclos.
³= Melhor resposta alcançada durante o tratamento [para Remissão completa].
⁴= Remissão clínica sem resposta de medula óssea [para remissão completa].
⁵= Avaliação no final do tratamento [para Resposta Global].
F = Fosfato de Fludarabina (substância ativa).
Clb = Clorambucila.
CAP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona.
CHOP = Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina , prednisona.
n.f.= Não fornecido.

Para avaliação de eficácia de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) comprimidos, foram realizados 5 estudos (incluindo comparação da biodisponibilidade i.v./oral e um estudo de Fase II de segurança/eficácia), que demonstraram que o emprego da formulação oral em doses de 40 mg/m²/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, apresentou resultados de eficácia semelhantes aos obtidos com a dose i.v. padrão de 25 mg/ m²/dia durante 5 dias, a cada 28 dias, em pacientes previamente tratados.

Características farmacológicas

Propriedades farmodinâmicas

Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß- D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase. O Fosfato de Fludarabina (substância ativa) é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

Propriedades farmacocinéticas

Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-A) no plasma e urina

Comprimidos

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

Pó liofilizado para solução injetável

A farmacocinética da Fosfato de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim como por administração oral.

Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do Fosfato de Fludarabina (substância ativa) inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

Distribuição e metabolismo

O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção.

Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2Fara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-araA aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.

Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79 mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (V_ss) de 83 L/m² (2,4 L/kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de Fosfato de Fludarabina (substância ativa), os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear.

Após administração de dose de Fosfato de Fludarabina (substância ativa) por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (lt;10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (C_máx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir C_máx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

Eliminação

A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a 60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP, mostraram uma recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.

Características em pacientes

Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.

Farmacocinética celular do triFosfato de Fludarabina (substância ativa)

O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios de meia-vida de 15 e 23 horas.

Lactação

A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, Fosfato de Fludarabina (substância ativa) e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento peri/pós-natal, Fosfato de Fludarabina (substância ativa) foi administrado por via intravenosa a ratos no último período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a última fase do desenvolvimento pré-natal.

Cuidados de Armazenamento do Daflubyn

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Antes da reconstituição, Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) O prazo de validade de Daflubyn (fosfato de fludarabina) é de 18 meses após a data de fabricação Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Após reconstituição, manter o produto em temperaturas abaixo de 25ºC por até 8 horas ou 24 horas quando armazenado entre 2ºC e 8ºC Após diluição, manter o produto em temperaturas abaixo de 25ºC, por até 1 hora Daflubyn (fosfato de fludarabina) é um pó liofilizado branco, a ser reconstituído com água para injetáveis Após a reconstituição com água para injetáveis, a solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre de partículas A dose requerida é, então, extraída e diluída em uma solução de cloreto de sódio Antes de usar observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais do Daflubyn

DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS MS 1 0646 0198 Farm Resp : Geisa Acetto Cavalari – CRF-SP Nº 33 509 Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda Rua Rafael de Marco, 43 – Pq Industrial – Jd das Oliveiras Taboão da Serra – SP CNPJ: 61 282 661/0001-41 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 12/12/2013 Esta bula foi aprovada em 10/03/2014 SAC Bergamo 0800-0113653 www laboratoriobergamo com br DAF_PO LIO SOL INJ_VP_02-1 9 DAFLUBYN_bula_paciente 10/03/2014 Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)