Bula do Donila

Como o Donila funciona?

Acredita-se que Donila exerça sua ação terapêutica com o aumento da concentração da acetilcolina (substância presente na junção entre células do sistema nervoso) através da inibição reversível da quebra da mesma pela enzima acetilcolinesterase (tipo de enzima que quebra ou inativa a acetilcolina).

O tempo estimado para o início da ação farmacológica de Donila é de cerca de 2 semanas após a administração oral, quando é esperado que a concentração plasmática (sanguínea) de Donila alcance o estado de equilíbrio.

Contraindicação do Donila

Não utilize Donila se tiver conhecimento de hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila (princípio ativo do Donila), a derivados de piperidina ou a qualquer componente da formulação.

Como usar o Donila

Donila deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

Tratamento de Manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos de Donila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Adultos/Idosos

Donila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave.

A dose de 10mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5mg/dia e pode ser aumentada para 10mg/dia após 4 a 6 semanas.

A dose diária máxima recomendada é de 10mg.

Comprometimento Renal (dos rins) e Hepático (do fígado)

Os pacientes com insuficiência hepática (diminuição da função do fígado) leve a moderada ou insuficiência renal (diminuição da função dos rins) podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila (princípio ativo do Donila) não é significativamente alterada por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do Donila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Donila deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

Donila poderá ser tomado com ou sem alimentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de tomar o Donila?

Caso tenha se esquecido de tomar a dose diária de Donila, não repita a dose. Não tome mais do que a dose diária prescrita pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Donila

Anestesia

Informe ao seu médico o uso de Donila, pois este medicamento é um inibidor da colinesterase (classe medicamentosa do Donila) e pode aumentar o relaxamento muscular de alguns anestésicos.

Condições Cardiovasculares

Foram relatados episódios de desmaio durante o uso de Donila devido a efeitos cardíacos (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca), principalmente para alguns pacientes com problemas cardíacos.

Condições Gastrintestinais

Medicamentos da mesma classe de Donila, os chamados colinomiméticos (substâncias que imitam os efeitos da acetilcolina no organismo), podem promover o aumento da secreção ácida gástrica (quantidade de ácido liberado no estômago).

Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal (no estômago e intestino), especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras (feridas) (p.ex. pacientes com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroides – Celebra, Feldene, Cataflam, Voltaren, Nisulid, Tilatil, Profenid).

Pode ocorrer diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de Donila.

Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Condições Neurológicas

Acredita-se que os colinomiméticos tenham certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Síndrome neuroléptica maligna é um evento adverso muito raro que se caracteriza por tremores, febre alta e alteração no nível de consciência que se não tratado adequadamente pode levar à morte.

Rabdomiólise é um evento raro que pode se manifestar em pacientes com predisposição individual e que estejam ou não em uso de outros medicamentos que sabidamente causam este efeito com maior freqüência, como as estatinas (medicamento para tratamento de colesterol) e medicamentos com ação no sistema nervoso.

Caso você sinta dores generalizadas, apresente escurecimento da urina, fraqueza e mal estar com o uso de Donila procure seu médico.

Condições Pulmonares

Devido a suas ações colinomiméticas, Donila deve ser prescrito com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva (por exemplo: enfisema pulmonar causado pelo vício do cigarro).

Interações Medicamentosas

Deve-se evitar a administração do Donila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O itraconazol, o cetoconazol, a eritromicina, a fluoxetina e a quinidina podem inibir o metabolismo da donepezila.

A rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool podem reduzir os níveis de donepezila. O Donila tem potencial para interferir com medicamentos de ação anticolinérgica, bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos e betabloqueadores.

Não tome álcool enquanto estiver usando Donila, você pode ter várias reações indesejáveis.

A ingestão concomitante com alimento não tem influência sobre a taxa e a quantidade absorvida de Donila.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas do Donila

Em estudos clínicos, os eventos adversos que ocorreram foram

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Cefaleia (dor de cabeça);
• Náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dores;
• Acidentes;
• Fadiga;
• Desmaios;
• Vômitos;
• Anorexia;
• Cãibras;
• Insônia;
• Tontura;
• Resfriado comum;
• Distúrbios abdominais.

Foram observados casos de bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), bloqueio sinoatrial (alteração do ritmo cardíaco), bloqueio atrioventricular (alteração do ritmo cardíaco) e diminuição da concentração sanguínea de potássio.

Existem relatos pós-comercialização de

• Alucinações;
• Agitação;
• Convulsão;
• Hepatite (inflamação do fígado);
• Úlcera gástrica (ferida dentro do estômago);
• Úlcera duodenal (ferida dentro do duodeno);
• Hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago e/ou intestino);
• Rabdomiólise (destruição das células musculares);
• Síndrome neuroléptica maligna (contração muscular involuntária grave, febre alta, aceleração importante dos batimentos do coração, tremores generalizados).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Donila

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do Donila em qualquer tipo de doença que ocorra em crianças.

Capacidade para dirigir veículos ou operar máquinas

Durante o tratamento com Donila, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Gravidez e amamentação

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição do Donila

Apresentações

Donila 5 mg em embalagens contendo 7, 15 ou 30 comprimidos revestidos.

Donila 10 mg em embalagens contendo 15 ou 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido contém:

Cloridrato de donepezila (equivalente a 4,56mg de donepezila) 5mg.

Excipientes:

lactose monoidratada, amido, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido contém:

Cloridrato de donepezila (equivalente a 9,12 mg de donepezila)

10mg.

Excipientes:

lactose monoidratada, amido, povidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e corante óxido de ferro amarelo.

Superdosagem do Donila

No caso de ingestão, ou suspeita de ingestão, de uma grande quantidade de Donila, procure imediatamente um médico ou um serviço de saúde mais próximo.

Sintomas da Superdosagem

A superdosagem com inibidores da colinesterase (classe terapêutica do Donila) pode resultar em crise colinérgica caracterizada por:

• Náusea grave;
• Vômitos;
• Salivação;
• Sudorese;
• Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca);
• Diminuição da pressão sanguínea;
• Diminuição dos movimentos respiratórios;
• Falência do organismo;
• Convulsões.

Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Donila

Deve-se evitar a administração do Cloridrato de Donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O Cloridrato de Donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do Cloridrato de Donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com l-dopa/carbidopa, a administração do Cloridrato de Donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da l-dopa ou da carbidopa.

Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.

Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.

Os indutores enzimáticos como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O Cloridrato de Donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o Cloridrato de Donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.

A donepezila não demonstrou ser substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.

Ação da Substância Donila

Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave^{1, 2, 3, 4, 5}

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderadamente grave, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o Cloridrato de Donepezila (substância ativa) usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador — medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica — CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento.

Resposta

• Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos;
• Ausência de piora da CIBIC-plus;
• Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR.

*plt;0,05.
**plt;0,01.

O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo Cloridrato de Donepezila (substância ativa) apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa), respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave^6,7,8

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para Cloridrato de Donepezila (substância ativa) ou placebo. Para os pacientes randomizados para Cloridrato de Donepezila (substância ativa), o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês para Bateria de Piora da Severidade)

Após 6 meses de tratamento, a média de diferença na mudança dos escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de donepezil comparada ao placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave

Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com Cloridrato de Donepezila (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Estudo Japonês de 24 semanas

Em estudo de 24 semanas de duração, conduzido no Japão, 325 pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para doses de 5mg/dia ou 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) administradas uma vez ao dia, ou placebo. 248 pacientes completaram o estudo com proporções similares de pacientes completando o estudo em cada grupo de tratamento. A medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e CIBIC-plus. Após 24 semanas de tratamento, diferenças estatisticamente significativas no tratamento foram observadas entre as doses de 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) e placebo tanto no SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) demonstrou superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo na SIB, mas não na CIBIC-plus.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176 com Cloridrato de Donepezila (substância ativa) e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) no restante da fase duplo-cega do estudo. O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P = 0,0001). No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com Cloridrato de Donepezila (substância ativa), mas não atingiu significância estatística (P = 0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o grupo de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) em relação ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P = 0,0156).

Referências Bibliográficas

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Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50(1):136-45.

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Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interview based impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr. 2000; 12:403-13.

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Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007; 69:459-69.

Homma A, Imai Y, Tago H, et al. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer’s disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Cloridrato de Donepezila (substância ativa) (substância ativa) é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) é cerca de 1000 vezes mais potente como inibidor dessa enzima em comparação a butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente fora do sistema nervoso central (SNC).

Farmacologia clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o Cloridrato de Donepezila (substância ativa) exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral de 5 mg e 10 mg comprimidos revestidos. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Donepezila (substância ativa) e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do Cloridrato de Donepezila (substância ativa).

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo e excreção

A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foram encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis. Dentro da variação de peso corpóreo de 50 a 110kg, o clearance aumentou de 7,77L/h para 14,04 L/h, com valor de 10L/h para indivíduos com 70Kg.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Geral

Extensos testes em animais experimentais demonstraram que Cloridrato de Donepezila (substância ativa) causa alguns efeitos adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade

O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) não é genotóxico em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk de camundongo. Em ensaios in vitro de aberração cromossômica, alguns efeitos clastogênicos foram observados em concentrações abertamente tóxicas para as células e 3000 vezes maior que as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio por 10 mg/dia. No entanto, nenhum potencial clastogênico foi observado no modelo de micronúcleos de camundongos in vivo e não foram observados danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS. Em resumo, a donepezila foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade (mutação bacteriana reversa in vitro, linfoma tk de camundongo in vitro, aberração cromossômica in vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade

Não há evidência de potencial efeito carcinogênico através de resultados de um estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de cloridato de donepezila conduzido em camundongos CD-1 em doses de até 180 mg/kg/dia (aproximadamente 39 vezes a dose máxima estudada em humanos (23 mg/dia), ou no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia (aproximadamente 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base em mg/m²).

Fertilidade

A administração de Cloridrato de Donepezila (substância ativa) em machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, e continuando na fêmea através de implante, não mostrou efeito na fertilidade nas doses maiores que 10 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose máxima estudada em humano (23 mg/dia) em base mg/m²). O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) não foi teratogênico em ratos e coelhos. O Cloridrato de Donepezila (substância ativa) teve um pequeno efeito sobre os natimortos e a sobrevivência dos filhotes quando administrados em ratas gravidas em doses de ate 10 mg/kg/dia.

Cuidados de Armazenamento do Donila

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30^oC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

5mg

Os comprimidos de Donila 5mg são redondos, brancos, liso em uma face e com gravação na outra.

10mg

Os comprimidos de Donila 10mg são redondos, amarelos, liso em uma face e com gravação na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Donila

MS – 1.0573.0438

Farmacêutica Responsável:

Gabriela Mallmann – CRF-SP nº 30.138

Fabricado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos – SP

Registrado por:

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 – 20º andar
São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com obtenção da receita.