Bula do Detrusitol LA

Como o Detrusitol LA funciona?

Detrusitol LA relaxa o músculo da bexiga, possibilitando diminuir a frequência urinária (“segurar” a urina por mais tempo antes de ir ao banheiro e aumentar a quantidade de urina que sua bexiga pode suportar). O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.

Contraindicação do Detrusitol LA

Detrusitol LA é contraindicado a pacientes que apresentam: 

• Hipersensibilidade (alergia) à tolterodina ou a qualquer componente da fórmula;
• Retenção urinária (dificuldade de urinar) ou gástrica (diminuição do tempo de esvaziamento do estômago);
• Glaucoma não-controlado de ângulo estreito (aumento da pressão dentro dos olhos);
• Colite ulcerativa (inflamação – que gera úlceras – do intestino grosso ou cólon) grave e megacólon tóxico (quando o intestino grosso fica muito distendido – alargado – na ausência de uma obstrução, o que pode ocorrer por causas diversas).

Como usar o Detrusitol LA

Detrusitol LA cápsulas de liberação prolongada pode ser administrado com ou sem alimentos e devem ser engolidas inteiras (não mastigue, não dissolva)

Adultos (incluindo idosos):

A dose diária total de Detrusitol LA recomendada é de 4mg em dose única diária. A dose diária total pode ser diminuída para 2mg baseado na tolerância individual.

Uso em paciente com insuficiência renal (diminuição da função dos rins):

A dose diária total recomendada é de 2mg (por ex. cápsulas de 2mg uma vez ao dia) para pacientes com insuficiência renal.

Uso em pacientes com insuficiência epática (diminuição da função do fígado):

A dose diária total recomendada é de 2mg (por ex. cápsulas de 2mg uma vez ao dia) para pacientes com insuficiência hepática.

Uso com potentes inibidores do CYP3A4 (medicamentos que alteram a função de substâncias produzidas pelo fígado):

A dose diária total recomendada é de 2mg (por ex. cápsulas de 2mg uma vez ao dia) para pacientes recebendo concomitantemente cetoconazol (antifúngico) ou outro potente inibidor do CYP3A4.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Detrusitol La?

Caso você esqueça de tomar Detrusitol LA no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Detrusitol LA

Detrusitol LA deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto. Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe ao seu médico qualquer eventual sensibilidade ao tartarato de tolterodina ou a outro componente da fórmula, bem como se você tem dificuldade na passagem da urina e pequeno fluxo urinário (quando a urina sai com dificuldade, aos poucos) ou se você tem distúrbios gastrintestinais (do estômago e do intestino) que afetem a passagem e a digestão do alimento. Informe ao seu médico se você apresenta insuficiência renal ou hepática (diminuição da função dos rins ou do fígado). É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos, como por exemplo, tranquilizante ou antidepressivo, antes do início ou durante o tratamento com Detrusitol LA.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Detrusitol LA

Informe ao seu médico se você apresenta insuficiência renal ou hepática (diminuição da função dos rins ou do fígado). Detrusitol LA pode causar efeitos antimuscarínicos de leves a moderados, tais como boca seca, dispepsia (má digestão) e diminuição do lacrimejamento.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como: sinusite (infecção dos seios da face), reações alérgicas, confusão, tontura, dor de cabeça, sonolência, visão anormal (incluindo acomodação anormal), olhos secos, vertigem (tontura), pele ruborizada (vermelhidão), boca seca, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), dispepsia, flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), refluxo gastroesofágico (conteúdo do estômago que volta para o esôfago), disúria (dificuldade ou dor para urinar), retenção urinária, fadiga (cansaço).

Durante a pós-comercialização foram observados os seguintes eventos:

• Reações anafilactóides (reações alérgicas graves),
• Desorientação, alucinações,
• Distúrbio de memória,
• Taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos),
• Palpitações,
• Diarréia,
• Angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica),
• Edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Foram relatados casos de piora dos sintomas de demência (por ex., confusão, desorientação, delírio) após o início do tratamento com Detrusitol LA em pacientes tomando inibidores da colinesterase (como o donepezil, a rivastigmina e a galantamina) para o tratamento da demência.

Informe ao seu médico qualquer eventual sensibilidade ao tartarato de tolterodina ou a outro componente da fórmula, bem como se você tem dificuldade na passagem da urina e pequeno fluxo urinário ou se você tem distúrbios gastrintestinais (do estômago e do intestino) que afetem a passagem e a digestão do alimento.

Informe ao seu médico se você apresenta insuficiência renal ou hepática (diminuição da função dos rins ou do fígado).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Detrusitol LA

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se estiver amamentando, pois o uso de Detrusitol LA durante o período de lactação (amamentação) deve ser evitado, uma vez que ainda não estão disponíveis dados sobre a excreção (saída) deste fármaco no leite materno.

Dirigir ou operar máquinas

Uma vez que Detrusitol LA pode causar visão turva, vertigem, tontura ou sonolência, sintomas que podem interferir nas habilidades físicas ou psíquicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente arriscadas como dirigir veículos e operar máquinas, recomenda-se cautela ao paciente que estiver sob tratamento com este medicamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Se você não observou qualquer efeito, imediato ou não, com o medicamento, consulte seu médico.

Composição do Detrusitol LA

Cada cápsula de liberação prolongada de Detrusitol LA contém:

4mg de tartarato de tolterodina equivalente a 2,74mg de tolterodina base.

Excipientes:

esferas de sacarose, hipromelose e surelease (polímero de etilcelulose).

Superdosagem do Detrusitol LA

A dose máxima administrada de Detrusitol LA a voluntários foi de 12,8mg de tolterodina, como dose única.

Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios de acomodação visual (dificuldade para enxergar) e dificuldades de micção (urinar).

Superdosagem com tolterodina pode potencialmente resultar em efeitos antimuscarínicos centrais (como confusão, alucinações, pesadelos) graves e devem ser tratados adequadamente.

No caso de superdosagem de tolterodina, medidas de suporte padrão para gerenciar a prolongamento do intervalo QT (manter o funcionamento do coração normalizado) devem ser adotadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Detrusitol LA

É possível a ocorrência de interações farmacocinéticas com outros fármacos que sofram metabolização ou que inibam o citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ou CYP3A4.

O tratamento concomitante com fluoxetina não resulta em interação clinicamente significante.

O cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de tolterodina quando coadministrado aos metabolizadores fracos (por ex. pessoas sem a rota metabólica CYP2D6). Para pacientes que utilizam cetoconazol ou outros inibidores CYP3A4, a dose diária total recomendada é de 2 mg.

Os estudos clínicos realizados não demonstraram qualquer interação com varfarina ou anticoncepcionais orais (etinilestradiol/levonorgestrel) combinados.

Um estudo clínico com fármacos marcadores para as principais isoenzimas P450 não evidenciou qualquer inibição da atividade do CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2 pela tolterodina.

Ação da Substância Detrusitol LA

Resultados de eficácia

Tolterodina (substância ativa) 4 mg foi avaliado para o tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de incontinência de urgência e frequência urinária em um estudo randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, duplo-cego, de Fase 3, de 12 semanas. Um total de 507 pacientes recebeu Tolterodina (substância ativa) 4 mg uma vez ao dia de manhã e 508 receberam placebo.

A maioria dos pacientes era caucasiana (95%) e do sexo feminino (81%), com uma idade média de 61 anos (variando entre 20 a 93 anos).

No estudo, 654 pacientes (42%) tinham entre 65 e 93 anos de idade. O estudo incluiu pacientes conhecidamente responsivas a Tolterodina (substância ativa) de liberação imediata e outros medicamentos anticolinérgicos, entretanto, 47% dos pacientes nunca tinha recebido tratamento medicamentoso prévio para bexiga hiperativa.

Na entrada no estudo 97% dos pacientes teve pelo menos 5 episódios de incontinência de urgência por semana e 91% dos pacientes tinha 8 ou mais micções por dia.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração no número médio de episódios de incontinência por semana na Semana 12 a partir da linha de base. Os endpoints secundários de eficácia incluíram a alteração no número médio de micções por dia e do volume médio por micção na Semana 12 a partir da linha de base.

Os pacientes tratados com Tolterodina (substância ativa) experimentaram uma redução estatisticamente significativa do número de incontinência urinária por semana a partir da baseline para a última avaliação (Semana 12), em comparação com placebo, bem como uma redução da frequência urinária diária e um aumento de volume médio de urina por micção.

Mudanças semanais na baseline de episódios de inconsistênicia, frequência urinária e volume de micção entre placebo e Tolterodina (substância ativa) estão resumidos na Tabela 1.

Foi estudado um total de 710 pacientes pediátricos (486 receberam Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada, 224 receberam placebo) entre 5-10 anos de idade com frequência urinária e incontinência de urgência em dois estudos de Fase 3, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlado, de 12 semanas de duração.

A porcentagem de pacientes com infecções do trato urinário foi mais alta em pacientes tratados com Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada (6,6%) do que em pacientes que receberam placebo (4,5%). Comportamento agressivo, anormal e hiperativo e distúrbios de atenção ocorreram em 2,9% das crianças tratadas com Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada em comparação com 0,9% das crianças tratadas com placebo.

No programa de Fase III, o endpoint primário foi a redução dos episódios de incontinência por semana e os secundários foram as reduções na frequência de micções a cada 24 horas e aumento do volume médio por micção. Esses parâmetros são apresentados na tabela seguinte.

Tabela 1. Efeito do tratamento com Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada 4 mg/dia após 12 semanas, comparado com placebo. Alteração absoluta e alteração percentual em relação aos valores basais. A diferença do tratamento de Tolterodina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada vs. placebo, alteração média estimada dos mínimos quadrados e 95% de intervalo de confiança

* Intervalo de confiança de 97,5% de acordo com Bonferroni.

Após 12 semanas de tratamento, 23,8% (121/507) dos pacientes no grupo de Tolterodina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada e 15,7% (80/508) no grupo placebo, relataram que não apresentaram ou apresentaram problemas mínimos de bexiga.

O efeito da Tolterodina (substância ativa) foi analisado em pacientes, através de avaliação urodinâmica nos valores basais e, dependendo dos resultados urodinâmicos, eles foram alocados em grupos urodinâmicos positivos (urgência motora) ou negativos (urgência sensorial).

Dentro de cada grupo, os pacientes foram randomizados para receber Tolterodina (substância ativa) ou placebo. O estudo não proporcionou evidências convincentes que a Tolterodina (substância ativa) teve efeitos comparando-se ao placebo em pacientes com urgência sensorial.

O efeito da Tolterodina (substância ativa) comprimidos de liberação imediata 2 mg, 2 vezes ao dia e 4 mg, 2 vezes ao dia, sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado de 4 modos, duplo-cego, placebo-e-ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg/dia) em voluntários saudáveis do sexo masculino (n=25) e feminino (n=23) com idade entre 18-55 anos.

Houve uma representação aproximadamente igual de metabolizadores extensos e metabolizadores fracos da CYP2D6.

A dose de 4 mg, 2 vezes ao dia, de Tolterodina (substância ativa) de liberação imediata (duas vezes a dose mais alta recomendada) foi escolhida porque esta dose resulta em uma exposição à Tolterodina (substância ativa) semelhante à observada com a coadministração da Tolterodina (substância ativa) 2 mg, duas vezes ao dia, com inibidores potentes da CYP3A4 em pacientes que são metabolizadores fracos da CYP2D6.

A Tabela 2 resume a alteração média dos valores basais para o estado de equilíbrio no intervalo QT corrigido (QTcF de Friderick e o QTcP população-específica) em relação ao placebo no tempo do pico das concentrações da Tolterodina (substância ativa) (1 hora) e do moxifloxacino (2 horas).

O intervalo QT foi medido manualmente e automaticamente, e são apresentados os dados de ambos. O motivo da diferença entre a leitura automática e manual do intervalo QT não é conhecido.

Tabela 2. Alteração média (IC) do intervalo QTc dos valores basais para o estado de equilíbrio (4º dia de administração) no T_máx (em relação ao placebo)

¹ No T_máx de 1 h: Intervalo de Confiança 95%.
² No T_máx de 2 h: Intervalo de Confiança 90%.
³ O efeito sobre o intervalo QT com 4 dias de administração de moxifloxacino neste estudo QT pode ser maior que o tipicamente observado nos estudos QT.

O efeito QT da Tolterodina (substância ativa) comprimidos de liberação imediata pareceu ser maior para 8 mg/dia (duas vezes a dose terapêutica) em comparação com 4 mg/dia. O efeito da Tolterodina (substância ativa) 8 mg/dia não foi tão grande quanto o observado após quatro dias de administração terapêutica com o controle ativo de moxifloxacino.

Aparentemente, ocorreu um maior aumento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos após o tratamento com a Tolterodina (substância ativa) neste estudo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Tolterodina (substância ativa) é um antagonista competitivo específico dos receptores muscarínicos que apresenta maior seletividade in vivo pela bexiga urinária do que pelas glândulas salivares. Um dos metabólitos da Tolterodina (substância ativa) (derivado 5-hidroximetil) apresenta perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado.

Nos metabolizadores rápidos, esse metabólito contribui significativamente para a ação terapêutica do fármaco.

O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.

Propriedades Farmacocinéticas

As cápsulas de liberação prolongada de Tolterodina (substância ativa) possuem uma absorção mais lenta do que comprimidos de liberação imediata de Tolterodina (substância ativa). Como resultado, a concentração sérica máxima foi observada 4 horas (2-6) após a administração das cápsulas.

A meia-vida aparente da Tolterodina (substância ativa) em cápsulas é cerca de 6 horas em metabolizadores rápidos e cerca de 10 horas em metabolizadores lentos (sem CYP2D6).

Concentrações do estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 4 dias após a administração das cápsulas. Não há efeito dos alimentos na biodisponibilidade das cápsulas.

Absorção

Após a administração oral, a Tolterodina (substância ativa) sofre metabolismo de primeira passagem catalisado pela CYP2D6 no fígado, resultando na formação do derivado 5-hidroximetil, um metabólito importante farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da Tolterodina (substância ativa) é de 17% em metabolizadores extensos, maioria dos pacientes, e de 65% em metabolizadores fracos (sem CYP2D6).

Distribuição

 A Tolterodina (substância ativa) e seu metabólito 5-hidroximetil ligam-se principalmente à alfa-1-ácido glicoproteína. As frações livres são de 3,7% e 36%, respectivamente. O volume de distribuição da Tolterodina (substância ativa) é de 113 L.

Metabolismo

A Tolterodina (substância ativa) é amplamente metabolizada pelo fígado após administração oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva a formação do metabólito 5-hidroximetil.

Um metabolismo adicional resulta na formação do ácido 5-carboxílico e dos metabólitos N-desalquilados do ácido 5-carboxílico, os quais respondem por 51% e 29% dos metabólitos recuperados na urina, respectivamente.

Um subgrupo (cerca de 7%) da população não apresenta atividade da CYP2D6. A via identificada do metabolismo para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 à Tolterodina (substância ativa) N-desalquilada, a qual não contribui para o efeito clínico.

O restante da população é denominado como metabolizadores extensos. O clearance sistêmico da Tolterodina (substância ativa) em metabolizadores extensos é de cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, o clearance reduzido resulta em concentrações séricas de Tolterodina (substância ativa) significativamente mais altas (cerca de 7 vezes) e são observadas concentrações desprezíveis do metabólito 5-hidroximetil.

O metabólito 5-hidroximetil é farmacologicamente ativo e equipotente à Tolterodina (substância ativa).

Devido a diferenças nas características de ligação proteica da Tolterodina (substância ativa) e do metabólito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) da Tolterodina (substância ativa) livre em metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada de Tolterodina (substância ativa) livre e do metabólito 5-hidroximetil em pacientes com atividade da CYP2D6 que receberam o mesmo esquema posológico.

A segurança, a tolerabilidade e a resposta clínica são semelhantes independentemente do fenótipo.

Excreção

A excreção da radioatividade após administração de [14C]-Tolterodina (substância ativa) é de aproximadamente 77% na urina e de 17% nas fezes. Menos de 1% da dose é recuperada como fármaco inalterado e cerca de 4%, como metabólito 5-hidroximetil.

O metabólito carboxilado e o desalquilado correspondente, respondem por aproximadamente 51% e 29% da recuperação urinária, respectivamente.

A farmacocinética é linear no intervalo posológico terapêutico.

Grupos Específicos de Pacientes

Insuficiência Hepática

Observa-se uma exposição 2 vezes maior de Tolterodina (substância ativa) livre e do metabólito 5-hidroximetil em portadores de cirrose hepática.

Insuficiência Renal

A exposição média de Tolterodina (substância ativa) livre e de seu metabólito 5-hidroximetil é duplicada em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de inulina GFR ? 30 mL/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabólitos foram acentuadamente aumentados (até 12 vezes) nestes pacientes.

A relevância clínica do aumento da exposição destes metabólitos é desconhecida. Não existem dados sobre insuficiência renal leve a moderada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos realizados não demonstraram efeitos clinicamente significantes no que diz respeito à toxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade, exceto no que se relaciona à ação farmacológica da Tolterodina (substância ativa).

Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e coelhos.

Em camundongos, não houve efeito da Tolterodina (substância ativa) sobre a fertilidade ou função reprodutiva. A Tolterodina (substância ativa) produziu morte e malformações embrionárias em exposições plasmáticas (C_máx ou AUC) 20 ou 7 vezes mais altas do que as observadas em humanos tratados.

Não foi observado efeito de malformação em coelhos, embora os estudos tenham sido conduzidos em exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes mais altas (C_máx ou AUC) que as esperadas em humanos tratados.

Redução do peso fetal, embrioletalidade e aumento da incidência de malformações fetais foram observados em camundongos fêmeas prenhas tratadas com altas doses de Tolterodina (substância ativa).

A Tolterodina (substância ativa), bem como seus metabólitos ativos humanos prolonga a duração do potencial de ação (90% de repolarização) em fibras de Purkinje caninas (23 – 123 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de K+ em canais hERG (ether-a-go-go-related gene) de genes humanos clonados (0,8 – 14,7 vezes os níveis terapêuticos).

Em cães, foi observado prolongamento do intervalo QT após a aplicação da Tolterodina (substância ativa) e de seus metabólitos humanos (5,1 – 62,7 vezes os níveis terapêuticos).

Cuidados de Armazenamento do Detrusitol LA

Detrusitol LA deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Características do produto

Cápsula gelatinosa dura azul.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Detrusitol LA

MS – 1.0216.0172

Farmacêutico Responsável:

José Cláudio Bumerad –
CRF-SP n° 43746

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555
CEP 07112-070 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, LLC
Winchester, Kentucky – EUA

Embalado por:

Pfizer Italia S.r.L.
Ascoli Piceno – Itália

Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Venda sob prescrição médica.