Bula do Daunoxome
Contraindicação do Daunoxome
O tratamento com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é contra-indicado em pacientes que tenham tido reação de hiper sensibilidade em tratamentos prévios com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ou a qualquer um de seus constituintes.
Como usar o Daunoxome
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode ser administrado por via intravenosa durante um período de 60 minutos, em uma dosagem de 40 mg/m2, com repetição da dose a cada duas semanas.
As contagens sangüíneas devem ser repetidas antes de cada dose, e a terapia suprimida se a contagem de granulócitos absoluta estiver abaixo de 750 células/mm3. O tratamento deve ser reiniciado até que haja evidências de progressão da doença (exemplo, baseado na melhor resposta encontrada: novos locais viscerais envolvidos ou progresso da doença visceral; desenvolvimento de 10 ou mais novas lesões cutâneas ou um aumento de 25% no número de lesões comparadas à linha base; uma alteração na característica de 25% ou mais, de todas as lesões achatadas previamente encontradas; aumento na superfície do indicador de lesões) ou outras complicações intercorrentes das doenças.
Pacientes com Insuficiência Hepática e Insuficiência Renal
Existem estudos clínicos limitados no tratamento de pacientes portadores de insuficiência hepática e renal com o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
No entanto, baseado na experiência com a daunorrubicina convencional, recomenda-se que a dosagem de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) seja reduzida se a bilirrubina ou creatinina for elevada como segue:
Bilirrubina sérica 1,2 a 3 mg/dL, administrar 3/4 da dose normal; bilirrubina sérica ou creatinina gt; 3 mg/dL, administrar 1/2 da dose normal.
Não misturar o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) com outras drogas.
Preparo da solução
O Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode ser diluído 1:1 com dextrose 5% antes da administração. Cada frasco de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém citrato de daunorrubicina equivalente a 50 mg de daunorrubicina base em uma concentração de 2 mg/mL. A concentração recomendada após a diluição é de 1 mg de daunorrubicina por mL de solução.
Utilizar técnica asséptica
A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada em todos os manuseios, uma vez que o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e os materiais recomendados para diluição não contêm preservantes ou bacteriostáticos.
Retirar o volume calculado de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) do frasco em uma seringa estéril e transferir para uma bolsa de infusão estéril contendo dextrose 5%. Administrar o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a infusão de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode ser estocada sob refrigeração entre 2 – 8°C durante um período máximo de 6 horas.
Cuidado:
O único fluido que pode ser misturado com o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é a dextrose 5%; o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) não deve ser misturado com salina, agentes bacteriostático como Álcool benzilico ou qualquer outra solução.
Não utilizar um filtro em linha para a infusão intravenosa de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
Todos os medicamentos de uso parenteral devem se inspecionados quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, quando a solução e o frasco permitirem.
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é uma dispersão transparente de liposomas que dispersam a luz em alguma proporção. Não utilizar o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) se o mesmo parecer opaco ou contiver precipitado ou material estranho presente.
Devem ser adotados procedimentos adequados para o manuseio de descarte de drogas anticancerígenas (1-7).
Precauções do Daunoxome
Interações de Drogas
Na população de pacientes estudados, Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) tem sido administrado a pacientes tratados com vários medicamentos concomitantes (por exemplo, agentes anti-retrovirais, agentes antivirais, agentes antiinfecciosos).
Embora as interações de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) com outras drogas não tenham sido observados, nenhum estudo sistemático de interações foi realizado.
Carciogênes, mutagênes e diminuição da fertilidade
Não foram realizados estudos para avaliar a carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
Carcinogênese
Foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com a daunorrubicina, o componente ativo do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa). Uma alta incidência de tumores mamários foram observados cerca de 120 dias após uma única dose intravenosa de 12,5 mg/kg de daunorrubicina em ratos (cerca de 2 vezes a dose em seres humanos em uma base de mg/m2.
Mutagênese
A daunorrubicina revelou-se mutagênica nos testes “in vitro” (ensaio de Ames, ensaio em célula V79 de ‘hamster’), e clastogênica “in vitro” (CCRF-CEM linfoblastos humanos) e em ensaio “in vivo” (ensaio de SCE em medula óssea de camundongos). Diminuição da fertilidade: Doses intravenosas de daunorrubicina de 0,25 mg/kg/dia (cerca de 8 vezes a dosagem humana numa base de mg/m2) causaram uma atrofia testicular em cachorros e uma total aplasia de espermatozóides nos túbulos seminíferos.
Uso Pediátrico / Uso Geriátrico
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em crianças e idosos.
Populações Especiais
Não foi estabelecida a segurança em pacientes com hepatite pré-existente ou disfunção renal.
Advertências
A administração do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) deve ser feita sob a supervisão de um médico no uso de agentes de quimioterapia em câncer. A toxicidade primária do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é a mielosupressão, principalmente das séries granulocíticas, que podem ser severas, com efeitos menos marcantes nas plaquetas e séries de eritrócitos. É necessária uma cuidadosa monitoração hematológica e uma vez que os pacientes portadores da infecção por HIV são imuno-comprometidos, devem ser rigorosamente observados para evidenciar infecções intercorrentes ou oportunistas.
Uma atenção especial deve ser dada ao potencial de toxicidade cardíaca do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), principalmente nos pacientes previamente tratados com antraciclinas ou portadores de doença cardíaca pré-existente. Embora não existam meios confiáveis de prever insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia induzida por antraciclinas em geral está associada com a diminuição da fração da ejeção ventricular esquerda (LVEF).
A função cardíaca deve ser avaliada em cada paciente por históricos e exames físicos, antes de cada ciclo de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e a determinação do LVEF deve ser feita em doses cumulativas totais do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) de 320 mg/m2, 480 mg/m2, e cada 240 mg/m2 e assim, sucessivamente.
Uma tríade de sintomas: dores nas costas, rubor e rigidez torácica foram relatadas em 13,8% de pacientes (16/116) tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) no ensaio clínico padronizado e em 2,7 % do ciclo de tratamento (27/994). Esta tríade geralmente ocorre durante os cinco primeiros minutos da infusão, e em geral não ocorre novamente se a infusão for reiniciada a um fluxo menor. Esta combinação de sintomas parece estar relacionada com o componente lipídico do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), já que um conjunto semelhante de sinais e sintomas tem sido observados com outros produtos liposomais que não contém daunorrubicina.
A daunorrubicina tem sido associada com necrose tissular no local onde ocorre vazamento da droga. Embora tal necrose tissular não tenha sido observada com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), devem ser tomados os cuidados para assegurar que não haverá vazamento da droga quando o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) for administrado. A dosagem deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática.
Gravidez
Categoria de risco D.
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) pode causar danos ao feto se administrado à mulher grávida.
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) foi administrado a ratas do 6° até o 15° dia de gravidez, a 0,3 -1,0 ou 2,0mg/kg/dia, (cerca de 1/20, 1/6, ou 1/3 da dosagem recomendada para seres humanos, dose base de mg/m2 ). Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) causou uma toxicidade materna severa e embrioletalidade a uma dosagem de 2,0 mg/kg/dia e uma toxicidade de embriões e causou malformações fetais (anoftalmia, microftalmia, ossificação incompleta) numa dosagem de 0,3 mg/kg/dia. A toxicidade embrionária foi caracterizada pelo aumento da mortalidade fetal e um menor número de ninhadas, as quais tiveram seu tamanho reduzido.
Não existem estudos de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) em mulheres grávidas. Se o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) for usado durante a gestação, ou se a paciente engravidar enquanto estiver se tratando com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), deverá ser avisada sobre os riscos em potencial para o feto. As pacientes devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
Reações Adversas do Daunoxome
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém daunorrubicina, encapsulada dentro de um liposoma. A daunorrubicina convencional causa mielosupressão aguda como efeito colateral limitado à dose administrada, apresentando o maior efeito na série granulocítica.
Além disso, a daunorrubicina causou alopécia, náusea e vômitos, em um número significativo de pacientes tratados. O extravasamento da daunorrubicina convencional pode causar uma necrose tissular local severa. A terapêutica crônica em um total de doses acima de 300 mg/m2) causa uma cardiomiopatia relacionada com o acúmulo de doses, com insuficiência cardíaca congestiva.
Quando administrada como Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), a daunorrubicina apresenta uma farmacocinética substancialmente alterada e algumas diferenças relativas a toxicidade. A toxicidade aguda mais importante do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) continua sendo a mielosupressão, principalmente das séries granulocíticas, com efeitos consideravelmente menos marcantes nas plaquetas e séries eritrocitárias.
Num ensaio clínico livre, padronizado, controlado realizado em 13 centros nos Estados Unidos e Canadá por sarcoma de Kaposi relacionado com HIV em estado avançado, foram comparados dois tipos de tratamento como terapia citotóxica de primeira escolha: Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e ABV (daunorrubicina, bleomicina, e vincristina).
Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2 semanas. Os dados de segurança apresentados a seguir incluem todos os efeitos adversos observados ou relatados, incluindo aqueles que não são considerados como relacionados com a droga.
Os pacientes com o sarcoma de Kaposi relacionados com HIV adiantado estão seriamente doentes devido à sua infecção subjacente e estão recebendo várias medicações concomitantes incluindo-se um antivirótico potencialmente tóxico e agentes anti-retrovirais. Portanto a contribuição do estudo de drogas para perfil dos efeitos adversos é difícil de ser estabelecida. O Quadro III resume os dados de segurança importantes.
Quadro II – Resumos dos dados de segurança importante
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) n=116 % de pacientes | ABV n=111 % de pacientes | |
Neutropenia (lt;1000 céls/mm3) | 36% | 35% |
Neutropenia (lt;500 céls/mm3) | 15% | 5% |
Infecções Oportunistas / doenças, % de pacientes | 40% | 27% |
Tempo médio para as primeiras infecções oportunistas / Doenças | 214 dias | 412 dias** |
Número de casos com redução absoluta na fração de ejeção de 20-25% | 3 | 1 |
Número de casos com terapia suspensa devido a problemas cardíacos* | 2 | 0 |
Alopecia em todos os graus % de paciente | 8% | 36%*** |
Neuropatia em todos os graus % de pacientes | 13% | 41%*** |
* O denominador é incerto, pois existem várias falhas na repetição das avaliações cardíacas.
** p=0,21.
*** p lt; 0,001.
A tríade de sintomas: dores nas costas, rubor e rigidez torácica foi relatada em 13,8% dos pacientes (16/116) tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) na Fase III do teste clínico e em 2,7% dos ciclos de tratamento (27/994). A maioria dos episódios foi de suave a moderados em relação à severidade (12% dos pacientes e 2,5% do ciclo de tratamento).
Foi relatada uma leve alopécia em 6% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e uma alopécia moderada em 2% dos pacientes. Náuseas brandas foram relatadas em 35% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), náusea moderada em 16% dos pacientes e náusea severa em 3% dos pacientes.
Para os pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), foram relatados vômitos suaves em 10%, moderados em 10%, e severos em 3% dos pacientes. Embora um grau de inflamação 3-4 tenha sido relatado em 2 pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), não foi observada necrose tissular local com extravasamento.
O Quadro IV apresenta uma listagem de todos os eventos brandos, moderados e severos que foram relatados em ambos os tipos de tratamentos no Protocolo 103-09 em gt; 5% de pacientes com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
Quadro IV- Experiência adversas: Protocolo 103-09 inserir
Os eventos adversos a seguir foram relatados em lt; 5% dos pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), tabulados pelos sistemas do corpo humano:
Corpo Como Um Todo
Infecção no local da inflamação.
Cardiovascular
Ondas de calor, hipertensão, palpitação, síncope, taquicardia.
Digestivo
Aumento de apetite, disfagia, hemorragia gastrointestinal, gastrite, sangramento de gengiva, hemorróidas, hepatomegalia, melena, boca seca, cáries dentárias.
Hemático e Linfático
Linfadenopatia, esplenomegalia.
Metabólico e Nutricional
Desidratação, sede.
Nervoso
Amnésia, ansiedade, ataxia, confusão, convulsões, labilidade emocional, andar anormal, alucinação, hipercinesia, hipertonia, meningite, sonolência, pensamento/raciocínio anormal, tremor.
Respiratório
Hemoptise, infiltração pulmonar, salivação aumentada.
Pele
Foliculite, seborréia, pele seca.
Sensores especiais
Conjuntivite, surdez, dores nos ouvidos, dores nos olhos, alteração na gustação, tinitus.
Urogenital
Diurese, enurese, poliúria.
Ação da Substância Daunoxome
Resultados de Eficácia
Em um estudo clínico padronizado livre controlado em 13 centros nos Estados Unidos e no Canadá, em sarcoma de Kaposi relacionados com HIV em estado avançado (25 ou mais lesões mucocutâneas; o desenvolvimento de 10 ou mais lesões durante um mês; envolvimento sintomático visceral ou edema associado a tumor) dois tipos de tratamento foram comparados como terapia citotóxica de primeira linha: Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) 40 mg/m2 e ABV (doxorubicina 10 mg/m2, bleomicina 15 U e vincristina 1,0 mg).
Todas as drogas foram administradas por via intravenosa a cada 2 semanas. As respostas foram avaliadas de acordo com o critério da AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee of the National Institute of Alergy and Infectious Diseases (ACTG) (uma resposta positiva necessitou de pelo menos um dos seguintes parâmetros por pelo menos durante 28 dias).
- a – gt; 50% de redução no número;
- b – 50% de redução na soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares de medidas bidimensionais das lesões controle ou;
- c – achatamento completo de gt; 50% de todas as lesões previamente avaliadas.
Quadro II: Dados de Eficácia Terapia Citotóxica de Primeira Linha para Sarcoma de Kaposi Avançado
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) n=116 | ABV n=111 | |
Taxa de Resposta | 23 %1 * | 30 % |
Duração de Resposta (Média) | 110 dias2 ** | 113 dias |
Tempo de Progressão (Média) | 92 dias3 *** | 105 dias |
Sobrevida | 342 dias4 **** | 291 dias |
* Intervalo de confiança de 95% a diferença nos níveis de resposta (ABV – Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ) foi [-5%,18% ].
** A proporção de risco (ABV/ Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ) para duração da resposta foi de 0,80 e os intervalos de confiança de 95% foram (0,44, 1,46).
*** A proporção de risco (ABV / Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ) por tempo para a progressão foi de 0,78, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,57, 1,07).
**** A proporção de risco de mortalidade (ABV / Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) ) foi de 1,29, e os intervalos confiáveis de 95% foram de (0,92, 1,79).
Vinte dos 33 pacientes tratados com ABV, responderam à terapia, por um critério mais restrito que achatamento das lesões (i.e., retração das lesões e/ou redução no número de lesões). Onze dos 27 pacientes tratados com Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) responderam à terapia por outros critérios que o achatamento das lesões. Evidências fotográficas da resposta tumoral ao Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) e ABV foi comparável ao longo de todos os locais anatômicos (e.g., faces, cavidade oral, tronco, pernas e pés).
Características Farmacológicas
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é um produto estéril, apirogênico, isento de preservativos acondicionado em frasco de dose única para infusão intravenosa.
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) contém uma solução aquosa do sal citrato de daunorrubicina encapsulada em vesículas lipídicas (liposomas) compostos por uma camada dupla de distearoilfosfatidilcolina e colesterol (2:1 molar), com um diâmetro médio de cerca de 45 nm. A porção de lipídios da droga é 18,7:1 (lipídio total: daunorrubicina base), equivalente a uma porção molar de distearoilfosfatidilcolina: colesterol: daunorrubicina.
A daunorrubicina é um antibiótico antraciclínico com atividade neoplásica, originalmente obtido do Streptomyces peucetius. A daunorrubicina tem um núcleo antraciclínico de 4 anéis ligados por uma ligação glicosídica à daunosamina, um aminoaçúcar. A daunorrubicina pode também ser isolada do Streptomyces coeruleorubidus e tem a seguinte denominação química: cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3- amino-2,3,6-trideoxi 7 alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi ]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12- naftacenodiona.
O citrato de daunorrubicina apresenta a seguinte fórmula estrutural:
A DSPC (distearoilfosfatidilcolina) tem a seguinte estrutura química:
A figura a seguir representa uma idéia da morfologia esférica de um liposoma:
Nota:
O encapsulamento liposomal pode afetar substancialmente as propriedades funcionais da droga, se comparadas às drogas não encapsuladas. Além disso, produtos diferentes de drogas liposomais podem variar de um para o outro em composição química e forma física dos liposomas. Tais diferenças podem afetar substancialmente as propriedades funcionais das drogas liposomais.
Mecanismo de Ação
Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é um preparado liposomal de daunorrubicina formulado para maximizar a seletividade da daunorrubicina em tumores sólidos ‘in situ’. Ao mesmo tempo que na circulação, Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) protege a daunorrubicina encapsulada da degradação química e enzimática, diminui as ligações protéicas, e em geral diminui a absorção pelos tecidos normais, (sistema não reticular-endotelial).
O mecanismo específico pelo qual o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é capaz de liberar a daunorrubicina em tumores sólidos ‘in situ’, não é conhecido. Contudo, acredita-se que seja uma função de uma crescente permeabilidade da neovasculatura do tumor para algumas partículas de dimensão semelhante ao Daunorrubicina Liposomal (substância ativa).
Em estudos com animais, a daunorrubicina acumulou-se em tumores numa extensão maior quando administrada como Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) do que quando administrada como daunorrubicina. Uma vez dentro do ambiente tumoral, a daunorrubicina é liberada aos poucos, permitindo exercer sua atividade antineoplásica.
Farmacocinética
Após injeção intravenosa do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa), o ‘clearance’ plasmático da daunorrubicina apresenta um declínio monoexponencial. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos para a daunorrubicina total, após uma dose única de 40 mg/m2 de Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) administrado durante um período de 30 – 60 minutos a pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS e, seguido por dose única, rápida, intravenosa, de 80 mg/m2 da daunorrubicina convencional, a pacientes com malignidades sólidas disseminadas são apresentados no Quadro I.
Quadro I: Parâmetros Farmacocinéticos do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) em Pacientes com AIDS com Sarcoma de Kaposi e Parâmetros Relatados para a daunorrubicina Convencional
Parâmetro (Unidades) | (a) Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) | b) Daunorrubicina convencional |
Clearence Plasmático (mL/min) | 17.3(±)6.1 | (c) 236(±)171 |
Volume de Distribuição (L) | 6.4(±)1.5 | 1006(±)622 |
Meia-vida Distribuição (h) | 4.41(±)2.33 | 0.77(±)0.3 |
Meia-vida Eliminação (h) | – | 55.4(±)13.7 |
a) N= 30.
b) N= 4.
c) Calculado.
A farmacocinética plasmática do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) difere significativamente dos resultados relatados do cloridrato de daunorrubicina convencional. Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) tem um volume de distribuição estável de 6.4 L, (provavelmente porque está confinado ao volume do fluído vascular), e um ‘clearance‘ de 17 mL/min. Estas diferenças no volume de distribuição e ‘clearance‘ resultam numa exposição de daunorrubicina (em termos de plasma maior AUC) do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) que o cloridrato de daunorrubicina convencional.
A aparente meiavida de eliminação do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) é 4.4 horas, muito menor que a da daunorrubicina, e provavelmente representa a meia-vida de distribuição. Embora dados pré-clínicos da biodistribuição em animais sugerem que o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) atravessa a barreira sangüínea encefálica normal, não se sabe se o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) atravessa a barreira sangüínea encefálica em seres humanos.
Metabolismo
O daunorubicol, o maior metabólito ativo da daunorrubicina, foi detectado em níveis baixos no plasma após a administração intravenosa do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa). Não foram feitas avaliações formais da farmacocinética de interações droga-droga entre o Daunorrubicina Liposomal (substância ativa)e outros agentes.
Populações Especiais
A farmacocinética do Daunorrubicina Liposomal (substância ativa) não foi avaliada em mulheres, em grupos étnicos diferentes, ou em pessoas com insuficiências renal e hepática.
