Como o Difebril Comprimido funciona?
Difebril é um medicamento à base de dipirona, utilizado no tratamento da dor e febre. Tempo médio de início de ação de 30 a 60 minutos após a administração e geralmente duram aproximadamente 4 horas.
Contraindicação do Difebril Comprimido
Difebril não deve ser utilizado caso você tenha:
- Alergia ou intolerância à dipirona ou a qualquer um dos componentes da formulação ou a outras pirazolonas ou a pirazolidinas (exemplo: fenazona, propifenazona, fenilbutazona, oxifembutazona) incluindo, por exemplo, experiência prévia de agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos brancos do sangue) com uma dessas substâncias;
- Função da medula óssea prejudicada (exemplo: após tratamento citostático) ou doenças do sistema hematopoiético (responsável pela produção das células sanguíneas);
- Desenvolvido broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito) ou outras reações anafilactoides, como urticária (erupção na pele que causa coceira), rinite (irritação e inflamação da mucosa do nariz), angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas) depois do uso de medicamentos para dor (exemplo: salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno).
- Porfiria hepática aguda intermitente (doença metabólica que se manifesta através de problemas na pele e/ou com complicações neurológicas) pelo risco de indução de crises de porfiria;
- Deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), pelo risco de hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia);
- Gravidez e amamentação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5Kg.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Como usar o Difebril Comprimido
Você deve tomar os comprimidos com líquido (aproximadamente ½ a 1 copo), por via oral.
Posologia do Difebril Comprimidos
Adultos e adolescentes acima de 15 anos
1 a 2 comprimidos até 4 vezes ao dia. Se o efeito de uma única dose for insuficiente ou após o efeito analgésico ter diminuído, a dose pode ser repetida respeitando-se o modo de usar e a dose máxima diária, conforme descrito acima. O tratamento pode ser interrompido a qualquer instante sem provocar danos ao paciente, inerentes à retirada da medicação.
Não há estudos dos efeitos de Difebril comprimidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Em pacientes com insuficiência nos rins ou no fígado
Recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona seja evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de dipirona em longo prazo em pacientes com insuficiência nos rins ou no fígado.
Em pacientes idosos e pacientes debilitados
Deve-se considerar a possibilidade das funções do fígado e dos rins estarem prejudicadas.
Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou do cirurgião-dentista.
O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Difebril Comprimido?
Caso se esqueça de tomar uma dose, tome-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo ao horário da próxima dose, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pelo modo de usar. Não usar o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, ou de seu médico ou cirurgião-dentista.
Precauções do Difebril Comprimido
Agranulocitose
Diminuição do número de granulócitos, que são tipos de glóbulos brancos, em consequência de um distúrbio na medula óssea. Induzida pela dipirona é uma ocorrência de origem imunoalérgica, que pode durar pelo menos 1 semana. Essas reações são raras, e podem ser graves, com risco à vida e, em alguns casos, fatais. Interrompa o uso da medicação e consulte seu médico imediatamente se alguns dos seguintes sinais ou sintomas ocorrerem; febre, calafrios, dor de garganta,lesão na boca.
Pancitopenia
Diminuição global das células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) interrompa o tratamento e procure o seu médico se ocorrerem alguns dos seguintes sinais ou sintomas; mal estar geral, infecção, febre persistente, equimoses (manchas roxas), sangramento, palidez.
Choque anafilático
Reação alérgica grave. Ocorre principalmente em pacientes sensíveis. Portanto, a dipirona deve ser usada com cautela em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma.
Reações cutâneas graves
Foram relatadas reações cutâneas graves com o uso de dipirona, como síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e grandes áreas do corpo) e Necrólise Epidérmica Tóxica ou síndrome de Lyell (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura). Se você desenvolver alguns desses sinais ou sintomas erupções cutâneas muitas vezes com bolhas ou lesões da mucosa, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e não deve ser retomado.
Reações anafiláticas / anafilactoides (reação alérgica grave e imediata que pode levar à morte)
Caso você esteja em alguma das situações abaixo, converse com seu médico, pois estas situações apresentam risco especial para possíveis reações anafiláticas graves relacionadas à dipirona.
- Asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa (processo inflamatório no nariz e seios da face com formação de pólipos) concomitante;
- Urticária crônica;
- Intolerância ao álcool, por exemplo, pessoas que reagem até mesmo a pequenas quantidades de bebidas alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e vermelhidão acentuada da face;
- Intolerância a corantes (exemplo: tartrazina) ou a conservantes (exemplo: benzoatos).
Se você tem alguma alergia, informe seu médico e use Difebril somente sob orientação.
Reações hipotensivas (de pressão baixa) isoladas
A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas. Essas reações são possivelmente dose-dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração injetável. Para evitar as reações hipotensivas severas desse tipo; reverter à hemodinâmica (problemas no sistema circulatório) em pacientes com hipotensão pré-existente, em pacientes com redução dos fluidos corpóreos ou desidratação, ou com instabilidade circulatória ou com insuficiência circulatória incipiente; Deve-se ter cautela em pacientes com febre alta.
Nestes pacientes, a dipirona deve ser utilizada com extrema cautela e a administração de Difebril em tais circunstâncias deve ser realizada sob cuidadosa supervisão médica. Podem ser necessárias medidas preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação de queda da pressão sanguínea.
A dipirona só deve ser utilizada sob cuidadoso monitoramento hemodinâmico em pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais como pacientes com doença cardíaca coronariana grave (doença grave no coração) ou obstrução dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro. Caso você tenha insuficiência dos rins ou do fígado, recomenda-se que o uso de altas doses de dipirona seja evitado, uma vez que a taxa de eliminação é reduzida nestes casos.
Reações Adversas do Difebril Comprimido
As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:
- Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
- Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
- Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
- Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
- Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
Distúrbios cardíacos
Síndrome de Kounis (aparecimento simultâneo de eventos coronarianos agudos e reações alérgicas ou anafilactoides. Engloba conceitos como infarto alérgico e angina alérgica).
Distúrbios do sistema imunológico
A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas / anafilactoides que podem se tornar graves com risco à vida e, em alguns casos, serem fatais. Estas reações podem ocorrer mesmo após Difebril ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações. Estas reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona ou horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a administração.
Normalmente, reações anafiláticas / anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou nas mucosas (tais como: coceira, ardor, vermelhidão, urticária, inchaço), falta de ar e, menos frequentemente, doenças / queixas gastrintestinais. Estas reações leves podem progredir para formas severas com coceira generalizada, angioedema grave (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica até mesmo envolvendo a laringe), broncoespasmo grave, arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração), queda da pressão sanguínea (algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque circulatório (colapso circulatório em que existe um fluxo sanguíneo inadequado para os tecidos e células do corpo). Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma de ataques asmáticos (falta de ar).
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Além das manifestações da pele e mucosas, de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima, podem ocorrer ocasionalmente erupções medicamentosas fixas, raramente exantema [rash (erupções na pele)] e, em casos isolados, síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo) ou síndrome de Lyell (doença bolhosa grave que causa morte da camada superficial da pele e mucosas, deixando um aspecto de queimaduras de grande extensão). Deve-se interromper imediatamente o uso de medicamentos suspeitos.
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Anemia aplástica (doença na qual a medula óssea produz em quantidade insuficiente os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas), agranulocitose e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia (redução dos glóbulos brancos) e trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas). Estas reações podem ocorrer mesmo após Difebril ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.
Os sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (exemplo: orofaríngea, anorretal, genital), inflamação na garganta, febre (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto, em pacientes recebendo tratamento com antibiótico, os sinais típicos de agranulocitose podem ser mínimos. A taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos linfáticos é tipicamente leve ou ausente. Os sinais típicos de trombocitopenia incluem uma maior tendência para sangramento e aparecimento de pontos vermelhos na pele e membranas mucosas.
Distúrbios vasculares
Reações hipotensivas isoladas. Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas; em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda crítica da pressão sanguínea.
Distúrbios renais e urinários
Em casos muito raros, especialmente em pacientes com histórico de doença nos rins, pode ocorrer piora súbita ou recente da função dos rins (insuficiência renal aguda), em alguns casos com diminuição da produção de urina, redução muito acentuada da produção de urina ou perda aumentada de proteínas através da urina. Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda (um tipo de inflamação nos rins). Uma coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina.
Distúrbios gastrintestinais
Foram reportados casos de sangramento gastrintestinal. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
População Especial do Difebril Comprimido
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Para as doses recomendadas, nenhum efeito adverso na habilidade de se concentrar e reagir é conhecido. Entretanto, pelo menos com doses elevadas, deve-se levar em consideração que as habilidades para se concentrar e reagir podem estar prejudicadas, constituindo risco em situações onde estas habilidades são de importância especial (por exemplo, operar carros ou máquinas), especialmente quando álcool foi consumido.
Gravidez e amamentação
Recomenda-se não utilizar Difebril durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso durante o segundo trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco / benefício pelo médico. Difebril não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez.
A amamentação deve ser evitada durante e por até 48 horas após o uso de Difebril. A dipirona é excretada no leite materno.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Pacientes idosos
Deve-se considerar a possibilidade das funções do fígado e rins estarem prejudicadas.
Crianças
Menores de 3 meses de idade ou pesando menos de 5Kg não devem ser tratadas com dipirona. Difebril comprimido não é recomendado para menores de 15 anos. É recomendada supervisão médica quando se administra dipirona a crianças pequenas.
Riscos do Difebril Comprimido
Não use este medicamento durante a gravidez e em crianças menores de três meses de idade. |
Composição do Difebril Comprimido
Apresentação
Comprimido – 500mg
Embalagem contendo 100 comprimidos.
Uso oral.
Uso adulto e pediátrico acima de 15 anos.
Composição
Cada comprimido de Difebril contém
| Dipirona monoidratada* | 525 mg |
Excipientes** | 1 comprimido |
*Equivalente a 500mg de dipirona.
**Excipientes:
celulose microcristalina, croscarmelose sódica, álcool etílico, povidona, carmelose, estearato de magnésio e dióxido de silício.
Superdosagem do Difebril Comprimido
Sintomas
Enjoo, vômito, dor abdominal, deficiência da função dos rins/insuficiência aguda dos rins (exemplo: devido à nefrite intersticial), mais raramente, sintomas do sistema nervoso central (tontura, sonolência, coma, convulsões) e queda da pressão sanguínea (algumas vezes progredindo para choque) bem como arritmias cardíacas (taquicardia). Após o uso de doses muito elevadas, a excreção de um metabólito inofensivo (ácido rubazônico) pode provocar coloração avermelhada na urina.
Tratamento
Não existe antídoto específico conhecido para dipirona. Se a ingestão foi feita por apenas um local de administração, poderão ser realizadas medidas para diminuir a absorção sistêmica dos ingredientes ativos através de desintoxicação primária (exemplo: lavagem gástrica) ou diminuir a absorção (carvão ativado). O principal metabólito da dipirona (4-N-metilaminoantipirina) pode ser eliminado por hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão ou filtração plasmática.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação Medicamentosa do Difebril Comprimido
Ciclosporinas
A dipirona pode causar redução dos níveis de ciclosporina no sangue, devendo, portanto, a concentração ser monitorada quando for usada concomitantemente.
Metotrexato
O uso concomitante de dipirona com metotrexato pode aumentar a toxicidade sanguínea do metotrexato particularmente em pacientes idosos. Portanto, essa combinação deve ser evitada.
Ácido acetilsalicílico
A dipirona pode reduzir o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária (união das plaquetas que atuam na coagulação), quando usados concomitantemente. Portanto, essa combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam baixa dose de ácido acetilsalicílico para cardioproteção.
Bupropiona
A dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se cautela quando a dipirona e a bupropiona são administradas concomitantemente.
Medicamento-alimentos
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e dipirona.
Medicamento-exames laboratoriais
Foram reportadas interferências em testes laboratoriais que utilizam reações de Trinder (por exemplo: testes para medir níveis séricos de creatinina, triglicérides, colesterol HDL e ácido úrico) em pacientes utilizando dipirona.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Interação Alimentícia do Difebril Comprimido
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e Dipirona monoidratada (substância ativa).
Ação da Substância Difebril Comprimido
Resultados de Eficácia
Comprimido efervescente / Comprimido simples 500mg e 1g
A ação analgésica da Dipirona monoidratada (substância ativa) oral versus placebo foi avaliada em estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, cruzado, controlado por placebo, envolvendo 73 pacientes com crise de enxaqueca com ou sem aura, selecionados para receber 1g de Dipirona monoidratada (substância ativa) via oral ou placebo. A intensidade da dor foi medida através da escala verbal de dor antes e 1, 2, 4 e 24h após o tratamento. Melhora significativa da dor foi observada com Dipirona monoidratada (substância ativa), comparativamente ao placebo em todos os pontos medidos. As percentagens de ‘alívio da dor’ obtidas 1, 2 e 4 horas após a ingestão oral de 1g de Dipirona monoidratada (substância ativa) variaram de 42% a 57,1% versus 19,6% a 28,6% para o placebo (plt;0,001) (Tulunay et al, 2004).
Doses orais únicas de Dipirona monoidratada (substância ativa) 500mg e 1g versus ácido acetilsalicílico (AAS) 1g foram comparadas em estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com placebo e comparador ativo, envolvendo 417 pacientes com cefaleia tensional episódica. O intervalo de tempo resultante da soma da média ponderada da diferença de intensidade da dor sobre ambos os episódios chegou a 12,20, 12,64, 10,56 e 8,10 para 500mg e 1g de Dipirona monoidratada (substância ativa), 1g de AAS e placebo, respectivamente (p lt;0,0001 para ambos os grupos Dipirona monoidratada (substância ativa) e p lt;0,0150 para AAS versus placebo). Observou-se uma tendência para início mais precoce de alívio da dor mais profunda com Dipirona monoidratada (substância ativa) 500mg e 1g sobre 1g de AAS. Todos os medicamentos foram seguros e bem tolerados (Martínez-Martín et al, 2001).
Exclusivo Comprimido simples 500mg e 1g
A ação antipirética e analgésica da Dipirona monoidratada (substância ativa) oral foi avaliada em estudos clínicos duplo-cego. Em um estudo duplo-cego com pacientes com febre tifóide, 25 pacientes receberam 500 mg de Dipirona monoidratada (substância ativa) VO e 28 receberam 500 mg de paracetamol VO. A temperatura retal e os registros de pulso foram monitorados a cada 30 minutos. Efeitos antipiréticos foram observados no grupo Dipirona monoidratada (substância ativa) e paracetamol aos 30 e 60 minutos respectivamente. Foram calculadas a área sob a curva tempo-temperatura tanto para a Dipirona monoidratada (substância ativa) (148ºC·h) quanto para o paracetamol (128ºC·h), a diferença entre as áreas foi significativamente maior para os pacientes que receberam Dipirona monoidratada (substância ativa). O total de antipirese nos dois grupos foi calculado pelos escores das somas de redução de temperatura até 6 horas após administração da medicação, que foi maior que 300 para os pacientes recebendo Dipirona monoidratada (substância ativa) e menor que 300 para os pacientes que receberam paracetamol (p lt; 0,05) (Ajgaonkar VS, 1988).
Gotas
Pacientes pediátricos
Estudo clínico comparativo, multinacional, randomizado, duplo-cego, comparou a eficácia antipirética de Dipirona monoidratada (substância ativa), paracetamol e ibuprofeno em 628 crianças com febre, com idade entre 6 meses a 6 anos. Os três fármacos foram eficazes em baixar a temperatura em 555 pacientes que completaram o estudo. Taxas de normalização de temperatura no grupo Dipirona monoidratada (substância ativa) e ibuprofeno (82% e 78%, respectivamente) foram significativamente maiores do que no grupo paracetamol (68%, p = 0,004). Depois de 4 a 6 horas, a temperatura média no grupo da Dipirona monoidratada (substância ativa) foi significativamente menor que os demais grupos, demonstrando maior normalização da temperatura com a Dipirona monoidratada (substância ativa) (Wong et al, 2001). Em outro estudo clínico aberto, não comparativo foi usada Dipirona monoidratada (substância ativa) oral na dose de 10-15 mg/kg cada 6-8 horas para avaliar a redução de temperatura em 93 pacientes pediátricos (3 meses a 12 anos) com febre (gt; 38,5ºC). Resposta boa ou satisfatória foi observada em 92% dos pacientes (Izhar T, 1999).
Pacientes adultos
Em estudo clínico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, foi comparada a eficácia analgésica de Dipirona monoidratada (substância ativa) solução oral 500 mg/mL (gotas), cetoprofeno formulação líquida (25 mg ou 50 mg) e placebo em 108 pacientes com idade acima de 18 anos (26 a 28 pacientes por tratamento) com dor pós episiotomia. Todos os tratamentos ativos foram significativamente superiores ao placebo para várias medidas de analgesia, incluindo 4-horas e 6-hora SPID e pontuações TOTPAR. A avaliação global foi considerada como ‘bom’ ou ‘excelente’ por mais de 75% dos pacientes nos grupos de tratamento ativo comparado com 7,4% dos pacientes no grupo placebo (Olson et al, 1999).
Xarope
A eficácia da Dipirona monoidratada (substância ativa) xarope foi avaliada em um estudo clínico comparando com xarope de paracetamol em 120 crianças febris com idade entre 4 e 10 anos. Infecções virais do trato respiratório foram as principais queixas e as temperaturas de base foram comparáveis em ambos os grupos (38,4°C para a Dipirona monoidratada (substância ativa) e 39,3°C para o paracetamol). Trinta minutos após uma única dose foi observada redução acentuada na febre com ambas as drogas. A Dipirona monoidratada (substância ativa) pareceu ser significativamente superior ao paracetamol, 1,5 h a 6 h após a ingestão da droga. O início da ação foi a mesma com ambas as drogas, mas o efeito atipirético durou mais tempo com a Dipirona monoidratada (substância ativa). A faixa de dose foi 13,2-22,3 mg/kg de Dipirona monoidratada (substância ativa) e 15,0-39,2 mg/kg de paracetamol. Altas doses de paracetamol não resultaram em um maior efeito antipirético (Adam, 1994).
Solução injetável
A Dipirona monoidratada (substância ativa) injetável foi comparada com placebo em estudos clínicos. Um estudo comparou Dipirona monoidratada (substância ativa) 1 g IV versus placebo para cefaleia tensional em 60 pacientes. Os pacientes que receberam Dipirona monoidratada (substância ativa) mostraram uma melhora estatisticamente significante da dor (p lt; 0,05) comparada com o placebo aos 30 minutos após administração. O ganho terapêutico foi de 30% em 30 minutos e 40% em 60 minutos, com resultados significativamente superiores para Dipirona monoidratada (substância ativa). Foram observadas reduções significativas na reincidência (Dipirona monoidratada (substância ativa) = 25%, placebo = 50%) e uso de medicação de resgate (Dipirona monoidratada (substância ativa) = 20%, placebo = 47,6%) para o grupo Dipirona monoidratada (substância ativa) (Bigal ME, 2002). Outro estudo comparou Dipirona monoidratada (substância ativa) 1 g IV com placebo para o alívio da cefaleia tipo migrânea com aura e sem aura. Foram utilizados sete parâmetros de avaliação analgésica e uma escala analógica para avaliar náuseas, fotofobia e fonofobia.
Os pacientes sem aura que receberam Dipirona monoidratada (substância ativa) demonstraram uma melhora estatisticamente superior com 30 minutos (29,5% no grupo Dipirona monoidratada (substância ativa) versus 10% no grupo placebo) e 60 minutos (65,9% com Dipirona monoidratada (substância ativa) e 16,7% com placebo) (p lt; 0,05). Os pacientes que apresentavam aura tiveram comportamento semelhante com 30% de melhora no grupo Dipirona monoidratada (substância ativa) versus 3,3% no grupo placebo com 30 minutos e 63,3% versus 13,3% para Dipirona monoidratada (substância ativa) e placebo, respectivamente com 60 minutos (p lt; 0,05). Houve melhora também em todos os sintomas associados quando comparados com indivíduos controle (Bigal ME, 2002).
Supositório
Em um estudo clínico fase II, prospectivo, randomizado e duplo cego, 300 mg de Dipirona monoidratada (substância ativa) supositório foi comparada com 100 mg de nimesulida supositório no controle da dor pós-operatória em 45 crianças com idade entre 4 e 8 anos e peso corporal entre 16,5 e 62,5 kg (mediana 29,12 +/- 10,48 kg). Após 1 dia de tratamento com Dipirona monoidratada (substância ativa), a dor foi avaliada como nula ou média em 71% dos pacientes e 29% dos pacientes ainda reportavam dor moderada. Após 2 dias de tratamento, 67% das crianças que ainda tiveram dor no dia anterior, estavam livres de sintomas.
Após 1 dia de tratamento com nimesulida, a dor foi avaliada como nula ou média em 73% dos pacientes e 27% dos pacientes ainda reportavam dor moderada. Após 2 dias de tratamento, 75% das crianças que ainda tiveram dor no dia anterior, estavam livres de sintomas. A eficácia do tratamento foi avaliada pelo observador como boa e muito boa em 75% dos casos no grupo que recebeu Dipirona monoidratada (substância ativa) e em 66% dos casos no grupo que recebeu nimesulida. Não houve diferença estatística quanto ao controle da dor nos dois grupos. Ambos os tratamentos foram bem tolerados, não tendo sido reportadas reações locais (Scharli et al, 1990).
Em outro estudo clínico aberto, 70 pacientes pediátricos com idade entre 1 a 12 anos foram avaliados quanto ao efeito antipirético da apresentação supositório (300 mg) de Dipirona monoidratada (substância ativa), buscando-se determinar a velocidade de absorção, pico de ação, duração de efeito e dose terapêutica eficaz (mg/kg peso). Todos os pacientes receberam uma única dose de apresentação estabelecendo-se, para efeito de análise comparativa, três faixas de dosagem quanto à dose terapêutica administrada (=21 mg/kg). Os dados obtidos permitiram concluir-se por boa velocidade de absorção pela mucosa retal (queda de 1,5-C obtida entre 90 e 120 minutos), pico de ação ao final de 180 minutos, duração de efeito antipirético superior a 6 horas e dose terapêutica eficaz entre 15 e 20 mg/kg peso (17,9 + ou – 1,6 mg/kg) (Almeida et al, 1986).
Referências bibliográficas:
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Ajgaonkar VS, Marathe SN, Virani AR. Dipyrone versus paracetamol: a double-blind study in typhoid fever. J Int Med Res. 1988 May-Jun;16(3):225-30.
Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous dipyrone for the acute treatment of episodic tension-type headache: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Braz J Med Biol Res. 2002 Oct;35(10):1139- 45. Epub 2002 Oct 13.
Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study.Headache. 2002 Oct;42(9):862-71.
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Martínez-Martín P, Raffaelli E Jr, Titus F, Despuig J, Fragoso YD, Díez-Tejedor E, Liaño H, Leira R, Cornet ME, van Toor BS, Cámara J, Peil H, Vix JM, Ortiz P; Co-operative Study Group. Efficacy and safety of metamizol vs. acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicentre study. Cephalalgia. 2001 Jun;21(5):604-10.
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Almeida S; Cortes, F A S W; Nonino J O. Avaliação indireta da biodisponibilidade e da dose terapêutica eficaz de Dipirona monoidratada (substância ativa)/supositório no tratamento de hiperpirexia em pediatria / Indirect evaluation of the bioavailability and effective therapeutic dosage of dipyrone/suppository in the treatment of hyperpyrexia in pediatrics. Pediatric mod 1986; 21(7): 400-6.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A Dipirona monoidratada (substância ativa) é um derivado pirazolônico não narcótico com efeitos analgésico, antipirético e espasmolítico.
A Dipirona monoidratada (substância ativa) é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA).
Como a inibição da ciclo-oxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como:
Inibição de síntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a Dipirona monoidratada (substância ativa) inibiria uma outra isoforma da ciclo-oxigenase, a COX-3.
Os efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados em 30 a 60 minutos após a administração e geralmente duram cerca de 4 horas.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da Dipirona monoidratada (substância ativa) e de seus metabólitos não está completamente elucidada, mas as seguintes informações podem ser fornecidas:
Após administração oral, a Dipirona monoidratada (substância ativa) é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-Nmetilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade absoluta da MAA é de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A farmacocinética da MAA não se altera em qualquer extensão quando a Dipirona monoidratada (substância ativa) é administrada concomitantemente a alimentos.
Principalmente a MAA, mas também a 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clínico. Os valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos 4-Nacetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos. São necessários estudos adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.
O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14% para AAA.
Após administração intravenosa, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 14 minutos para a Dipirona monoidratada (substância ativa). Aproximadamente 96% e 6% da dose radiomarcada administrada por via intravenosa foram excretadas na urina e fezes, respectivamente. Foram identificados 85% dos metabólitos que são excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA.
Após administração oral de dose única de 1g de Dipirona monoidratada (substância ativa), o clearance renal foi de 5mL ± 2mL/min para MAA, 38mL ± 13mL/min para AA, 61mL ± 8mL/min para AAA, e 49mL ± 5mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.
Em pacientes idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após administração oral de dose única, a meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.
Os pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados disponíveis indicam que a eliminação de alguns metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
As doses mínimas letais de Dipirona monoidratada (substância ativa) em camundongos e ratos são: aproximadamente 4000mg/kg de peso corporal por via oral, aproximadamente 2300mg de Dipirona monoidratada (substância ativa) por kg de peso corporal ou 400mg de MAA por kg de peso corporal por via intravenosa. Os sinais de intoxicação foram sedação taquipneia e convulsões pré-morte.
Toxicidade crônica
As injeções intravenosas de Dipirona monoidratada (substância ativa) em ratos (peso corporal 150mg/kg por dia) e cães (50mg/kg de peso corporal por dia) durante um período de 4 semanas foram toleradas.
Foram realizados estudos de toxicidade oral crônica ao longo de um período de 6 meses em ratos e cães:
Doses diárias de até 300mg de peso corporal/kg em ratos e até 100mg/kg de peso corporal de peso em cães não causaram sinais de intoxicação. Doses mais elevadas em ambas espécies causaram alterações químicas do soro e hemossiderose no fígado e baço, também foram detectados sinais de anemia e toxicidade da medula óssea.
Mutagenicidade
Estão descritos na literatura tanto resultados positivos bem como negativos. No entanto, estudos in vitro e in vivo com material específico grau Hoechst não deu indicação de um potencial mutagênico.
Carcinogenicidade
Em estudos em ratos e camundongos NMRI em tempo de vida, a Dipirona monoidratada (substância ativa) não mostrou efeitos cancerígenos.
Toxicidade reprodutiva
Estudos em ratos e coelhos não indicam potencial teratogênico.
Cuidados de Armazenamento do Difebril Comprimido
Difebril deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.
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Características fisícas
Difebril é um comprimido circular de cor branca, com sulco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres Legais do Difebril Comprimido
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