Bula do Diafuran

Diarréias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença
de Crohn e retocolite ulcerativa.
Nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.
– É indicado para tratamento de diarréia inespecífica, sem caráter infeccioso, diarréia crônica expoliativa associada a retocolite ulcerativa na excessiva perda de água e eletrólitos.

Contraindicação do Diafuran

Hipersensibilidade ao componente da fórmula.
Gravidez e lactação.
Colite grave, diarréia associada com colite.
– Loperamida está contra indicado no uso em crianças com menos de 5 anos de idade; quando o fluxo fecal seja desejado para eliminar o agente infeccioso .
– Hipersensibilidade à loperamida.
– Durante a gravidez e lactação.

Como usar o Diafuran

Diarréia aguda: a dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4 mg), seguidos de 1

comprimido (2 mg) após cada subseqüente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16 mg).

Diarréia crônica: a dose diária inicial é de 2 comprimidos (4 mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a 2 evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária média que varia entre 1 a 6 comprimidos (2 mg a 12 mg).

A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16 mg).

Precauções do Diafuran

O tratamento da diarreia com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de base puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.

Em pacientes com diarréia, especialmente em crianças, pode ocorrer depleção de fluidos e eletrólitos. Nesses casos, a administração da terapia adequada de substituição de fluidos e eletrólitos é a medida mais importante. O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) não deve ser administrado a crianças com idade entre 2 e 6 anos sem prescrição e supervisão médica.

Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) e procurar atendimento e orientação médica.

Em pacientes com AIDS tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para diarreia, ao primeiro sinal de distensão abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco aumentado de megacólon tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa).

Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática, Cloridrato de Loperamida (substância ativa) deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de primeira passagem. Pacientes com disfunção hepática devem ser monitorados para sinais de toxicidade do sistema nervoso central (SNC). Foram descritos abuso e má utilização do Cloridrato de Loperamida (substância ativa), como substituta de opiáceo, em indivíduos com dependência à opiáceos.

Gravidez (Categoria B) e lactação

Cloridrato de Loperamida (substância ativa) deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses comparáveis a 30 vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser pesados contra os riscos potenciais.

Lactação

Pequenas quantidades de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que Cloridrato de Loperamida (substância ativa) não seja utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarreicas tratadas com Cloridrato de Loperamida (substância ativa). Portanto, recomenda-se ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.

Reações Adversas do Diafuran

As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Cloridrato de Loperamida (substância ativa), baseando-se na avaliação global das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) não pode ser seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos do medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas observadas em outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

Diarreia aguda

A segurança do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) foi avaliada em 2755 pacientes com idade ? 12 anos que participaram de 26 estudos clínicos controlados e não controlados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) usada para o tratamento de diarreia aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) que participaram de 26 estudos clínicos de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para diarreia aguda

As reações adversas relatadas por lt; 1% dos pacientes (N=2755) tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por lt; 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) em 26 estudos clínicos de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para diarreia aguda

Diarreia crônica

A segurança do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos clínicos controlados e não controlados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) usado para o tratamento de diarreia crônica. Os períodos de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses.

Tabela 3. Reações Adversas relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) que participaram de 5 estudos clínicos de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para diarreia crônica

As reações adversas relatadas por lt; 1% dos pacientes (N=321) tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reações Adversas relatadas por lt; 1% dos pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) em 5 estudos clínicos de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para diarreia crônica

Experiência pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte convenção.

• Muito comum ? 1/10;
• Comum ? 1/100 e lt; 1/10;
• Incomum ? 1/1.000 e lt; 1/100;
• Rara ? 1/10.000 e lt; 1/1.000;
• Muito rara lt; 1/10.000, incluindo relatos isolados.

Na Tabela 5 as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos.

Tabela 5. Reações Adversas identificadas durante a experiência de póscomercialização com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos espontâneos

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.

Interação Medicamentosa do Diafuran

Dados não-clínicos mostraram que o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) é um substrato da glicoproteína-P. A administração concomitante de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (dose única de 16 mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos do Cloridrato de Loperamida (substância ativa). A relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.

A administração concomitante do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (dose única de 4 mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos do Cloridrato de Loperamida (substância ativa). No mesmo estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) em aproximadamente 2 vezes. A combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).

A administração concomitante de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (dose única de 16 mg) e cetoconazol, um inibidor de CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de Cloridrato de Loperamida (substância ativa). Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por pupilometria.

O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.

É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o efeito do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu efeito.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.

Ação da Substância Diafuran

Resultados de Eficácia

Diarreia aguda

A eficácia de 2 mg de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre 9 e 85 anos), sendo que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e clioquinol + fanquinona).^1,2

Uma dose única de 4 mg de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (duas cápsulas de 2 mg) aumentou significativamente o tempo entre a administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes e propiciou a uma menor recorrência de fezes não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando comparado com placebo (uma diferença significativa a favor do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) foi observada assim que completada 1 hora após a administração em 1 estudo).^1,2 O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) também demonstrou reduzir a necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com placebo.² Em dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N= 670, pacientes com idade 16 entre 75 anos), Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (até 16 mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de Cloridrato de Loperamida (substância ativa). Em ambos estudos, o tempo médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p ? 0,007) mais curto com o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.^3,4

A eficácia do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) de 2 mg (até 16 mg ou 20 mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de 72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) levou a uma melhora significativa no controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas. O tempo para início da ação antidiarreica foi menor para Cloridrato de Loperamida (substância ativa) quando comparada com difenoxilato.^5,6 Em dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando Cloridrato de Loperamida (substância ativa) líquida (0,2 mg/mL) com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ? 18 anos com diarreia aguda, o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico isolado).^7,8

Diarreia crônica

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de comprimidos de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) de 2 mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com Cloridrato de Loperamida (substância ativa) tiveram significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como ? 2 evacuações ao dia) quando comparada com pacientes tratados com placebo (p lt; 0,001).⁹

Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) de 2 mg (até 10 a 16 mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada tratamento variou de 25 dias a 49 dias. O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) foi significativamente melhor na redução do número de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato^{10, 11, 12}. Em dois desses estudos, os benefícios do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) foram observados em doses menores quando comparada com difenoxilato^10,12 .

Ileostomias

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com ileostomias, tratados com 2 mg de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de fezes quando comparada com placebo (p lt; 0,001).¹³

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (4 mg, três vezes ao dia) foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e cloreto reduzidas.¹⁴

Referências bibliográficas

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2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium^®) in acute diarrhoea. J Drug Res, 1976;2:54-59.
3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract, 1995;49(4):181-185.
4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res, 1995;56(11):1132-1141.
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6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 8: Clinical investigation. Use of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of loperamide with diphenoxylate in 614 patients suffering from acute diarrhea. Arzneim-Forsch, 1974;24(10):1660-1665.
7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription loperamide and attapulgite in the symptomatic treatment of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):20S23S.
8. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):15S-19S.
9. Barbezat GO, Clain JE, Halter F. A double-blind trial of loperamide in the treatment of chronic diarrhoea. S Afr Med J, 1979;55(13):502-503.
10. Bergman L, Djärv L. A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Ann Clin Res, 1981;13(6):402 – 405.
11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide, codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1980;79(6):1272-1275.
12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate in the symptomatic treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1976;70(6):1030-1034.
13. Tytgat GN, Huibregtse K. Loperamide and ileostomy output-placebo–controlled double-blind crossover study. Br Med J, 1975;2(5972):667.
14. King RF, Norton T, Hill GL. A double-blind crossover study of the effect of loperamide hydrochloride and codeine phosphate on ileostomy output. Aust N Z J Surg, 1982;52(2):121-124.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.

Características Farmacológicas

Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) no controle da diarreia aguda ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo de trânsito intestinal. O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e incontinência fecal.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A maioria do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de aproximadamente 0,3%.

Distribuição

Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) ligada às proteínas plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) é um substrato da glicoproteína-P.

Metabolismo

O Cloridrato de Loperamida (substância ativa) é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada, conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) e é mediada principalmente pela CYP3A4 e CYP2C8. Devido aos efeitos intensos de primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.

Eliminação

A meia-vida do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9 a 14 horas. A excreção do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.

Dados pré-clínicos

Estudos de toxicidade crônica de dose repetida do Cloridrato de Loperamida (substância ativa) por até 12 meses no cão e 18 meses no rato não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo de alimentos em doses diária de até 5 mg/kg/dia (8 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH, 16 mg/50 kg/dia) e 40 mg/kg/dia (20 vezes o NMUH), respectivamente, com base em comparações de dose/área de superfície corporal (mg/m² ). Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico (NENT) foram 0,3 mg/kg/dia (0,5 vezes o NMUH) e 2,5 mg/kg/dia (1,3 vezes o NMUH) em cães e ratos, respectivamente.

Dentro da sua variação de concentração terapeuticamente relevante e em múltiplos significativos desta variação (até 47 vezes), o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) não apresentou efeitos eletrofisiológicos cardíacos significativos. No entanto, em concentrações extremamente elevadas, associadas a superdose intencional, o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) apresentou ações cardíacas eletrofisiológicas com inibição do potássio (hERG) e correntes de sódio, e arritmias in vitro e em modelos animais in vivo.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que o Cloridrato de Loperamida (substância ativa) não é genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado.

Em estudos da reprodução onde ratas grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de Cloridrato de Loperamida (substância ativa) (40 mg/kg/dia – 20 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores que Noael (?10 mg/kg – 5 vezes o NMUH) não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o desenvolvimento perinatal e pós-natal.

Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Imosec^®.