Bula do Diovan

Diovan é usado para tratar a pressão arterial elevada. A pressão arterial elevada aumenta a carga de trabalho do coração e artérias. Se isto continuar por muito tempo, pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, e pode resultar em um acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal. A pressão arterial elevada aumenta o risco de ataques cardíacos. A redução da pressão arterial para valores normais diminui o risco de desenvolvimento destas doenças.

Diovan^® também é usado para tratar a insuficiência cardíaca. A insuficiência cardíaca está associada à falta de ar e inchaço dos pés e pernas devido ao acúmulo de fluidos. A insuficiência cardíaca ocorre quando o músculo do coração não consegue bombear o sangue com força suficiente para abastecer o corpo.

Diovan^® pode também ser usado para tratar pessoas que sofreram um ataque cardíaco (infarto do miocárdio) para melhorar a sobrevida e reduzir problemas cardíacos.

Como o Diovan funciona?

Diovan^® pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como antagonistas do receptor da angiotensina II, os quais ajudam no controle da pressão arterial alta. A angiotensina II é uma substância do organismo que causa constrição dos vasos sanguíneos, causando assim o aumento da pressão arterial. O Diovan atua bloqueando o efeito da angiotensina II.

Como resultado, as veias relaxam e a pressão sanguínea diminui.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como Diovan^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, converse com o seu médico.

Contraindicação do Diovan

Não tome Diovan^®:

• Se você já apresentou uma reação alérgica ou incomum à valsartana ou a qualquer outro componente da formulação listado na bula.
• Se você está grávida ou planejando engravidar.
• Durante a amamentação.
• Se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Se algum destes se aplicar a você, informe ao seu médico antes de utilizar Diovan^®.

Se você acha que pode ser alérgico, informe ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Diovan

Tome os comprimidos de Diovan^® com um copo de água. Os comprimidos de Diovan^® podem ser tomados com ou sem alimentos.

Diovan^® é para uso oral.

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Não exceda a dose recomendada.

Os pacientes que tem pressão alta, muitas vezes não percebem qualquer sinal deste problema. Muitos sentem-se completamente normais. Isso torna ainda mais importante para você manter suas consultas com o médico, mesmo que você esteja se sentindo bem. É muito importante que você tome este medicamento exatamente como o seu médico lhe disser, a fim de obter os melhores resultados e reduzir o risco de efeitos colaterais.

Tomar Diovan^® no mesmo horário todos os dias vai ajudá-lo a se lembrar de quando tomar o seu medicamento.

Posologia do Diovan

O seu médico irá dizer-lhe exatamente quantos comprimidos de Diovan^® você deve tomar.

Para tratar pressão alta, a dose habitual é de um comprimido de 80 mg ou 160 mg uma vez por dia. Em alguns casos, o médico pode prescrever uma dose mais elevada (por exemplo: um comprimido de 320 mg) ou um medicamento adicional (por exemplo, um diurético).

Na insuficiência cardíaca o tratamento começa geralmente com 40 mg duas vezes ao dia. A dose é aumentada gradualmente para 80 mg duas vezes ao dia e 160 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado pelo paciente.

O tratamento após um ataque cardíaco geralmente é iniciado em até 12 horas, normalmente em uma dose baixa de 20 mg duas vezes ao dia. O seu médico irá aumentar a dose gradualmente durante várias semanas até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia. Pode-se obter a dose de 20 mg dividindo o comprimido de 40 mg.

A dose máxima de Diovan^® é de 320 mg.

O sulco de partição em um dos lados do Diovan^® 40 mg é para dividir o comprimido em partes de doses iguais.

O sulco de partição em um dos lados do Diovan^®, 80 mg, 160 mg ou 320 mg do comprimido revestido é apenas para facilitar a divisão do comprimido para tornar mais fácil a deglutição e não para dividi-los em partes de doses iguais.

Durante quanto tempo tomar Diovan^®

Continue usando Diovan^® como seu médico indicou.

Se você tiver alguma pergunta sobre por quanto tempo tomar Diovan^®, fale com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Diovan^®

Interromper o tratamento com Diovan^® pode agravar a sua doença. Não pare de tomar o medicamento a menos que seu médico lhe indique.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Exceto o comprimido de 40 mg que pode ser partido.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Diovan?

É aconselhado tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente pela manhã. No entanto, se você se esquecer de tomar uma dose de Diovan^®, continue com a próxima dose no horário habitual. Não tome a dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Diovan

Siga as orientações do seu médico cuidadosamente. Elas podem ser diferentes das instruções gerais dessa bula.

Cuidados e precauções:

• Se você tem uma doença hepática;
• Se você tem uma doença renal grave ou é submetido à diálise;
• Se você já está tomando um medicamento chamado inibidor da ECA, juntamente com um betabloqueador para tratar insuficiência cardíaca;
• Se você está tendo vômitos ou diarreia ou está tomando doses elevadas de um diurético;
• Se você está com insuficiência cardíaca ou tem história de ataque cardíaco. Siga as instruções do seu médico para iniciar cuidadosamente o seu tratamento. Seu médico também pode verificar a sua função renal;
• Se você já teve inchaço principalmente na face e na garganta quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você tem estes sintomas, pare de tomar Diovan^® e contate seu médico. Você não deve tomar Diovan^® novamente;
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno. Se algum destes tópicos se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar Diovan^®.

Uso de Diovan^® com alimentos e bebidas

Você pode tomar Diovan^® com ou sem alimentos.

Idosos (65 anos ou mais)

Você pode usar o Diovan^® se tiver 65 anos de idade ou mais.

Crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos)

Diovan^® não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

Gravidez e Lactação

Não tome Diovan^® se estiver grávida ou planejando engravidar. Uso de medicamentos similares tem sido associado com danos graves ao feto. Por isso, é importante informar ao seu médico imediatamente se você acha que pode estar grávida ou se planeja engravidar.

O seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar Diovan^® durante a gravidez.

Não tome Diovan^® enquanto estiver amamentando. Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão alta, Diovan^® pode, em raros casos, causar tontura e afetar a capacidade de concentração. Então, antes de você dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que necessitam de concentração, assegure-se que você sabe como lidar com estes efeitos de Diovan^®.

Reações Adversas do Diovan

Como com todos os medicamentos, os pacientes que estão tomando Diovan^® podem vivenciar os eventos adversos, embora não sejam apresentados por todas as pessoas.

Alguns eventos adversos podem ser graves.

Frequência desconhecida – a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Você pode ter sintomas de angioedema (uma reação alérgica), tais como:
  • Inchaço na face, língua ou garganta;
  • Dificuldade em engolir;
  • Urticária e dificuldade em respirar;

Se você apresentar algum destes sintomas consulte um médico imediatamente.

Alguns eventos adversos são comuns (estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes)

• Tontura;
• Pressão arterial baixa, com sintomas como tonturas;
• Diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal).

Alguns eventos adversos são incomuns (estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 1000 pacientes)

• Reação alérgica com sintomas como erupções cutâneas, prurido, tontura, inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir (sinais de angioedema);
• Perda súbita de consciência;
• Sensação de estar girando (tontura);
• Grave diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal aguda);
• Espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de hipercalemia);
• Falta de ar, dificuldade para respirar quando deitado, inchaço nos pés ou pernas (sinais de insuficiência cardíaca);
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Diarreia;
• Cansaço;
• Fraqueza.

Eventos adversos também relatados (frequência não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Bolhas na pele (sinal de dermatite bolhosa);
• Erupção cutânea, prurido, juntamente com alguns dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e/ou sintomas de gripe (sinais de doença do soro);
• Manchas vermelhas arroxeadas, febre, prurido (sinais de inflamação dos vasos sanguíneos também chamada de vasculite);
• Sangramento anormal ou hematomas (sinais de trombocitopenia);
• Dores musculares (mialgia);
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sintomas de baixo nível de glóbulos brancos, também chamada de neutropenia);
• Diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da percentagem de glóbulos vermelhos no sangue (que pode, em casos graves, levar à anemia);
• Aumento do nível de potássio no sangue (que pode, em casos graves, provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal);
• Elevação dos valores da função hepática (o que pode indicar danos no fígado), incluindo um aumento de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar o amarelamento da pele e olhos);
• Aumento do nível de ureia e aumento do nível de creatinina sérica (o que pode indicar alterações na função renal).

A frequência de alguns eventos adversos pode variar dependendo de sua condição. Por exemplo, eventos adversos como tontura e diminuição da função renal ocorreram com menos frequência em pacientes tratados com pressão arterial elevada do que nos pacientes tratados com insuficiência cardíaca ou após um ataque cardíaco recente.

Os seguintes efeitos também foram observados durante os estudos clínicos com Diovan^®, sem possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou ter outras causas:

Dor nas costas, alteração de libido, sinusite, insônia, dor nas articulações, faringite, coriza, congestão nasal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, infecções do trato respiratório superior, infecções virais.

Se algum dos eventos adversos se agravar, informe ao seu médico.

Se você detectar qualquer evento adverso não mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Composição do Diovan

Cada comprimido revestido de Diovan^® contém

40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.

Excipientes:

celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo e óxido férrico preto (nos comprimidos de 40 mg, 160 mg e 320 mg).

Apresentação do Diovan

Diovan^® 40 mg ou 80 mg

Embalagem com 28 comprimidos revestidos.

Diovan^® 160 mg ou 320 mg

Embalagem com 14 e 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Diovan

Se você tomar acidentalmente mais comprimidos de Diovan^® do que deveria, fale com o seu médico.

Se sentir tonturas graves e/ou desmaio, informe ao seu médico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Diovan

Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja usando, mesmo os isentos de prescrição, antes do início, ou durante o tratamento.

Pode ser necessário mudar a dose, tomar outras precauções, ou em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos.

Isso se aplica tanto para medicamentos prescritos como não prescritos, especialmente:

• Medicamentos usados para abaixar a pressão sanguínea, especialmente diuréticos, inibidores da ECA ou alisquireno.
• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio. Seu médico pode também verificar a quantidade de potássio no seu sangue periodicamente.
• Certos tipos de medicamentos para dor como os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ou inibidores seletivos da cicloxigenase 2 (Inibidores da COX 2). Seu médico pode também verificar a sua função renal.
• Lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de doenças psiquiátricas.
• Alguns antibióticos (grupo da rifampicina), um medicamento usado para proteger contra rejeição em transplantes (ciclosporina) ou medicamentos usados para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar os efeitos do Diovan^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Diovan

Resultados de Eficácia

Hipertensão

A administração de Valsartana (substância ativa) em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de Valsartana (substância ativa) não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, Valsartana (substância ativa) não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar gt; 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração.

Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de Valsartana (substância ativa) administradas em combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS).

Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a Valsartana (substância ativa) melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento.

No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo Valsartana (substância ativa) quando comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou Valsartana (substância ativa) ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) lt; 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) gt; 2,9 cm/m².

Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber Valsartana (substância ativa) ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos.

A dose média diária de Valsartana (substância ativa) no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários, mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização.

Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com Valsartana (substância ativa) e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com a Valsartana (substância ativa) comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador.

Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e Valsartana (substância ativa). Estudos adicionais como o Valiant, nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da Valsartana (substância ativa) em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ? 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento.

Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo Valsartana (substância ativa) comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística.

As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo Valsartana (substância ativa) comparado ao grupo placebo.

Os efeitos da Valsartana (substância ativa) comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ? 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo.

A Valsartana (substância ativa) de 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para Valsartana (substância ativa) ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com Valsartana (substância ativa) demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo.

Os pacientes tratados com Valsartana (substância ativa) tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo.

A fração de ejeção em pacientes tratados com Valsartana (substância ativa) aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de Valsartana (substância ativa) no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ? 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ? 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste).

Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: Valsartana (substância ativa) (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de Valsartana (substância ativa) mais captopril.

No grupo de combinação, a dose de Valsartana (substância ativa) foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de Valsartana (substância ativa) no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.

A Valsartana (substância ativa) foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de Valsartana (substância ativa) (19,9%), captopril (19,5%) e Valsartana (substância ativa) + captopril (19,3%).

A Valsartana (substância ativa) foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a Valsartana (substância ativa) desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – Save, Aire e Trace – o efeito estimado da Valsartana (substância ativa) preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%).

Combinar Valsartana (substância ativa) com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de Valsartana (substância ativa) + captopril, Valsartana (substância ativa) isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo.

Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de Valsartana (substância ativa) + captopril, monoterapia de Valsartana (substância ativa) e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC:

C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

Valsartana (substância ativa) é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT₁, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT₁ com Valsartana (substância ativa) pode estimular o receptor AT₂ não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT₁.

A Valsartana (substância ativa) não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT₁ e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT₁ do que para com receptores AT₂.

A Valsartana (substância ativa) não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a Valsartana (substância ativa) foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P lt; 0,05) em pacientes tratados com Valsartana (substância ativa) do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente).

Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam Valsartana (substância ativa) e 19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P lt; 0,05).

A Valsartana (substância ativa) não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de Valsartana (substância ativa) isolada o pico da concentração plasmática da Valsartana (substância ativa) é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%.

Quando a Valsartana (substância ativa) é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de Valsartana (substância ativa) sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de Valsartana (substância ativa) sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a Valsartana (substância ativa) ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da Valsartana (substância ativa) após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a Valsartana (substância ativa) não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A Valsartana (substância ativa) tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

A Valsartana (substância ativa) não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da AUC de Valsartana (substância ativa)). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A Valsartana (substância ativa) apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t_1/2 alfa lt; 1h e t_1/2 beta cerca de 9 h). A Valsartana (substância ativa) é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da Valsartana (substância ativa) é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida da Valsartana (substância ativa) é de 6 horas.

A farmacocinética de Valsartana (substância ativa) é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de Valsartana (substância ativa) em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da Valsartana (substância ativa) em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e C_max da Valsartana (substância ativa) aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da Valsartana (substância ativa) após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Maior exposição sistêmica à Valsartana (substância ativa) foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à Valsartana (substância ativa). Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, Valsartana (substância ativa) possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida é excretada na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana (substância ativa) não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição sistêmica à Valsartana (substância ativa) não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da Valsartana (substância ativa) é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de Valsartana (substância ativa) em humanos.

Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de Valsartana (substância ativa) (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m² (cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia, incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da Valsartana (substância ativa), que produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de Valsartana (substância ativa) em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância.

Toxicidade reprodutiva

A Valsartana (substância ativa) não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas com doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de Valsartana (substância ativa) 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia.

Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (Segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento.

Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Mutagenicidade

A Valsartana (substância ativa) foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a Valsartana (substância ativa) foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Cuidados de Armazenamento do Diovan

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Diovan^® 40mg

O comprimido revestido de Diovan^® 40 mg é amarelo, ovaloide, possui sulco de partição, ligeiramente convexo, bordas chanfradas, gravados em um lado com DO e NVR no outro lado.

Diovan^® 80mg

O comprimido revestido de Diovan^® 80 mg é vermelho claro, redondo, possui sulco de partição, ligeiramente convexo, com bordas chanfradas, gravados em um lado D/V e NVR no outro lado.

Diovan^® 160mg

O comprimido revestido de Diovan^® 160 mg é laranja acinzentado, ovaloide, possui sulco de partição, convexo, gravado em um lado DX/DX e NVR no outro lado.

Diovan^® 320mg

O comprimido revestido de Diovan^® 320 mg é cinza arroxeado escuro, ovaloide com bordas chanfradas, um lado com gravação DXL e NVR no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Dizeres Legais do Diovan

Reg. MS – 1.0068.0065

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
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Fabricado por:

Novartis Pharma
Stein AG, Stein, Suíça

Ou

Novartis Farmacéutica S.A.
Barberà del Vallès, Espanha

Embalado por:

Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP
Indústria Brasileira

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.