Bula do Docelibbs

• Em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, com linfonodo positivo (cujas células cancerosas já atingiram os linfonodos;
• Em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo-negativo (cujas células cancerosas ainda não atingiram os linfonodos) e que tenham um ou mais fatores de alto risco, tais como: tamanho do tumor gt; 2 cm, idade lt; 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor grau 2 ou 3;
• Em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2);
• Em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Câncer de mama metastático

• Em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase (tumor espalhado para outras partes do corpo) que não receberam quimioterapia anterior para esta condição;
• Em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia anterior deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante;
• Em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia anterior deve ter incluído a administração de antraciclina;
• Em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama com metástase cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e que anteriormente não receberam quimioterapia para doença com metástase. 

Câncer de pulmão de não pequenas células

• É indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou com metástase, mesmo após falha de quimioterapia anterior;
• Em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células inoperável, localmente avançado ou com metástase que não tenham recebido quimioterapia para esta condição previamente. 

Câncer de ovário

Tratamento de tumor maligno metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.

Câncer de próstata

Em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata com metástase androgênio independente (que não respondem ao tratamento hormonal).

Adenocarcinoma gástrico

Em associação com cisplatina e 5-fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com tumor maligno avançado no estômago, incluindo a junção gastroesofágica (região que une estômago e esôfago), que não receberam quimioterapia anterior para a doença avançada.

Câncer de cabeça e pescoço

Em associação com cisplatina e 5-fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

Como Docelibbs funciona?

O princípio ativo de Docelibbs atua nos processos celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das células tumorais.

Contraindicação do Docelibbs

Docelibbs não deve ser utilizado nos seguintes casos

• Em pacientes com história de reações alérgicas severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
• Em pacientes com contagem do número de neutrófilos (quantidade de certo tipo de células brancas do sangue) lt; 1.500 células/mm³;
• Em mulheres grávidas;
• Em pacientes com redução severa da função do fígado;
• Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicadas quando associados com Docelibbs.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Docelibbs

Por ser um medicamento que deve ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais especializados, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, bem como as posologias para os diferentes focos e períodos de tratamento estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde.

Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Docelibbs?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Docelibbs

Docelibbs deve ser administrado somente sob a supervisão médica com experiência na utilização de medicamentos utilizados no tratamento do câncer.

Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações alérgicas.

Durante a administração, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Docelibbs, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção de líquidos, assim como a severidade das reações alérgicas.

Docelibbs pode causar eventos adversos sérios, incluindo morte.

A chance de morte em pessoas recebendo Docelibbs é mais alta nos seguintes casos

• Se o paciente tem problemas relacionados ao fígado;
• Se o paciente recebe doses elevadas de Docelibbs;
• Se o paciente tem câncer de pulmão de não pequenas células e foi tratado com medicamentos quimioterápicos que contenham platina.

Este medicamento reduz o número de alguns tipos de células do sangue em seu corpo. Devido a isso, você pode sangrar ou ter infecções mais facilmente.

Para evitar esses problemas

• Evite o contato com pessoas próximas que estão doentes ou que tenham infecções;
• Lave as mãos frequentemente;
• Evite os esportes brutos ou outras situações onde você poderia se machucar, cortar ou ferir;
• Escove seus dentes delicadamente;
• Tenha cuidado ao usar objetos cortantes, incluindo navalhas e alicates de unha. 

Converse com seu médico antes de vacinar-se contra a gripe ou com outras vacinas enquanto estiver recebendo este medicamento.

Vacinas podem não funcionar tão bem, ou deixá-lo doente (com infecções graves ou fatais) enquanto estiver usando este medicamento.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Docelibbs.

Reações alérgicas

Deve-se observar rigorosamente a ocorrência de reações alérgicas, especialmente durante a primeira e a segunda administração.

Podem ocorrer reações alérgicas minutos após o início da administração de Docelibbs, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da pressão baixa e contração dos brônquios e bronquíolos.

Em pacientes que receberam pré-medicação, ocorreram reações severas como erupções cutâneas e vermelhidão generalizada, pressão muito baixa, contração dos brônquios e bronquíolos ou muito raramente reação alérgica grave e fatal.

Reações alérgicas requerem interrupção imediata do tratamento e terapia apropriada.

O retratamento com Docelibbs não é indicado caso ocorram reações alérgicas severas.

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue)

O estágio extremo da neutropenia ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém, este intervalo pode ser menor em pacientes pré-tratados por longos períodos.

Deve-se realizar frequente monitorização do exame de sangue completo em pacientes recebendo tratamento com docetaxel.

O tratamento deve ser retomado somente quando a contagem de neutrófilos retomar a um nível gt; 1.500 células/mm³.

Os pacientes tratados com Docelibbs em associação com cisplatina e 5-fluoruraciladevem receber G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) preventivo para aliviar o risco de neutropenia complicada (acompanhada de febre, prolongada ou infecção com neutropenia) e devem ser rigorosamente monitorizados.

Os pacientes tratados com Docelibbs em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) devem receber G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) preventivo primário para diminuir o risco de neutropenia complicada (acompanhada de febre, prolongada ou infecção neutropênica) e devem ser rigorosamente monitorizados.

Reações na pele

Foi observada vermelhidão na pele, localizada nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com inchaço seguido por descamação.

Sistema nervoso

O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico) tem sido observado e requer uma redução de dose.

Graves sintomas neurossensoriais foram relatados, tais como parestesia (sensações cutâneas subjetivas como por ex., frio, calor, formigamento, pressão), disestesia (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tato, entorpecimento), dor, podendo ser necessária a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade cardíaca (do coração)

Foi observada redução da função cardíaca em pacientes que receberam a associação de Docelibbs e trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina).

Tal reação mostrou-se de moderada a severa e foi associada com morte.

Distúrbios da visão

Edema Macular Cistoide (EMC) (edema na mácula na retina que pode levar a alterações visuais) tem sido reportado em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos a um exame oftalmológico completo.

Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Leucemia

No tratamento adjuvante do câncer de mama, o risco de mielodisplasia tardia ou leucemia mieloide (tipos de câncer da medula óssea) requer acompanhamento através de exame de sangue.

Excipientes

A quantidade de etanol no Docelibbs pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos pacientes do grupo de risco, como pacientes com redução da função do fígado ou com epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

A quantidade de etanol no Docelibbs pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de etanol no Docelibbs pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de Docelibbs administrado por vias não recomendadas.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Retenção de líquidos

Pacientes com retenção severa de líquidos, como presença de líquido na região da membrana que reveste os pulmões e cavidade do tórax, na membrana que reveste o coração e na cavidade abdominal devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes com redução da função do fígado

Pacientes com níveis de enzimas hepáticas acima do limite normal têm maior risco de desenvolver reações adversas severas e devem ser rigorosamente monitorizados.

No caso de alterações bastante elevadas nos níveis de certas enzimas hepáticas e de bilirrubina, não é recomendado ajuste de dose e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado pelo médico.

Converse com o seu médico caso você tenha alguma doença do fígado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com redução da função do fígado, tratados com docetaxel em associação.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Docelibbs

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados com docetaxel isoladamente (monoterapia) ou em associação, com parâmetros da função do fígado normais.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reações relacionadas ao sangue

Diminuição da produção de células sanguíneas e outras reações adversas relacionadas ao sangue incluem:

Muito comuns

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) (96,6% dos casos) foi a reação adversa mais frequente em pacientes que não receberam fator estimulador de colônias de granulócitos e mostrou-se reversível e não cumulativa (atingiu-se o valor extremo inferior em média no sétimo dia e a duração mediana da neutropenia severa foi de sete dias).

Neutropenia grau 3/4 (32%) em pacientes tratadas com docetaxel e trastuzumabe.

Neutropenia febril (11,8%), infecções (20%) e anemia (lt; 11 g/dL): 90,4% foram as reações ocorridas em pacientes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m².

Comuns

Infecções severas (4,6%) associadas com a contagem de neutrófilos lt; 500 células/mm³, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (7,8%), hemorragia (2,4%) (raramente associada com trombocitopenia severa, infecções severas (5,7%, incluindo infecção generalizada e pneumonia, fatal em 1,7%) e anemia severa (8,9% (lt; 8 g/dL) ocorreram em pacientes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m²).

Incomum

Trombocitopenia severa (0,2%).

Reações alérgicas

Muito comuns

Reações alérgicas (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da administração de docetaxel, usualmente de intensidade leve a moderada. Os sintomas frequentemente relatados com o uso de docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m² foram vermelhidão, erupção na pele com ou sem coceira, aperto no peito, dor lombar, falta de ar e febre medicamentosa ou calafrio.

Comuns

Reações alérgicas severas (5,3%), que desapareceram após descontinuação da administração e emprego de tratamento apropriado.

Reações da pele

Muito comuns

Alterações nas unhas (27,9%) caracterizadas por alteração na cor, dor e descolamento; reações reversíveis na pele (56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada. As reações foram caracterizadas por erupção na pele, incluindo erupções localizadas principalmente nos pés e mãos, mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas com coceira. Geralmente ocorreram erupções dentro de uma semana após a administração de docetaxel. Comuns: sintomas severos como erupções seguidas por descamação, que raramente causaram a interrupção do tratamento com docetaxel. E em monoterapia na dose de 100 mg/m², foram relatados com menor frequência (5,9%). Em alguns casos vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Retenção de líquidos

Reações adversas relacionadas à retenção de líquidos foram obtidas de 92 pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel em monoterapia (utilizado isoladamente).

Muito comum

Retenção de líquidos em 64,1% dos pacientes que receberam 3 dias de pré-medicação.

Comuns

Retenção severa de líquidos (6,5%) em pacientes que receberam 3 dias de pré-medicação. Foram relatados eventos como inchaço periférico e com menor frequência presença de líquido na região da membrana que recobre o pulmão e cavidade do tórax, na membrana que recobre o coração, na cavidade abdominal e aumento de peso.

O inchaço periférico geralmente inicia-se nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg.

A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e severidade.

A retenção de líquidos não tem sido acompanhada por episódios agudos de diminuição do volume urinário ou pressão baixa.

Reações do aparelho digestivo

As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em pacientes que receberam docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m²

Muito comuns

Enjoo (40,5%), vômito (24,5%), diarreia (40,6%), anorexia (16,8%), estomatite (inflamação na mucosa da boca) (41,8%), perversão do paladar (10,1%).

Comuns

Enjoo severo (4%), vômito severo (3%), diarreia severa (4%), dor abdominal (7,3%, sendo 1% dos casos severa), prisão de ventre severa (9,8%), estomatite severa (5,3%), esofagite (inflamação do esôfago) (1%), sangramento do aparelho digestivo (1,4%).

Incomuns

Prisão de ventre severa (0,2%), esofagite (0,4%), sangramento severo do aparelho digestivo (0,3%).

Rara

Perversão severa do paladar (0,07%).

Reações do sistema nervoso

Muito comuns

Sinais e/ou sintomas neurossensoriais de intensidade leve a moderada ocorreram em 50% dos pacientes no braço de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia; eventos neuromotores (relacionados ao movimento) (13,8%) principalmente caracterizados por fraqueza.

Comuns

Sintomas neurossensoriais severos (sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e dor incluindo ardor) foram observados em 4,1% dos pacientes com câncer de mama com metástase, necessitando interrupção do tratamento em 2% dos casos; eventos neuromotores severos (4% dos casos) principalmente caracterizados por fraqueza.

Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser interrompido.

Reações cardiovasculares (relacionadas ao coração e ao sistema vascular)

Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m² consistiram em

Muito comuns

Pressão baixa (3,8%), disritmia (4,1%) e pressão alta (2,4%). Na terapia combinada com docetaxel no tratamento adjuvante do câncer de mama foram relatadas disritmia, todos os graus (3,9%); pressão baixa, todos os graus (1,5%) e insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue em direção ao resto do corpo) (2,3% numa mediana de 70 meses de acompanhamento).

Um paciente morreu devido à insuficiência cardíaca.

Incomuns

Insuficiência cardíaca (incapacidade do coração em desempenhar suas funções) (0,5%).

Reações relacionadas ao fígado

Comuns

Em pacientes tratados com 100 mg/m² de docetaxel isoladamente, foram observados aumentos dos níveis sanguíneos das enzimas transaminases (TGP/TGO), da bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) e da enzima fosfatase alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes.

Outros

Em pacientes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m² ocorreram as seguintes reações:

Muito comuns

Perda de cabelo (79%), fraqueza (62,6%, sendo severa em 11,2% dos casos), dor muscular (20%), falta de ar (16,1%), dor generalizada ou localizada (16,5%).

Comuns

Dor nas articulações (8,6%), falta de ar severa (2,7%), dor torácica (4,5%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco; reações no local de administração, geralmente leves, ocorreram em 5,6% dos pacientes e consistiram de alteração da cor, inflamação, vermelhidão ou secura da pele, inflamação da veia ou extravasamento e inchaço da veia.

Incomuns

Perda de cabelo severa (0,5%), dor generalizada ou localizada severa (0,8%), dor torácica severa (0,4%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco.

De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados nos pacientes tratados com docetaxel em terapia combinada com doxorrubicina são similares àqueles observados em pacientes tratados com docetaxel isoladamente.

Terapia combinada com docetaxel no tratamento adjuvante (após a cirurgia) do câncer de mama operável linfonodo positivo (cujas células cancerosas já atingiram os linfonodos), e linfonodo negativo (cujas células cancerosas ainda não atingiram os linfonodos) de alto risco – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida – TAC [estudoTAX 316]

Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento de 744 pacientes com câncer de mama linfonodo-positivo que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (estudo TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4.

Muito comuns

Anemia (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue) (92,1%), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) (71,8%, G3/4: 65,3%), febre na ausência de infecção (36,6%), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (39,5%), infecção (29,2%), neutropenia febril (24,6%), infecção neutropênica (17,3%), inchaço periférico (26,6%), ganho de peso (12,5%), neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (23,1%).

Perda de cabelo (97,7%), alterações na pele (16,1%), alterações nas unhas (18,4%), enjoo (80,4%), estomatite (68,4%), vômito (42,5%), diarreia (30,9%), perversão do paladar (27,3%), prisão de ventre (24,5%), anorexia (19,9%), ausência de menstruação (26,2%), fraqueza (79,2%; G3/4: 11,0%), dor muscular (22,8%), dor nas articulações (15,1%), lacrimejamento (10,1%), fogacho (21,4%).

Comuns

Reações alérgicas (9,0%), anemia G3/4 (4,2%), trombocitopenia G3/4 (2,0%), infecção G3/4 (3,2%), neuropatia periférica motora (doença que afeta os nervos periféricos motores) (2,7%), enjoo G3/4 (5,1%), estomatite G3/4 (7,1%), vômito G3/4 (4,3%), diarreia G3/4 (3,2%), anorexia G3/4 (2,2%), dor abdominal (6,5%), tosse (3,0%), arritmia cardíaca (2,8%), pressão baixa (1,5%), conjuntivite (3,8%), perda de peso (2,6%).

Incomuns

Inchaço periférico G3/4 (0,4%), linfoedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática) (0,3%), perda de peso G3/4 (0,3%), desmaio (0,4%), alterações na pele G3/4 (0,7%), alterações nas unhas G3/4 (0,4%), perversão do paladar G3/4 (0,7%), prisão de ventre G3/4 (0,4%), dor abdominal G3/4 (0,5%), arritmia cardíaca G3/4 (0,3%), inflamação das veias (0,9%), dor muscular G3/4 (0,8%), dor nas articulações G3/4 (0,4%), lacrimejamento G3/4 (0,1%), reações alérgicas G3/4 (0,9%), sonolência (0,3%), fogacho G3/4(0,9%).

Febre e Infecção

Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes durante o período do estudo:

Muito comuns

Febre na ausência de infecção (36,6%), infecção (29,2%).

Comuns

Infecção G3/4 (3,2%). Não houve óbito devido à infecção generalizada durante o período do estudo.

Eventos no aparelho digestivo

Além dos eventos do aparelho digestivo mencionados acima, sete pacientes apresentaram perfuração ampla do intestino/inflamação do intestino.

Dois desses pacientes requereram interrupção do tratamento; não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do estudo.

Eventos cardiovasculares

Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes devido ao tratamento durante o período do estudo:

Comuns

Arritmia (descompasso dos movimentos do coração), todos os graus (6,2%), pressão baixa, todos os graus (1,9%) e insuficiência cardíaca congestiva (3,5%). Vinte e seis pacientes no grupo TAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período do estudo, sendo a maioria dos casos reportada no período de acompanhamento.

Dois pacientes do grupo TAC e 4 pacientes no grupo FAC faleceram devido a insuficiência cardíaca congestiva.

O risco de insuficiência cardíaca congestiva é mais alto no grupo TAC no primeiro ano de uso do medicamento.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) /Síndrome Mielodisplástica (tipos de câncer da medula óssea)

Incomum

A LMA ocorreu em 0,4% dos pacientes que receberam docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida e em 0,1% dos pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período de acompanhamento.

Outras reações persistentes

Os eventos adversos mais comuns que persistem durante o período de acompanhamento do grupo TAC foram:

Muito comuns

Perda de cabelo (92,3%), fraqueza (31,7%), ausência de menstruação (27,2%). Dentre os eventos adversos que persistiram no período de acompanhamento em mais que 1% dos pacientes, a maioria dos eventos foram revertidos, no entanto, a ausência de menstruação (59,9%) e o linfoedema (54,5%) foram persistentes nos pacientes do grupo TAC.

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (GEICAM 9805)

O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes observados em 532 pacientes com câncer de mama linfonodonegativo que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (GEICAM 9805). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4.

Muito comuns

Anemia (94,7%), neutropenia (71,1%, G3/4: 50,8%), pirexia (febre na ausência de infecção) (17,9%), trombocitopenia (12,0%), infecção (15,4%), inchaço periférico (16,4%), neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (14,7%).

Perda de cabelo (95,3%), alterações na pele (16,5%), alterações nas unhas (19,7%), enjoo (70,7%), estomatite (54,5%), vômito (54,3%), diarreia (26,3%), perversão do paladar (15,8%), prisão de ventre (19,7%), anorexia (16,2%), dor abdominal (12,0%), ausência de menstruação (20,3%), fogacho (13,3%), fraqueza (72,0%), dor muscular (19,4%), dor nas articulações (16,4%), conjuntivite (20,1%).

Comuns

Anemia G3/4 (1,3%), trombocitopenia G3/4 (1,1%), infecção G3/4 (1,1%), neutropenia febril (9,6%), infecção neutropênica (6,6%, G3/4: 1,3%), reações alérgicas (3,6%), ganho de peso (3,4%), neuropatia motora periférica (doença que afeta os nervos motores periféricos) (2,3%), enjoo G3/4 (4,9%), estomatite G3/4 (4,5%), vômito G3/4 (4,1%), diarreia G3/4 (3,6%), tosse (2,1%), arritmia (2,1%), inflamação das veias (1,1%), fraqueza G3/4 (8,5%), lacrimejamento (5,1%).

Incomuns

Reações alérgicas G3/4 (0,2%), linfedema (0,8%), perda de peso (0,8%), neuropatia sensorial periférica G3/4 (0,2%), sonolência (0,2%), neurotoxicidade (0,6%), desmaio (0,6%), perda de cabelo G3/4 (0,2%), alterações na pele G3/4 (0,6%), alterações nas unhas G3/4 (0,6%), perversão do paladar G3/4 (0,6%), prisão de ventre G3/4 (0,8%), anorexia G3/4 (0,6%), dor abdominal G3/4 (0,2%), arritmia G3/4 (0,2%), pressão baixa (0,8%), dor muscular G3/4 (0,6%), conjuntivite G3/4 (0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência de neutropenia grau 4, neutropenia febril e infecção neutropênica foi diminuída em pacientes que receberam tratamento preventivo primário com G-CSF após obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Complicações neutropênicas em pacientes recebendo TAC com ou sem terapia preventiva primária com G-CSF (GEICAM 9805)

Com profilaxia primária com G-CSF: N = 421, n(%)

Muito comuns

Neutropenia grau 4: 135 (32,1%).

Comuns

Neutropenia febril: 23 (5,5%); infecção neutropênica: 21 (5,0%); infecção neutropênica grau 3/4: 5 (1,2%).

Sem profilaxia primária com G-CSF: N = 111, n(%)

Muito comuns

Neutropenia grau 4: 104 (93,7%); neutropenia febril: 28 (25,2%); infecção neutropênica: 14 (12,6%).

Comuns

Infecção neutropênica grau 3/4: 2 (1,8%).

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos adversos severos e relacionados ao tratamento.

Reduções de dose devido à toxicidade ao sangue ocorreram em 1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; febre na ausência de infecção e neutropenia sendo as razões mais comuns para descontinuação.

Não houve óbito no período de 30 dias após o último tratamento do estudo.

Nenhum óbito foi considerado como relacionado ao docetaxel.

Febre e infecção

Não houve óbitos devido à infecção generalizada.

Eventos no aparelho digestivo

Não foram relatados casos de inflamação do intestino/perfuração ampla do intestino. Outros eventos no aparelho digestivo estão relatados acima.

Eventos cardiovasculares

Em uma mediana de 77 meses de acompanhamento, foi relatado um caso de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). A condição foi resolvida.

Leucemia Aguda / Síndrome Mielodisplástica (tipos de câncer da medula óssea)

Em um período mediano de 77 meses de acompanhamento, leucemia aguda ocorreu em um de 532 (0,2%) pacientes que receberam docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida, tratando-se, portanto, de uma reação incomum.

Não houve casos relatados de pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Nenhum paciente foi diagnosticado com síndrome mielodisplástica em nenhum dos grupos de tratamento.

Outras reações persistentes

Os seguintes eventos foram observados em um tempo mediano de 77 meses de acompanhamento.

Muito comuns

Ausência de menstruação (7/18), linfoedema (4/5), neuropatia sensorial periférica (3/10).

Comuns

Perda de cabelo (3/49).

Terapia combinada com docetaxel e capecitabina para câncer de mama

Para a terapia com associação de docetaxel e capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados ao tratamento (5%) relatados no estudo de fase III em pacientes com câncer de mama com falha ao tratamento com antraciclina estão apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em 5% de pacientes tratados em associação com docetaxel e capecitabina

Muito comuns

Estomatite (67%, G3/4: 18%), diarreia (64%, G3/4: 14%), enjoo (43%), vômito (33%), prisão de ventre (14%), dor abdominal (14%), má digestão (12%), síndrome mão-pé (63%, G3: 24%), perda de cabelo (41%), alterações nas unhas (14%), astenia (23%), febre (21%), fadiga (21%).

Fraqueza (13%), perversão do paladar (15%), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (11%), anorexia (12%), diminuição do apetite (10%), lacrimejamento aumentado (12%), dor muscular (14%), dor nas articulações (11%), inchaço do membro inferior (14%), dor de garganta (11%).

Comuns

Enjoo (G3/4: 6%), vômito (G3/4: 4%), prisão de ventre (G3/4: 1%), dor abdominal (G3/4: 2%), dor abdominal superior (9%), boca seca (5%), perda de cabelo (G3/4: 6%), alterações nas unhas (G3/4: 2%), dermatite (8%), erupção na pele com vermelhidão (8%), descoloração das unhas (6%), descolamento das unhas (5%, G3/4: 1%), astenia (G3/4: 3%), febre (G3/4: 1%), fadiga (G3/4: 4%), fraqueza (G3/4: 1%), dor no membro (9%), sonolência anormal (6%).

Dor (6%), vertigem (9%), dor de cabeça (7%), neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos) (5%), anorexia (G3/4: 1%), desidratação (8%, G3/4: 2%), diminuição de peso (6%), dor muscular (G3/4: 2%), dor nas articulações (G3/4: 1%), dor nas costas (7%, G3/4: 1%), inchaço do membro inferior (G3/4: 1%), dor de garganta (G3/4: 2%), falta de ar (7%, G3/4: 1%), tosse (6%), sangramento nasal (5%), candidíase oral (6%).

Incomuns

Erupção na pele com vermelhidão (G3/4: lt;1), dor no membro (G3/4: lt;1), perversão do paladar (G3/4: lt;1), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (G3/4: lt;1), dor de cabeça (G3/4: lt;1), tosse (G3/4: lt;1), sangramento nasal (G3/4: lt;1), candidíase oral (G3/4: lt;1).

As frequentes anormalidades de grau 3 e 4, quando da combinação de docetaxel e capecitabina, foram:

Muito comuns

Neutropenia (63%), anemia (10%).

Comuns

Trombocitopenia (3%), aumento do pigmento amarelo (bilirrubina) no sangue (9%).

Terapia combinada com docetaxel e trastuzumabe para câncer de mama

Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus), que foram relatados em 10% de pacientes tratados com docetaxel e trastuzumabe para câncer de mama metastático:

Muito comuns

stenia (45%), fadiga (24%), inflamação na mucosa (23%), febre (29%), dor (12%), dor no peito (11%), gripe como doença (12%), calafrios (11%), perda de cabelo (67%), alterações nas unhas (17%), erupção (24%), vermelhidão (23%), inchaço periférico (40%), aumento de peso (15%), linfedema (11%), enjoo (43%), diarreia (43%), vômito (29%), prisão de ventre (27%), estomatite (20%), dor abdominal (12%), má digestão (14%), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (32%), dor de cabeça (21%);

Perversão do paladar (14%), perda ou diminuição de sensibilidade (11%), neutropenia febril* ou infecção generalizada causada por neutropenia (23%), infecção da mucosa da garganta próxima ao nariz (15%), dor muscular (27%), dor nas articulações (27%), dor nas extremidades (16%), dor nas costas (10%), dor óssea (14%), tosse (13%), falta de ar (14%), dor na faringe e na laringe (16%), sangramento nasal (18%), corrimento nasal (12%), lacrimejamento aumentado (21%), conjuntivite (12%), anorexia (22%), insônia (11%), toxicidade às unhas (11%).

Comuns

Sonolência anormal (7%).

*Esses números incluem pacientes com termos preferidos neutropenia febril, infecção generalizada causada por neutropenia ou neutropenia que foi associado com febre (e uso de antibiótico). Houve uma incidência aumentada de eventos adversos graves (EASs) (40% versus 31%) e eventos adversos (EAs) de grau 4 (34% versus 23%) no braço associado comparado à monoterapia com docetaxel.

Toxicidade relacionada ao coração

Foi relatada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% das pacientes que receberam docetaxel e trastuzumabe comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel.

No braço com docetaxel e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel isolado.

Toxicidade relacionada ao sangue

Foi relatada neutropenia grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas com docetaxel e trastuzumabe.

Terapia combinada com docetaxel para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH – Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento do estudo, ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança populacional (incidência ? 5% para os EAs não cardíacos; incidência ? 1% para os EAs cardíacos)

Pacientes que receberam AC-TH

Muito comuns

Perda de cabelo (98,0%), hemoglobina^b (97,0%), enjoo (87,2%), leucócitos^b (87,0%, G3/4: 60,2%), neutrófilos^b (86,3%, G3/4: 71,3%), fadiga (81,3%), estomatite/faringite (65,0%), vômito (55,3%), TGP (ALT – enzima do fígado)^b (54,2%), retenção de líquido^b,^c (52,2%), dor muscular (50,9%), diarreia (45,3%), neuropatia sensorial (44,8%), TGO (AST – enzima do fígado)^b (42,5%), dor nas articulações (39,7%), alterações nas unhas (39,6%).

Plaquetas^b (32,8%), fluxo menstrual irregular (29,1%, G3/4: 19,9%), perversão do paladar (27,2%), prisão de ventre (27,1%), erupção/descamação (25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase alcalina^b (19,3%), anorexia (19,2%), má digestão/azia (19,0%), dor de cabeça (16,4%), falta de ar (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção sem neutropenia (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia (11,1%), neutropenia acompanhada de febre (10,9%, G3/4: 10,9%), febre (sem neutropenia) (10,9%).

Comuns

Hemoglobina^b (G3/4: 3,2%), enjoo (G3/4: 5,3%), fadiga (G3/4: 6,6%), estomatite/faringite (G3/4: 3,0%), vômito (G3/4: 6,4%), TGP (ALT)^b (G3/4: 1,8%), retenção de líquido^b,c (G3/4: 1,5%), dor muscular (G3/4: 4,9%), diarreia (G3/4: 5,1%), neuropatia sensorial (G3/4: 1,9%), dor nas articulações (G3/4: 3,0%), plaquetas^b (G3/4: 1,2%), erupção/descamação (G3/4: 1,3%), falta de ar (G3/4: 1,5%), infecção sem neutropenia (G3/4: 1,9%), reação alérgica (9,8%, G3/4: 1,4%).

Dor óssea (9,7%), infecção com neutropenia (9,2%, G3/4: 9,2%), dord (8,1%), conjuntivite (8,1%), vertigem/tonteira (7,3%), creatinina^b (6,7%), reação mão-pé (6,7%, G3/4: 1,4%), sangramento nasal (6,7%), perda de peso (6,6%), pele seca (6,5%), tosse (6,2%), rinite^d (6,0%), tremor/calafrio (5,9%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%), neuropatia-motora (5,3%), bilirrubina^b (5,1%), reação no local da injeção (4,7%), boca seca (4,0%), função cardíaca ventricular esquerda (3,5%), palpitações (3,4%) taquicardia sinusal (1,8%).

Incomuns

TGO (AST)^b (G3/4: 0,8%) prisão de ventre (G3/4: 0,9%), lacrimejamento (G3/4: 0,3%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), má digestão/azia (G3/4: 0,3%), dor de cabeça (G3/4: 0,6%), aumento de peso (G3/4: 0,3%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,4%).

Insônia (G3/4: 0,1%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,4%), dor óssea (G3/4: 0,4%), dord (G3/4: 0,4%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,7%), creatinina^b (G3/4: 0,5%), tosse (G3/4: 0,2%), rinited (G3/4: 0,1%), neuropatia-motora (G3/4: 0,4%), bilirrubina^b (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4: 0,1%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,5%), pressão baixa (0,9%).

Pacientes que receberam TCH

Muito comuns

Perda de cabelo (95,8%), hemoglobina^b (96,3%), enjoo (80,8%), leucócitos^b (83,0%, G3/4: 48,0%), neutrófilos^b (81,3%, G3/4: 65,9%), fadiga (80,4%), estomatite/faringite (51,8%), vômito (39,4%), TGP (ALT – enzima do fígado)^b (53,1%), retenção de líquido^b,c (51,0%), dor muscular (33,4%), diarreia (55,8%), neuropatia sensorial (29,9%), TGO (AST – enzima do fígado)^b (38,0%), dor nas articulações (21,8%), alterações nas unhas (23,3%), plaquetas^b (63,2%).

Fluxo menstrual irregular (32,2%, G3/4: 21,4%), perversão do paladar (29,5%), prisão de ventre (22,0%), erupção/descamação (22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase alcalina^b (20,4%), anorexia (21,0%), má digestão/azia (20,0%), dor de cabeça (15,2%), falta de ar (14,9%), aumento de peso (14,6%), dor abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica (13,2%).

Comuns

Hemoglobina^b (G3/4: 5,8%), enjoo (G3/4: 4,6%), fadiga (G3/4: 6,9%), estomatite/faringite (G3/4: 1,4%), vômito (G3/4: 3,0%), TGP (ALT)^b (G3/4: 2,4%), retenção de líquido^b,c (G3/4: 1,4%), dor muscular (G3/4: 1,4%), diarreia (G3/4: 4,9%), TGO (AST)^b (G3/4: 1,0%), dor nas articulações (G3/4: 1,0%), plaquetas^b (G3/4: 5,4%), falta de ar (G3/4: 1,7%), infecção sem neutropenia (9,3%, G3/4: 1,5%), insônia (8,8%), neutropenia febril (9,8%, G3/4: 9,8%), febre sem neutropenia (6,6%).

Reação alérgica (G3/4: 2,5%), dor nos ossos (6,3%), infecção com neutropenia grau 3/4 (7,7%, G3/4: 7,7%), dor^d (5,4%), conjuntivite (3,3%), vertigem/tonteira (6,6%), creatinina^b (9,7%), reação mão-pé (2,7%), sangramento nasal (9,8%), perda de peso (5,3%), pele seca (3,9%), tosse (3,4%), rinite^d (4,5%), tremor/calafrio (5,1%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (3,6%, G3/4: 3,6%), neuropatia-motora (3,6%), bilirrubina^b (5,8%), reação no local da injeção (5,8%), boca seca (2,7%), função cardíaca ventricular esquerda (1,4%), palpitações (4,5%) taquicardia sinusal (2,2%), pressão baixa (1,2%).

Incomuns

Neuropatia sensorial (G3/4: 0,6%), prisão de ventre (G3/4: 0,6%), erupção/descamação (G3/4: 0,4%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), má digestão/azia (G3/4: 0,4%), dor de cabeça (G3/4: 0,3%), aumento de peso (G3/4: 0,2%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,5%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,3%), dor óssea (G3/4: 0,1%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,4%), creatinina^b (G3/4: 0,6%), sangramento nasal (G3/4: 0,4%), perda de peso (G 3/4: 0,1%), neuropatia-motora (G3/4: 0,3%), bilirrubinab (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4: 0,2%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,1%), pressão baixa (G3/4: 0,2%).

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de docetaxel em associação com trastuzumabe TCH = docetaxel em associação com trastuzumabe e carboplatina.
^bIndependente de causalidade.
^cEventos adversos (EAs) retenção de líquido são definidos como somente inchaço ou somente aumento de peso ou somente inchaço no pulmão ou aumento de peso e inchaço ou inchaço e inchaço no pulmão ou inchaço + aumento de peso + inchaço no pulmão.

Retenção de líquido corresponde a inchaço no termo NCI-CTC.d Termo COSTART.

Os 3 anos de incidência cumulativa de todos os eventos cardíacos sintomáticos foi 2,36% e 1,16% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T).

Os 3 anos de incidência cumulativa de eventos ICC (insuficiência cardíaca congestiva) (Grau 3 ou 4) foi 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle AC-T).

Terapia combinada com docetaxel em câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células nãopequenas recebendo docetaxel em associação com cisplatina (Cis)

Muito comuns

Neutropenia^d,c (91,1%, G3/4: 74,8%), anemia (88,6%), trombocitopenia^c (14,9%), infecção (14,3%), febre na ausência de infecção (17,2%), reação alérgica^a (10,6%), alterações nas unhas^b (13,3%), pele (11,1%), retenção de líquido^b (25,9%), enjoo/vômito (73,9%, G3/4: 12,1%), diarreia (41,1%), anorexia^b (28,8%), estomatite (23,4%), neurossensorial (40,4%), neuromotor (12,8%), perda de cabelo (73,6%), asteniab (51,5%), dor muscular^b (13,8%).

Comuns

Anemia (G3/4: 6,9%), trombocitopeniac (G3/4: 2,7%), infecção (G3/4: 5,7%), febre na ausência de infecção (G3/4: 1,2%), neutropenia febrilc (4,9%), reações alérgicasa (G3/4: 2,5%), diarreia (G3/4: 6,4%), anorexiab (todos os EAs severos) (4,9%), estomatite (G3/4: 2,0%), prisão de ventre (9,4%), neurossensorial (G3/4: 3,7%), neuromotor (G3/4: 2,0%), astenia^b (todos os EAs severos) (9,9%), reações no local de infusão (6,2%), dor (5,4%).

Incomuns

Alterações nas unhas^b (todos os EAs severos) (0,7%), retenção de líquido^b (todos os EAs severos) (0,7%), perda de cabelo (G3: 0,7%), dor muscular^b (todos os EAs severos) (0,5%).a Substitui o termo NCI “alergia”.

^bTermo COSTART e sistema de graduação.
^cIncidências são apresentadas independente de relação.
^dCiclos onde pacientes receberam GCSF foram considerados não avaliáveis para neutropenia, a menos que neutropenia fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com docetaxel em pacientes com câncer de próstata – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de próstata que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona (estudo TAX327)

Os seguintes dados estão baseados na experiência de pacientes que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas em associação com prednisona ou prednisolona 5 mg oral duas vezes ao dia (TAX 327). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

Muito comuns

Anemia (66,5%), infecção (12,0%), neutropenia (40,9%; G3/4: 32,0%), retenção de líquidos (24,4%), neuropatia sensorial (27,4%), preda de cabelo (65,1%), alterações nas unhas (28,3%), enjoo (35,5%), diarreia (24,1%), estomatite/faringite (17,8%), distúrbios do paladar (17,5%), vômito (13,3%), anorexia (12,7%), fadiga (42,8%).

Comuns

Anemia G3/4 (4,9%), infecção G3/4 (3,3%), trombocitopenia (3,4%), neutropenia febril (2,7%), sangramento nasal (3,0%), reações alérgicas (6,9%), neuropatia sensorial G3/4 (1,2%), neuropatia motora (3,9%), erupções na pele/descamação (3,3%), enjoo G3/4 (2,4%), diarreia G3/4 (1,2%), vômito G3/4 (1,2%), tosse (1,2%), falta de ar (4,5%), função do ventrículo esquerdo do coração (3,9%), fadiga G3/4 (3,9%), dor muscular (6,9%), lacrimejamento (9,3%), dor nas articulações (3,0%).

Incomuns

Trombocitopenia G3/4 (0,6%), reações alérgicas G3/4 (0,6%), retenção de líquidos G3/4 (0,6%), erupções na pele/descamação G3/4 (0,3%), estomatite/faringite G3/4 (0,9%), anorexia G3/4 (0,6%), falta de ar G3/4 (0,6%), função do ventrículo esquerdo do coração G3/4 (0,3%), dor muscular G3/4 (0,3%), lacrimejamento G3/4 (0,6%), dor nas articulações G3/4 (0,3%).

Terapia combinada com docetaxel no adenocarcinoma gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com adenocarcinoma gástrico recebendo docetaxel em combinação com cisplatina e 5-fluoruracila (estudoTAX 325)

Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado e nenhuma história de quimioterapia prévia para a doença avançada, que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau ¾ (G3/4).

Muito comuns

Anemia (96,8%; G3/4: 18,2%), neutropenia (95,5%, G3/4: 82,3%), febre na ausência de infecção (30,8%), trombocitopenia (25,5%), infecção (16,7%, G3/4: 12,7%), neutropenia febril (15,9%), infecção neutropênica (14,1%), retenção de líquidos (14,9%), letargia (56,1%, G3/4: 18,6%), neurossensorial (38,0%), perda de cabelo (66,5%), enjoo (71,9%, G3/4: 14,5%), vômito (61,1%, G3/4: 14,5%), anorexia (44,8%, G3/4: 10,4%), estomatite (59,3%, G3/4: 20,8%), diarreia (74,7%, G3/4: 19,5%), prisão de ventre (10,0%).

Comuns

Febre na ausência de infecção G3/4 (1,8%), trombocitopenia G3/4 (7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial G3/4 (7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4: 1,8%), tontura (8,1%, G3/4: 2,7%), perda de cabelo (5,0%), erupção/coceira (8,1%), alterações nas unhas (8,1%), descamação da pele (1,8%), inflamação do esôfago/dificuldade para engolir/dor para engolir (9,0%), dor no aparelho digestivo/cãibra (7,7%, G3/4: 1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%), audição alterada (4,1%).

Incomuns

Erupção/coceira G3/4 (0,5%), prisão de ventre (0,9%), inflamação do esôfago/dificuldade para engolir/dor para engolir (0,9%), disritmias cardíacas G3/4 (0,9%).

Neutropenia febril ou infecção neutropênica

Muito comuns

A neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em 28,6% dos pacientes independente da utilização do G-CSF. O G-CSF foi utilizado para a profilaxia secundária em somente 18,6% dos pacientes (10% dos ciclos) para o braço TCF.

A neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em valores mais baixos, 12,2% quando os pacientes receberam G-CSF profilático e 26,9% sem G-CSF profilático.

Terapia combinada com docetaxel para câncer de cabeça e pescoço (CECCP) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com CECCP recebendo docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluoruracila (estudo TAX 323)

São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 174 pacientes com carcinoma de células escamosas inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (CECCP), que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracil:

Muito comuns

Neutropenia (93,1%, G3/4: 76,3%), anemia (89,1%), trombocitopenia (23,6%), infecção (15,5%), febre na ausência de infecção (14,4%), infecção neutropênica (11,0%), retenção de líquido (20,1%), retenção de líquido (somente inchaço) (12,6%), sonolência anormal (37,9%), neurossensorial (16,7%), perda de cabelo (79,9%, G3/4: 10,9%), enjoo (43,7%), estomatite (42,0%), diarreia (29,3%), vômito (25,9%), anorexia (15,5%), perversão do paladar e do olfato (10,3%).

Comuns

Anemia (G3/4: 9,2%), trombocitopenia (G3/4: 5,2%), infecção (G3/4: 6,3%), neutropenia febril (5,2%), alergia (2,9%), retenção de líquido (somente aumento de peso) (5,7%), sonolência anormal (G3/4: 3,4%), vertigem (1,1%), erupção/coceira (8,6%), pele seca (5,2%), descamação (4,0%), estomatite (G3/4: 4,0%), diarreia (G3/4: 2,9%), prisão de ventre (6,9%), esofagite / disfagia (dificuldade para engolir) / odinofagia (dor para engolir) (5,7%).

Dor gastrintestinal/cólica (5,2%), azia (4,0%), sangramento gastrintestinal (1,1%), isquemia do miocárdio (1,7%, G3/4: 1,7%), venoso (1,1%), dor muscular (6,3%), dor do câncer (1,1%), lacrimejamento (1,7%), conjuntivite (1,1%), audição alterada (5,7%), perda de peso (9,8%).

Incomuns

Febre na ausência de infecção (G3/4: 0,6%), neurossensorial (G3/4: 0,6%), descamação (G3/4: 0,6%), enjoo (G3/4: 0,6%), vômito (G3/4: 0,6%), anorexia (G3/4: 0,6%), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4: 0,6%), venoso (G3/4: 0,6%), dor muscular (G3/4: 0,6%), dor do câncer (G3/4: 0,6%).

^aNeutropenia febril: febre grau ? 2 concomitante com neutropenia grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Eventos adversos (EAs) clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com CECCP recebendo docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluoruracila (estudo TAX 324)

São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 251 pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5- fluoruracila:

Muito comuns

Neutropenia (94,8%, G3/4: 83,5%), anemia (90,0%, G3/4: 12,4%), trombocitopenia (27,5%), infecção (13,1%), febre na ausência de infecção (26,3%), neutropenia febril (12,1%), retenção de líquido (13,1%), retenção de líquido (somente inchaço) (12,0%), sonolência anormal (58,6%), neurossensorial (11,6%), perda de cabelo (67,7%), erupção/coceira (12,7%), enjoo (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite (64,5%, G3/4: 20,7%), diarreia (42,2%), vômito (56,2%), anorexia (37,8%, G3/4: 12,0%), prisão de ventre (13,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (21,9%, G3/4: 12,0%), perversão do paladar e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de peso (11,2%).

Comuns

Trombocitopenia (G3/4: 4,0%), infecção (G3/4: 3,6%), febre na ausência de infecção (G3/4: 3,6%), infecção neutropênica (6,5%), retenção de líquido (G3/4: 1,2%), retenção de líquido (somente inchaço) (G3/4: 1,2%), sonolência anormal (G3/4: 4,0%), neurossensorial (G3/4: 1,2%), neuromotor (7,2%), vertigem (9,6%, G3/4: 2,0%).

Perda de cabelo (G3/4: 4,0%), pele seca (2,8%), descamação (2,0%), diarreia (G3/4: 6,8%), vômito (G3/4: 8,4%), dor gastrintestinal, cólica (6,0%, G3/4: 1,2%), azia (8,8%), sangramento gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), dor muscular (5,2%), dor do câncer (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição alterada (G3/4: 1,2%).

Incomuns

Alergia (0,4%), retenção de líquido (somente ganho de peso) (0,4%), neuromotor (G3/4: 0,4%), pele seca (G3/4: 0,4%), prisão de ventre (G3/4: 0,4%), azia (G3/4: 0,8%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,4%), perversão do paladar e do olfato (G3/4: 0,4%), disritmia cardíaca (G3/4: 0,2%), isquemia do miocárdio (0,8%, G3/4: 0,8%), distúrbio venoso (0,8%, G3/4: 0,4%), dor muscular (G3/4: 0,4%), conjuntivite (0,8%).

Os eventos adversos clinicamente importantes foram determinados baseados na frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso.

^aNeutropenia febril: febre grau ? 2 concomitante com neutropenia grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Experiência pós-comercialização

Reações alérgicas

Foram relatados raros casos de reação alérgica grave. Estes casos, muito raramente, resultaram em um efeito fatal em pacientes que receberam pré-medicação.

Reações na pele

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo (doença multissistêmica autoimune) e erupções bolhosas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem) e alterações parecidas com endurecimento da pele usualmente precedido por inchaço em extremidades decorrente de alterações na circulação linfática têm sido relatados com docetaxel.

Em alguns casos vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Retenção de líquidos

Desidratação e acúmulo anormal de líquido nos pulmões têm sido raramente relatados.

Reações do aparelho digestivo

Foram relatados raros casos de desidratação resultante de eventos do aparelho digestivo, perfuração, inflamação causada por interferência no fluxo sanguíneo para o intestino grosso, inflamação de porções do intestino em associação a neutropenia, além de casos raros de obstrução do íleo e do intestino.

Reações do sistema nervoso

Raramente foram observados casos de convulsão ou perda transitória da consciência com a administração de docetaxel.

Algumas vezes estas reações aparecem durante a administração do medicamento.

Reações cardiovasculares

Foram relatados raramente episódios de obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue e infarto do miocárdio.

Reações relacionadas ao fígado

Foram relatados casos muito raros de hepatite, algumas vezes fatal, principalmente em pacientes com distúrbios preexistentes do fígado.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Foram relatados raros casos de dano à audição, distúrbios auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com outras drogas que causam dano ao sistema auditivo.

Distúrbios da visão

Foram relatados raros casos de lacrimejamento com ou sem conjuntivite e casos muito raros de obstrução do canal lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia combinada com outros agentes antitumorais.

Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e sensação de luzes piscando), ocorrendo tipicamente durante a administração do medicamento e em associação com reações alérgicas.

Estes raros casos foram reversíveis com a interrupção da administração.

Casos de Edema Macular Cistoide (EMC) têm sido reportados em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino

Casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/ pneumonite, doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória (dificuldade respiratória) e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram relatados raramente podendo ser fatais.

Foram relatados raros casos de pneumonite actínica (decorrente de exposição à radiação) em pacientes recebendo radioterapia concomitante.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Foram relatados casos muito raros de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplástica (tipos de câncer da medula óssea) em associação com docetaxel quando utilizado em combinação com outros agentes quimioterápicos e/ou radioterapia.

Foi relatada coagulação intravascular disseminada (CID – desordem que altera todo o sistema de coagulação do sangue), geralmente em associação com infecção generalizada ou redução da função de múltiplos órgãos.

Desordens dos rins e da urina

Foram relatadas redução da função e falência dos rins.

A maioria desses casos foi associada com drogas concomitantes que causam dano aos rins.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Casos de hiponatremia (redução dos níveis de sódio no sangue) têm sido reportados, na sua maioria associados com desidratação, vômitos e pneumonia.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Docelibbs

Efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A quantidade de etanol no Docelibbs pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso na Gravidez e amamentação

O docetaxel pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas.

Portanto, Docelibbs não deve ser utilizado durante a gravidez.

Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem evitar a gravidez e informar imediatamente o médico caso isto ocorra.

Devido às potenciais reações adversas do Docelibbs em bebês recebendo leite materno, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Docelibbs.

Uso em Pacientes pediátricos

A eficácia não foi estabelecida em crianças.

Uso em Pacientes idosos

Existe um maior risco de ocorrência de reações adversas sérias decorrentes do tratamento e também interrupção do tratamento em pacientes idosos com mais de 60 anos do que naqueles com menos de 60 anos, tratados com Docelibbs e capecitabina.

Com relação aos regimes de tratamento com Docelibbs em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida e trastuzumabe (AC-TH) e Docelibbs em associação com carboplatina e trastuzumabe (TCH), não foi possível obter conclusões a respeito dos eventos adversos por idade, pelo baixo número de pacientes destas idades nos estudos clínicos.

Em estudos com pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com Docelibbs e cisplatina e que receberam quimioterapia prévia não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens.

Nos pacientes idosos no grupo Docelibbs + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de grau 3/4 (ambas mais frequentes e graves) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

No estudo com pacientes com câncer de próstata tratados com Docelibbs e prednisona ou prednisolona, não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens.

Em pacientes tratados com Docelibbs a cada 3 semanas, a incidência de anemia (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue), infecção, alterações nas unhas, anorexia e perda de peso ocorreu em proporção gt; 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

No estudo com pacientes com câncer gástrico tratados com Docelibbs em associação com cisplatina e 5-fluoruracila (TCF), o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens.

Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens.

A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): sonolência anormal, inflamações na mucosa da boca, diarreia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) acompanhada de febre/infecção com neutropenia ocorreram nos valores 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens.

Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Nos estudos com pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam tratamento de indução com Docelibbs em associação com cisplatina e 5-fluoruracila (TPF) não foi possível determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Composição do Docelibbs

Cada 0,5 mL de solução concentrada contém:

21,34 mg de docetaxel tri-hidratado (equivalente a 20 mg de docetaxel anidro).

Volume preenchido

24,4 mg/0,61 mL.

Veículos da solução concentrada:

polissorbato 80, ácido cítrico e álcool etílico.

Cada 1 mL de solução diluente contém 130 mg de álcool etílico em água para injeção.

Cada 2 mL de solução concentrada contém:

85,35 mg de docetaxel tri-hidratado (equivalente a 80 mg de docetaxel anidro).

Volume preenchido

94,4 mg/2,36 mL.

Veículos da solução concentrada:

polissorbato 80, ácido cítrico e álcool etílico.

Cada 1 mL de solução diluente contém 130 mg de álcool etílico em água para injeção.

Superdosagem do Docelibbs

Poucos casos de superdose com Docelibbs foram relatados.

Em caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada com monitorização cuidadosa das funções vitais.

Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdose.

As complicações primárias antecipadas da superdose consistem de supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas), toxicidade ao sistema nervoso periférico e inflamação das mucosas.

Os pacientes devem receber tratamento com G-CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdose.

Se necessário, devem ser empregadas outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Docelibbs

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel tri-hidratado pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina.

Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado.

No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo.

Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4.

Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel tri-hidratado com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel tri-hidratado em 49%.

O docetaxel tri-hidratado liga-se altamente às proteínas plasmáticas (gt; 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel tri-hidratado com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel tri-hidratado às proteínas plasmáticas.

Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel tri-hidratado às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do docetaxel trihidratado.

O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais susceptível a eventos adversos.

Ação da Substância Docelibbs

Resultados da eficácia

Câncer de mama

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico suporta o uso de docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante nas pacientes com

câncer de mama operável com linfonodo positivo.

1.491 pacientes foram randomizados para receber tanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m², administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida de fluoruracila 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço FAC).

Foi demonstrada uma sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado com o braço FAC.

A sobrevida global também foi significativamente maior no braço TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (hazard ratio=0,70; 95% CI (0,53-0,91), p=0,008).

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico (GEICAM 9805) suportam o uso de docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de pacientes com

câncer de mama operável linfonodo negativo com um ou mais fatores de alto risco

(tamanho do tumor gt; 2 cm, idade lt; 35 anos, status negativo do receptor de hormônio, tumor grau 2 ou 3).

1.060 pacientes foram randomizados para receber ou docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (539 pacientes no braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida de fluoruracila 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (521 pacientes no braço FAC).

Foi demonstrado sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado ao braço FAC. Sobrevida global mediana também foi mais longa no braço TAC com pacientes tratadas com TAC apresentando uma redução de 24% no risco de morte em comparação ao FAC, porém sem significância estatística, até o momento de follow-up do estudo (hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26), p=0,29).

A eficácia e segurança de d

ocetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe

foram avaliadas no tratamento adjuvante para pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 (com linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco).

Um total de 3.222 mulheres foram randomizadas no estudo e 3.174 foram tratadas com AC-T, AC-TH ou TCH. Sobrevida Livre de Doença (DFS) foi o endpoint primário e a Sobrevida Global (OS) foi o endpoint secundário.

Docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe administrados simultaneamente, como parte dos regimes de tratamento adjuvante baseado em antraciclina (AC-TH) ou sem antraciclina (TCH), prolongaram significativamente e estatisticamente ambos DFS e OS comparados com o braço controle (AC-T).

A redução relativa no risco de morte foi 42% (p=0,0024) e 34% (p=0,0182) para os braços AC-TH e TCH, respectivamente, comparados com o braço AC-T.

Estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com câncer de mama metastático não tratados previamente foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC).

O tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138. A taxa de resposta global foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p=0,009.

Dois estudos comparativos, fase III randomizados, envolvendo 326 pacientes com câncer de mama metastático que falharam aos agentes alquilantes ou 392 que falharam às antraciclinas. Em pacientes que falharam a agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m² a cada 3 semanas).

O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p =0,38/A taxa de resposta foi: docetaxel 52% versus 37%, p=0,01 / O tempo de resposta foi: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p=0,007.

Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² a cada 6 semanas e 6 mg/m² a cada 3 semanas): O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p =0,01/A taxa de resposta foi: docetaxel 33% versus 12%, p=0,0001.

Um estudo de fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi conduzido para comparar docetaxel tri-hidratado e paclitaxel no tratamento do

câncer de mama avançado

nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma antraciclina.

Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou docetaxel tri-hidratado 100 mg/m² ou paclitaxel 175 mg/m².

*Endpoint estudo primário.

Estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de

docetaxel tri-hidratado em associação com capecitabina

para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel tri-hidratado e capecitabina).

Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com docetaxel tri-hidratado em monoterapia. A sobrevida foi superior no grupo da associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina (p=0,0126). Sobrevida mediana foi de 442 dias (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparada a 352 dias (docetaxel tri-hidratado em monoterapia).

A taxa de resposta objetiva global em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparado à 29,7% (docetaxel trihidratado em monoterapia); p= 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação docetaxel tri-hidratado + capecitabina (plt;0,0001).

O tempo mediano para progressão foi 186 dias (docetaxel tri-hidratado + capecitabina) comparado a 128 dias (docetaxel tri-hidratado em monoterapia).

Foi estudada a associação de docetaxel tri-hidratado com trastuzumabe para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.

186 pacientes receberam docetaxel tri-hidratado com ou sem trastuzumabe; 60% das pacientes receberam anteriormente quimioterapia adjuvante baseada em antraciclina. Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:

¹Posição de análise completa (intenção de tratamento).
²Sobrevida mediana estimada.

Câncer de pulmão de não pequenas células

Estudo fase III comparando docetaxel adicionado a melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte, à pacientes com doença localmente avançada (estágio IIIb) e metastática (IV). A sobrevida global foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC.

 A taxa de sobrevida de 1 ano foi de 25% para docetaxel comparado a 16% para BSC. A taxa de resposta global nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração mediana de resposta de 37,1 semanas.

Estudo fase III, 1.218 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² por infusão de 1 hora seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m² por 30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² por infusão de 1 hora seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m² administrado por 6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m² administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas.

A sobrevida mediana no grupo docetaxel trihidratado + Cis foi de 11,3 meses comparado com 10,1 meses no grupo V + Cis, a taxa de sobrevida em 2 anos foi 21% e 14% respectivamente.

Hazard ratio foi 1,183 a favor de docetaxel tri-hidratado + Cis (95% IC = 1,008 – 1,388). A taxa de resposta global foi mais elevada no grupo docetaxel tri-hidratado + Cis comparada ao grupo vinorelbina + cisplatina (31,6% vs. 24,5%).

A duração mediana de resposta foi comparável entre os 2 grupos (32 semanas vs. 34 semanas), assim como o tempo para progressão mediano (22,0 semanas vs. 23,0 semanas).

Em um estudo multicêntrico fase III, 373 pacientes foram randomizados em três grupos de tratamento: A) docetaxel 100 mg/m² (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, B) docetaxel 75 mg/m² (D/75) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, C) de acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m² [n=89] por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto ifosfamida (2 g/m² [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas).

A taxa de sobrevida em 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I).

Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida em 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023]. Taxa de resposta para o grupo D/100 foi significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na análise dos pacientes avaliáveis (11,9% versus 1,0%; p=0,001).

No grupo D/75, a taxa de resposta foi também significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036).

Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204 pacientes foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento

Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m² de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a melhor tratamento de suporte (BSC) [n=100].

A sobrevida mediana foi de 7,2 meses para os pacientes tratados nos grupos com docetaxel, comparado a 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m² , a sobrevida global foi significativamente mais prolongada (p=0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida mediana de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente.

A sobrevida em 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%). A taxa de resposta global foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a mediana da duração de resposta foi de 26,1 semanas.

Câncer de ovário

A segurança e eficácia de docetaxel foi avaliada em quatro estudos Fase II em mulheres com câncer de ovário avançado refratário à platina.

No total, 340 pacientes foram incluídas, todas tendo sido tratadas previamente com cisplatina ou carboplatina e portadoras de doença recorrente ou progressiva. As taxas de resposta global entre os quatro estudos clínicos individuais variaram de 26 a 40%.

Quando os dados de resposta dos quatro estudos foram compilados, houve 14 respostas completas e 79 respostas parciais entre os 315 pacientes avaliáveis, resultando em uma taxa de resposta global de 30% (IC 95%: 19-36%).

A duração mediana da resposta e a sobrevida mediana nos quatro estudos individuais variou de 4,5 a 6,7 meses e de 8 a 10,4 meses, respectivamente.

Câncer de próstata

Estudo fase III multicêntrico randomizado de docetaxel tri-hidratado em associação com prednisona ou prednisolona em pacientes com câncer de próstata metastático androgênio independente (refratário a hormônio).

Um total de 1006 pacientes com KPSgt; 60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento: A) Docetaxel tri-hidratado 75 mg/m² a cada 3 semanas por 10 ciclos ou B) Docetaxel tri-hidratado 30 mg/m² administrado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos ou C) Mitoxantrona 12 mg/m² a cada 3 semanas por 10 ciclos.

Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida global comparada àqueles tratados com mitoxantrona.

O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle mitoxantrona.

Endpoints de eficácia para o grupo do docetaxel tri-hidratado comparados ao grupo controle estão resumidos na tabela abaixo:

Adenocarcinoma gástrico

Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para avaliação de segurança e de eficácia de docetaxel tri-hidratado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.

Um total de 445 pacientes com KPSgt;70 foram tratados com docetaxel tri-hidratado (T) (75 mg/m² no dia 1) em combinação com cisplatina (C) (75 mg/m² no dia 1) e fluoruracila (F) (750 mg/m² por dia por 5 dias) ou cisplatina (100 mg/m² no dia 1) e fluoruracila (1000 mg/m² por dia por 5 dias). A sobrevida global foi significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7% (sobrevida global mediana de 9,2 meses no braço TCF versus 8,6 meses no braço CF).

As taxas de resposta global (resposta completa + resposta parcial) foram 36,7% no braço tratado com TCF e 25,4% no braço tratado com CF, com uma diferença estatisticamente significante (p=0,0106).

Câncer de cabeça e pescoço

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no estudo de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico (TAX 323).

Neste estudo, 358 pacientes com SCCHN inoperável localmente avançado e com estado de desempenho WHO 0 ou 1, foram randomizados para um dos dois braços de tratamento.

Os pacientes no braço docetaxel tri-hidratado receberam docetaxel tri-hidratado (T) 75 mg/m² seguido de cisplatina (P) 75 mg/m² no dia 1, seguido de fluoruracila (F) 750 mg/m² por dia em infusão contínua nos dias 1-5.

Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m² no dia 1, seguido por fluoruracila (F) 1000 mg/m² em infusão contínua nos dias 1-5.

O endpoint primário neste estudo, a sobrevida livre de progressão (PFS) foi significativamente maior no braço TPF comparado com o braço PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs. 8,3 meses, respectivamente) com um tempo de acompanhamento mediano global de 33,7 meses.

A sobrevida mediana global foi também, significativamente maior a favor do braço TPF comparado ao braço PF (OS mediana: 18,6 vs. 14,5 meses, respectivamente) com uma redução no risco de mortalidade de 28%, p=0,0128.

A segurança e eficácia de docetaxel tri-hidratado no tratamento de indução de pacientes com SCCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão) foi avaliado num estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, aberto (TAX 324).

Neste estudo, 501 pacientes, com SCCHN localmente avançado e um estado de desempenho WHO de 0 ou 1, foi randomizado para 1 dos 2 braços.

Os pacientes do braço docetaxel trihidratado receberam docetaxel tri-hidratado (T) 75 mg/m² por infusão IV no dia 1 seguido de cisplatina (P) 100 mg/m² administrada por infusão IV de 30 minutos a três horas, seguido por infusão contínua IV de fluoruracil (F) 1000 mg/m² /dia do dia 1 ao dia 4.

Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m² por infusão IV de 30 minutos a 3 horas no dia 1 seguido por infusão contínua IV de fluoruracil (F) 1000 mg/m² /dia do dia 1 ao dia 5.

O endpoint de eficácia primário neste estudo e sobrevida global (OS) foram significativamente mais longos (teste longrank, p=0,0058) com o regime contendo docetaxel tri-hidratado comparado ao PF (mediana OS: 70,6 versus 30,1 meses respectivamente), com uma redução do risco de 30% na mortalidade comparada ao PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% intervalo de confiança (CI) = 0,54 – 0,90).

O endpoint secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de 29% de progressão ou morte e uma melhora de 22 meses no PFS mediano (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Isto também foi estatisticamente significante com um HR de 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; teste de long-rank p=0,004.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O docetaxel tri-hidratado atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose.

O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula.

O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m² em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases ?, ? e ? de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.

Após administração de uma dose de 100 mg/m² em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 mcg/mL com AUC correspondente de 4,6 h.µg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21L/h/m² e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é gt; 95%.

Foi conduzido um estudo realizado com C14-docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450.

A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.

Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente.

Em um pequeno número de pacientes (n=23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO ? 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina ? 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27%.

O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.

Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida.

As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida estudadas em 30 pacientes com câncer de mama não foram influenciadas por suas administrações concomitantes.

Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina nos estudos de fase I, não foi observado nenhum efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (C_máx e AUC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5’DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

O clearance do docetaxel na terapia associada com cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele observado com a cisplatina isolada.

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel.

A administração combinada de docetaxel, cisplatina e fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram influência na farmacocinética de cada droga individualmente.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado.

Mutagenicidade

O docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHOK 1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.

Alteração de fertilidade

Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.

Cuidados de Armazenamento do Docelibbs

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Após diluição

A solução pré-mistura deve ser utilizada em até oito horas, mantida em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) ou sob refrigeração (entre 2ºC e 8°C).

Após reconstituição

A solução pré-mistura em solução fisiológica 0,9% ou solução glicosada a 5%, a solução para infusão deve ser administrada dentro de um período de cinco horas (incluindo uma hora de infusão), mantida em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e sob luminosidade normal.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas

Aspecto da solução concentrada

Solução límpida, oleosa, incolor a amarela, livre de partículas visíveis.

Aspecto do diluente

Solução límpida, incolor e livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Dizeres Legais do Docelibbs

MS n°: 1.0033.0121

Farmacêutica responsável:

Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125.

Registrado por:

 Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ 61.230.314/0001-75.

Fabricado por:

Libbs Farmacêutica LTDA.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu – SP

Indústria brasileira.

Venda sob prescrição médica.?

Uso restrito a hospitais.