- Sedação da consciência antes e durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com ou sem anestesia local (administração I.V.);
- Pré-medicação antes de indução anestésica (incluindo administração I.M. ou retal em crianças);
- Indução anestésica como um componente sedativo em combinação com anestesia em adultos (não deve ser utilizado para indução anestésica em crianças);
- Sedação em unidades de terapia intensiva.
Contraindicação do Dormant
O Midazolam (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente da sua formulação.
Como usar o Dormant
Comprimido:
– Adultos: entre 7,5 e 15 mg. A duração do tratamento varia de poucos dias ao máximo de 2 semanas.
– Pacientes idosos e debilitados, a dose recomendada é 7,5 mg.
Injetável: doses determinadas pelo anestesiologista.
Precauções do Dormant
O Midazolam (substância ativa) injetável deve ser usado somente quando materiais de ressuscitação apropriados para o tamanho e a idade estão disponíveis, já que a administração I.V. de Midazolam (substância ativa) pode deprimir a contratilidade miocárdica e causar apneia.
Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca.
A ocorrência de tais incidentes de risco à vida é mais provável em adultos acima de 60 anos, naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, e em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular,particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando é administrada uma alta dose.
Benzodiazepínicos não são recomendados como tratamento principal de transtornos psicóticos.
Benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão, pois podem facilitar impulso suicida em pacientes em condições específicas de saúde.
Quando Midazolam (substância ativa) injetável é administrado parenteralmente, cuidados especiais devem ser observados em pacientes representantes de grupos de alto risco:
- Adultos acima de 60 anos;
- Pacientes cronicamente doentes ou debilitados;
- Pacientes com insuficiência respiratória;
- Pacientes com insuficiência renal, insuficiência hepática (benzodiazepínicos podem precipitar ou exacerbar encefalopatia em pacientes com insuficiência hepática grave) ou insuficiência cardíaca congestiva; -pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular.
Esses pacientes de alto risco precisam de doses menores e devem ser monitorados continuamente com relação a sinais precoces de alteração das funções vitais.
As informações devem ser dadas aos pacientes sobre as seguintes advertências e precauções.
Critérios de alta
Após a administração de Midazolam (substância ativa), os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.
Tolerância
Alguma perda de eficácia foi relatada quando Midazolam (substância ativa) injetável foi usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva. Pode ocorrer perda de eficácia do efeito hipnótico de benzodiazepínicos de curta duração de ação após uso repetido por algumas semanas com as formas orais.
Dependência
Quando Midazolam (substância ativa) injetável é usado em sedação prolongada em unidades de terapia intensiva, deve-se ter em mente que pode se desenvolver dependência física a ele. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool e/ou drogas.
Sintomas de abstinência
Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência. Esses sintomas podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contato físico, alucinações e convulsões. Durante tratamento prolongado com Midazolam (substância ativa) injetável em unidade de terapia intensiva, podese desenvolver dependência física. Portanto, o término abrupto do tratamento pode ser acompanhado por sintomas de abstinência.
Os seguintes sintomas podem ocorrer:
Cefaleia, diarreia, dor muscular, ansiedade extrema, tensão, agitação, confusão, irritabilidade; distúrbios do sono, mudanças de humor, alucinações e convulsões. Em casos graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: despersonalização, dormência e formigamento nas extremidades, hipersensibilidade à luz, ruído e contato físico. Já que o risco de sintomas de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.
Duração do tratamento
A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente. Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento.
Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.
Amnésia
Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas de Midazolam (substância ativa) injetável (frequentemente esse efeito é muito desejável em situações tais como antes e durante procedimentos cirúrgicos e diagnósticos); com o risco aumentado em doses mais elevadas. Amnésia prolongada pode proporcionar problemas para pacientes ambulatoriais, que devem receber alta após a intervenção. Após receberem Midazolam (substância ativa) parenteralmente, os pacientes devem ser dispensados do hospital ou do consultório somente com acompanhante.
Reações paradoxais
Foram relatadas com Midazolam (substância ativa) injetável reações paradoxais, tais como inquietação agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, delírio, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e ataque paroxísticos. Essas reações podem acontecer com doses elevadas e/ou quando a injeção é administrada rapidamente. A rara incidência de susceptibilidade a tais reações foi relatada em crianças e em doses mais elevadas em idosos. Nesse caso, a descontinuação desse medicamento deve ser considerada. Se tais sintomas sugestivos de uma reação paradoxal ocorrerem, a resposta a Midazolam (substância ativa) deve ser avaliada antes do procedimento.
A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.
Alterações na eliminação de Midazolam (substância ativa)
A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de Midazolam (substância ativa).
A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática, baixo débito cardíaco e em neonatos.
Apneia do sono
O Midazolam (substância ativa) injetável deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com síndrome de apneia do sono e os mesmos devem ser monitorados regularmente.
Pacientes idosos
Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco à morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com Midazolam (substância ativa) incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade,hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.
Pacientes pediátricos
Eventos adversos hemodinâmicos ocorreram em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular. Por isso a administração intravenosa rápida deve ser evitada nessa população. Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo e antes de pré-termo sem entubação traqueal.
Injeção rápida deve ser evitada na população neonatal.
O neonato tem função orgânica reduzida e/ou imatura e é vulnerável aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados de Midazolam (substância ativa) injetável.
Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com de risco à vida, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em crianças e adultos acima de 60 anos.
Além disso, em crianças e idosos, foi relatada incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão com Midazolam (substância ativa) injetável.
Portanto, em crianças e adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela, levando-se em consideração os fatores especiais relacionados a cada paciente.
Pacientes com insuficiência renal
Existe uma maior probabilidade de reações em pacientes com doenças renal grave.
Tabela 1 – Tempo para despertar (h) após cessar a infusão de Midazolam (substância ativa)
Pacientes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática reduz o clearance de Midazolam (substância ativa) I.V. com um aumento subsequente da meia-vida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária de Midazolam (substância ativa) pode ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.
Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em considerações.
Pacientes com insuficiência respiratória crônica
É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória.
Crianças pré-termo
Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo menores que 36 semanas de idade gestacional sem entubação traqueal. Deve-se evitar injeção rápida. É necessária monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio.
Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e hipoventilação. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.
Uso concomitante de álcool/depressores do SNC
O uso concomitante de Midazolam (substância ativa) com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Midazolam (substância ativa), podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.
Histórico médico de abuso de álcool e de drogas
Midazolam (substância ativa) deve ser evitado por pacientes com histórico médico de abuso de álcool e de drogas.
Outros
Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar Midazolam (substância ativa) a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular pré- existente.
Efeitos na habilidade de dirigir veículo ou operar máquinas
Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de usar Midazolam (substância ativa) injetável, o paciente deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas. Se a duração do sono for insuficiente ou se a bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há dados suficientes sobre Midazolam (substância ativa) para avaliar sua segurança durante a gravidez.
Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez, a não ser que não exista alternativa mais segura. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez.
Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. A administração de Midazolam (substância ativa) no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.
Mulheres que estejam amamentando devem interromper o aleitamento durante 24 horas após a administração de Midazolam (substância ativa) injetável.
Até o momento, não há informações de que Midazolam (substância ativa) injetável possa causar doping.
Reações Adversas do Dormant
Os seguintes efeitos adversos têm sido relatados com Midazolam (substância ativa) injetável:
Distúrbios do sistema imune
Reações de hipersensibilidade generalizada (reações de pele, reações cardiovasculares, broncoespasmo), choque anafilático e angioedema. Distúrbios psiquiátricos: estado de confusão, desorientação, distúrbios emocionais e do humor. Mudanças na libido foram relatados ocasionalmente. Reações paradoxais, tais como inquietação, agitação, irritabilidade, movimentos involuntários (incluindo movimentos tônico-clônicos e tremor muscular), hiperatividade, nervosismo, hostilidade, raiva, agressividade, ansiedade, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos, excitação e agressividade paradoxal foram relatados, particularmente em crianças e idosos.
Dependência
O uso de Midazolam (substância ativa), mesmo em doses terapêuticas, pode levar ao desenvolvimento de dependência física. Após administração I.V. prolongada, a descontinuação, especialmente a descontinuação abrupta do produto, pode ser acompanhada de sintomas de abstinência, incluindo convulsões de abstinência. Abuso foi reportado em politoxicodependência.
Distúrbios do sistema nervoso
Sedação prolongada, redução da atenção, cefaleia, tontura, ataxia, sedação pós-operatória e amnésia anterógrada, cuja duração é diretamente relacionada com a dose. A amnésia anterógrada pode ainda estar presente no final do procedimento e, em casos isolados, amnésia prolongada tem sido relatada. Foram relatadas convulsões em lactentes prematuros e neonatos.
Distúrbios cardíacos
Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos têm incluído parada cardíaca, hipotensão, bradicardia e efeitos vasodilatadores. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando se administra uma dose elevada.
Distúrbios respiratórios
Eventos adversos cardiorrespiratórios graves têm ocorrido em raras ocasiões. Esses eventos incluem depressão respiratória, apneia, parada respiratória, dispneia, laringoespasmo. A ocorrência de incidentes com risco à vida é mais provável em adultos com mais de 60 anos de idade e naqueles com insuficiência respiratória pré-existente ou comprometimento da função cardíaca, particularmente quando a injeção é administrada muito rapidamente ou quando uma alta dose é administrada.
Distúrbios do sistema gastrintestinal
Náusea, vômito, constipação e boca seca.
Distúrbios da pele e anexos
Rash cutâneo, urticária e prurido.
Reações locais e gerais
Eritema e dor no local de aplicação da injeção, tromboflebite e trombose.
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos
Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Dormant
Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com Midazolam (substância ativa).
O Midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5). Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Midazolam (substância ativa).
Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Midazolam (substância ativa). O Midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.
Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária. Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A.
Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina).
Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodene, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 ml), não modificou a exposição ao Midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.
Estudos de interação realizados com Midazolam (substância ativa) injetável
Inibidores de CYP3A4
O intervalo de potência de inibição/indução das drogas é vasto. O antifúngico cetoconazol, um inibidor muito potente do CYP3A4, aumenta a concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) intravenoso em cerca de 5 vezes. A droga tuberculostática, rifampicina pertence ao grupo dos mais potentes indutores da CYP3A e sua coadministração resulta na diminuição da concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) intravenoso em cerca de 60%.
A via de administração do Midazolam (substância ativa) também determina a magnitude da mudança em sua farmacocinética devida à modulação do CYP3A: (i) Espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor para a administração intravenosa do que para a oral de Midazolam (substância ativa), já que a modulação do CYP3A não se limita ao fígado, mas também ocorre na parede intestinal, e, portanto, não afeta apenas a depuração sistêmica, mas também a biodisponibilidade do Midazolam (substância ativa) oral (ii). Não existem estudos que estejam investigando o efeito da modulação do CYP3A na farmacocinética do Midazolam (substância ativa) após administração retal e intramuscular. Como na administração retal a droga não passa pelo fígado e a expressão do CYP3A no cólon é menor do que a do trato gastrintestinal superior, esperase que alterações na concentração plasmática do Midazolam (substância ativa) devidas à modulação do CYP3A sejam menores para a administração retal do que na administração oral.
Após a administração intramuscular a droga entra diretamente na circulação sistêmica, espera-se que os efeitos da modulação do CYP3A sejam similares aos da administração intravenosa do Midazolam (substância ativa). (iii) Em concordância com os princípios farmacocinéticos, estudos clínicos demonstraram que após dose única intravenosa de Midazolam (substância ativa), a mudança do efeito máximo decorrente de modulação do CYP3A será menor enquanto a duração do efeito pode ser prolongado. Entretanto, após administração prolongada, tanto a magnitude quanto a duração do efeito serão aumentadas na presença da inibição do CYP3A.
A lista a seguir contém alguns exemplos de interação farmacocinética droga-droga com Midazolam (substância ativa) após administração intravenosa. É importante notar que nenhuma droga com efeitos moduladores de CYP3A demonstrados in vitro e in vivo, respectivamente, tem potencial para alterar a concentração do Midazolam (substância ativa) e, portanto, seu efeito. A lista inclui informação de interação droga-droga obtida em estudos clínicos com o uso oral de Midazolam (substância ativa) coadministrado com a droga em questão, quando não existe informação para o uso de Midazolam (substância ativa) intravenoso.
Entretanto, conforme mencionado espera-se que a alteração na concentração plasmática seja menor no uso intravenoso do que comparado ao uso oral.
Antifúngicos azólicos
Cetoconazol e voriconazol
Cetoconazol e voriconazol aumentaram a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso em cinco vezes e em 3-4 vezes, respectivamente, enquanto a meia-vida aumentou em três vezes. Caso Midazolam (substância ativa) injetável seja coadministrado com fortes inibidores de CYP3A, esse procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou onde exista disponibilidade de instrumental equivalente, de forma a garantir monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação prolongada. Devem-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose, especialmente se for administrada mais que uma dose única de Midazolam (substância ativa) I.V.
Itraconazol e fluconazol
Ambos aumentaram a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, duas a três vezes, associado com aumento na meiavida de eliminação em, aproximadamente, 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vez para o fluconazol.
Posaconazol
O posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, duas vezes.
Antibióticos macrolídeos
Eritromicina
Coadministração de Midazolam (substância ativa) com eritromicina resultou em aumento de 1,6 – 2 vezes a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) intravenoso, associado a um aumento de 1,5-1,8 vezes na meia-vida terminal de Midazolam (substância ativa). Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do Midazolam (substância ativa) intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas.
Claritromicina
O uso concomitante de claritromicina e Midazolam (substância ativa) promove aumento da concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.
Antagonistas do receptor histamínico 2
Cimetidina e ranitidina
Cimetidina aumentou a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico de Midazolam (substância ativa) em 26%, enquanto ranitidina não teve efeito. Coadministração de Midazolam (substância ativa) com cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica de Midazolam (substância ativa). Essa informação indica que Midazolam (substância ativa) intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.
Ciclosporina
Não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e Midazolam (substância ativa). Por isso, a dose de Midazolam (substância ativa) não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente com ciclosporina.
Nitrendipina
A nitrendipina não afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do Midazolam (substância ativa). As duas drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do Midazolam (substância ativa) é necessário.
Anestesia intravenosa
A disposição de Midazolam (substância ativa) intravenoso também foi alterada por propofol intravenoso (aumento de 1,6 vezes da área sob a curva e meia-vida).
Inibidores de protease
Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV
A coadministração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do Midazolam (substância ativa) intravenoso, com aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso Midazolam (substância ativa) intravenoso seja coadministrado com inibidores de protease HIV, as condições do tratamento devem seguir as condições descritas para o cetoconazol, no item “antifúngicos azólicos”.
Inibidores da protease do VHC
Boceprevir e telaprevir reduzem a depuração do Midazolam (substância ativa). Este efeito resultou num aumento de 3-4 vezes da área sob a curva de Midazolam (substância ativa) após administração intravenosa e prolongou a sua meiavida de eliminação em 4 vezes.
Anticoncepcionais orais
A farmacocinética de Midazolam (substância ativa) intramuscular não foi afetada pelo uso de anticoncepcionais orais. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente, e não é necessário nenhum ajuste de dose de Midazolam (substância ativa).
Bloqueadores de canais de cálcio
Diltiazem
Uma dose única de diltiazem em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio aumentou as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, 25%, e a meia-vida foi prolongada em, aproximadamente, 43%. Esse valor foi inferior ao aumento de 4 vezes observado após a administração oral de Midazolam (substância ativa).
Outras interações
Atorvastatina
Resultou em aumento de 1,4 vez na concentração de Midazolam (substância ativa) quando administrado por via intravenosa, em comparação com grupo de controle.
Fentanil intravenoso é um inibidor fraco da eliminação de Midazolam (substância ativa)
A área sob a curva e a meia-vida do Midazolam (substância ativa) intravenoso aumentaram 1,5 vezes na presença de fentanil.
Clorzoxazona
Diminuiu a proporção do metabólito 1’-hidroxiMidazolam (substância ativa) gerado pelo CYP3A (também chamado de ?-hidroxiMidazolam (substância ativa)) para Midazolam (substância ativa), indicando um efeito inibitório do CYP3A.
Para uma série de fármacos ou ervas medicinais, observou-se uma fraca interação com a eliminação do Midazolam (substância ativa) com alterações concomitantes na sua exposição (mudanças menores de duas vezes da área sob a curva) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, contido também em Goldenseal). Estima-se que estas interações fracas sejam ainda mais atenuadas após administração intravenosa.
Indutores do CYP3A4
Rifampicina
Diminuiu as concentrações plasmáticas de Midazolam (substância ativa) intravenoso em, aproximadamente, 60%, após sete dias de rifampicina 600mg, uma vez ao dia. A meiavida de eliminação diminuiu em, aproximadamente, 50% a 60%.
Ticagrelor
É um indutor fraco da CYP3A, mas também tem um pequeno efeito no Midazolam (substância ativa) administrado por via intravenosa (-12%) e nas exposições de 4-hidroxiMidazolam (substância ativa) (-23%).
Ervas medicinais
Extrato de equinacea purpúrea
Diminuiu as concentrações plasmáticas (área sob a curva) de Midazolam (substância ativa) I.V. em, aproximadamente, 20%, com diminuição da meia-vida de cerca de 42%.
Erva-de-são-joão
Reduz a concentração plasmática de Midazolam (substância ativa) em 20% a 40%, associada à redução da meia-vida em 15% a 17%.
Interação farmacodinâmica dos medicamentos
A coadministração de Midazolam (substância ativa) com outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.
Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorrespiratória podem também ocorrer quando o Midazolam (substância ativa) é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Midazolam (substância ativa). Vide também o item “Superdose”, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.
Foi demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do Midazolam (substância ativa) I.V. A dose do Midazolam (substância ativa) deve ser então reduzida. A dose intravenosa do Midazolam (substância ativa) também deve ser reduzida quando a lidocaína ou a bupivacaína são administradas por via intramuscular.
Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Midazolam (substância ativa). De modo similar, 250mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Midazolam (substância ativa).
Halotano e anestésicos inalatórios
A administração I.V. de Midazolam (substância ativa) diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.
Ação da Substância Dormant
Resultados de eficácia
Para o tratamento de insônia, a dose de Midazolam (substância ativa) eficaz é de 15mg, ingerida por via oral no momento de deitar. A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15mg.
Para pacientes idosos, a dose de 15mg de Midazolam (substância ativa) é eficaz e segura para o tratamento de insônia.
O Midazolam (substância ativa) é eficaz como medicação pré-anestésica, quando administrado na dose de 2 a 3mg por via intramuscular. Esses foram os achados de Wong e colaboradores, em 1991, em estudo que envolvia 100 pacientes entre 60 e 86 anos.
O Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.
Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6mg).
Como indução anestésica em pacientes sem medicação prévia e abaixo dos 55 anos, Midazolam (substância ativa) é eficaz e pode ser administrado por via intravenosa na dose de 0,3 a 0,35mg/kg de peso, administrados em 20 a 30 segundos, e o tempo esperado de início de ação é de dois minutos. Em pacientes pré-medicados com sedativos ou narcóticos, Midazolam (substância ativa) é seguro e eficaz na dose de 0,15 a 0,35 (média 0,25mg/kg).
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
O Midazolam (substância ativa) é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.
O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção. A ação farmacológica de Midazolam (substância ativa) é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, Midazolam (substância ativa) possui amplo índice terapêutico.
O Midazolam (substância ativa) injetável provoca efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade. Também exerce efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre amnésia anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).
Farmacocinética
Absorção após administração intramuscular
A absorção de Midazolam (substância ativa) pelo tecido muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.
Absorção após administração retal
Após administração retal, Midazolam (substância ativa) é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.
Distribuição
Quando Midazolam (substância ativa) é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentraçãotempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2L/kg. De 96% a 98% de Midazolam (substância ativa) é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Midazolam (substância ativa) para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Midazolam (substância ativa) atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Midazolam (substância ativa) são encontradas no leite humano.
Metabolismo
O Midazolam (substância ativa) é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada. O Midazolam (substância ativa) é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.
O ?-hidroxiMidazolam (substância ativa) é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina ?-hidroxiMidazolam (substância ativa) glucuroconjugado. Após administração injetável, a concentração plasmática de ?-hidroxiMidazolam (substância ativa) é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado foi estimada entre 30% e 60%. A meiavida de eliminação do metabólito é menor que uma hora. O ?-hidroxiMidazolam (substância ativa) é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do Midazolam (substância ativa) intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Midazolam (substância ativa).
Investigações posteriores não demonstraram relevância clínica e polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Midazolam (substância ativa).
Eliminação
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearance plasmático é de 300 a 500mL/min em média. Quando Midazolam (substância ativa) é administrado pela infusão I.V., sua cinética de eliminação não difere da observada após injeção em bolus. O Midazolam (substância ativa) é excretado principalmente por via renal: 60% a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado ?-hidroxiMidazolam (substância ativa). Menos de 1% é recuperado inalterado na urina.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos:
Em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes.
Crianças:
A taxa de absorção retal em crianças é similar à de adultos. Entretanto, a meiavida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos, quando comparada com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças. Em crianças pré-termo e neonatos: a meia-vida de eliminação é, em média, de 6 a 12 horas, e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática.
Os recém-nascidos com insuficiência hepática e renal relacionada à asfixia correm o risco de ter aumento súbito de concentrações séricos de Midazolam (substância ativa) devido a uma menor depuração hepática.
Pacientes obesos:
A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas).
O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.
Pacientes com insuficiência hepática:
O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios. Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de Midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.
Pacientes com insuficiência renal:
A farmacocinética do Midazolam (substância ativa) não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Midazolam (substância ativa), ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroxiMidazolam (substância ativa) glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação. O Midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.
Pacientes críticos – em mal estado geral:
A meia-vida de eliminação de Midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.
Pacientes com insuficiência cardíaca:
A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduos saudáveis.