- Tratamento de curta duração de insônia. Os benzodiazepínicossão indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto, é grave ou incapacitante;
- Sedação, antecedendo procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.
Fonte: Bula do profissional do medicamento Dormonid.
Contraindicação do Dormium Comprimido
Maleato de Midazolam (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente das suas formulações.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos não deve ser utilizado por pacientes nas seguintes condições:
- Com insuficiência respiratória grave;
- Com insuficiência hepática grave (benzodiazepínicos não são indicados para tratar pacientes com insuficiência hepática grave, pois eles podem causar encefalopatia);
- Com síndrome de apneia do sono;
- Com miastenia gravis.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos de 7,5 mg e 15 mg é contraindicado para uso por crianças.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos não deve ser administrado a crianças, uma vez que as concentrações disponíveis não permitem a dosagem apropriada.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos não deve ser administrado por paciente que estejam em terapia concomitante com potentes inibidores ou indutores de CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores de protease de HIV, incluindo formulações reforçadas com ritonavir), e os inibidores da protease do VHC boceprevir e telaprevir.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.
Como usar o Dormium Comprimido
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
O tratamento deve ser o mais breve possível. Em geral, a duração do tratamento varia de poucos dias ao máximo de duas semanas. O processo de retirada gradual deve ser ajustado individualmente.
Em certos casos, pode ser necessária a manutenção além do período máximo de tratamento. Nessa eventualidade, não se deve prosseguir sem reavaliação da condição do paciente. Por causa de seu rápido início de ação, Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos deve ser ingerido imediatamente com um pouco de água antes de deitar.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos pode ser tomado em qualquer horário, desde que se assegure que o paciente terá, no mínimo, de sete a oito horas de sono não interrompido.
Posologia do Maleato de Midazolam
Adultos
Entre 7,5 e 15 mg. O tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada. A dose máxima não deve ser excedida, em razão do aumento do risco de efeitos adversossobre o sistema nervoso central.
Medicação pré-operatória
No período pré-operatório, Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos deve ser administrado 30 a 60 minutos antes do procedimento.
Instruções posológicas especiais
Pacientes com insuficiência respiratória crônica
Este grupo de pacientes pode ser mais sensível aos eventos adversos de Maleato de Midazolam (substância ativa), sendo assim a dose recomendada é de 7,5 mg.
Pacientes idosos e/ou debilitados
Em pacientes idosos e debilitados, a dose recomendada é 7,5 mg.
Por o efeito sedativo ser mais pronunciado em pacientes idosos, eles podem ter em risco aumentado de depressão cardiorrespiratória. Assim, Maleato de Midazolam (substância ativa) deve ser usado com muita cautela em pacientes idosos e, se necessário, deve-se considerar uma redução da dose.
Pacientes com insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos. Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser considerada a menor dose possível, não excedendo 7,5 mg.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave, Maleato de Midazolam (substância ativa) pode ser acompanhado por sedação mais pronunciada e prolongada, possivelmente incluindo depressão respiratória e cardiovascular clinicamente relevante. Maleato de Midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente nesses pacientes e titulado para o efeito desejado. A menor dose deve ser considerada, não excedendo 7,5 mg.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.
Precauções do Dormium Comprimido
Critérios de alta
Após a administração de Maleato de Midazolam (substância ativa) , os pacientes devem receber alta hospitalar ou do consultório de procedimento apenas quando autorizados pelo médico e se acompanhados por um atendente. Recomenda-se que o paciente esteja acompanhado ao retornar para casa após a alta.
Dependência
Com relação ao Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos, deve-se lembrar que o uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psicológica a eles. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e é maior para pacientes com histórico médico de abuso de álcool ou drogas.
Sintomas de abstinência
Uma vez desenvolvida dependência, a interrupção abrupta do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência.
Esses sintomas podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os seguintes sintomas podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, amortecimento e parestesia de extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contato físico, alucinações e convulsões. Como o risco de sintomas de abstinência é maior após a descontinuação abrupta do tratamento é recomendado que a dose seja diminuída gradualmente.
Insônia rebote
Na administração de Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos, deve-se considerar que a insônia rebote, uma síndrome transitória em que sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepínico ou agentes similares reincidem de forma aumentada, pode ocorrer na interrupção do tratamento hipnótico e pode ser acompanhada de outras reações, incluindo alterações de humor, ansiedade e inquietação. Como o risco de fenômenos de abstinência ou rebote é maior após descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se redução gradual da dose.
Duração do tratamento
A duração do tratamento com hipnóticos benzodiazepínicos deve ser a mais curta possível e não deve exceder duas semanas. Manutenção por tempo superior não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente. O processo de redução gradual deve ser ajustado individualmente. Pode ser útil informar ao paciente, no início, que o tratamento terá duração limitada e explicar precisamente como a dose será progressivamente diminuída. Sobretudo, é importante que o paciente tenha conhecimento da possibilidade de sintomas rebote, o que poderá diminuir a ansiedade decorrente de tais sintomas, caso eles se manifestem na descontinuação do medicamento. Há evidências de que, no caso de benzodiazepínicos de curta duração de ação, sintomas de abstinência podem ocorrer nos intervalos interdose, especialmente quando se utiliza dose elevada.
Amnésia
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos pode causar amnésia anterógrada, que ocorre mais frequentemente dentro das primeiras horas após a ingestão do medicamento. A condição ocorre mais frequentemente nas primeiras horas após a ingestão do produto e, portanto, para reduzir o risco, os pacientes devem se assegurar de que poderão ter um período ininterrupto de sono de sete a oito horas.
Reações paradoxais
Na administração de Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos, deve-se considerar que podem ocorrer efeitos paradoxais e psiquiátricos, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade e, mais raramente, delírios, raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamento inadequado e outros efeitos adversos relacionados ao comportamento quando se utilizam benzodiazepínicos ou agentes similares. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado.
A ocorrência desses efeitos é mais provável em pacientes idosos.
Alterações na eliminação de Maleato de Midazolam (substância ativa)
A eliminação da droga pode estar alterada em pacientes que recebem substâncias que inibem ou induzem P4503A4 e pode ser necessário ajustar a dose de Maleato de Midazolam (substância ativa).
A eliminação da droga também pode demorar mais em pacientes com disfunção hepática, baixo débito cardíaco e em neonatos.
Pacientes idosos
Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com risco à morte, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em adultos acima de 60 anos e crianças. Além disso, em idosos e crianças, foi relatada com Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários (incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão. Portanto, em adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela e devem ser considerados os fatores especiais relacionados a cada paciente.
Pacientes pediátricos
Eventos adversos hemodinâmicos ocorreram em pacientes pediátricos com instabilidade cardiovascular. Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes pré-termo e antes de pré-termo sem entubação traqueal. O neonato tem função orgânica reduzida e/ou imatura e é vulnerável aos efeitos respiratórios profundos e/ou prolongados de Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos. Embora rara, a ocorrência de eventos adversos cardiorrespiratórios graves com de risco à vida, incluindo depressão respiratória, apneia, parada respiratória e/ou parada cardíaca, é mais provável em crianças e adultos acima de 60 anos. Além disso, em crianças e idosos, foi relatada incidência mais elevada de sensibilidade a reações paradoxais, tais como agitação, movimentos involuntários(incluindo convulsões tônico-clônicas e tremores musculares), hiperatividade, hostilidade, reação de raiva, agressividade, excitação e agressão com Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos. Portanto, em crianças e adultos acima de 60 anos, a dose deve ser determinada com cautela, levando-se em consideração os fatores especiaisrelacionados a cada paciente.
Pacientes com insuficiência renal
Existe uma maior probabilidade de reações adversas em pacientes com doença renal grave.
Pacientes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática reduz o clearance de Maleato de Midazolam (substância ativa) I.V. com um aumento subsequente da meia-vida. Portanto, os efeitos clínicos podem ser mais intensos e prolongados. A dose necessária de Maleato de Midazolam (substância ativa) pode ter de ser reduzida e deve ser estabelecida monitoração adequada dos sinais vitais.
Grupos específicos de pacientes
Em pacientes debilitados ou cronicamente doentes, a dose deve ser determinada com cautela, e os fatores especiais relacionados a cada paciente devem ser levados em consideração.
Pacientes com insuficiência respiratória crônica
É recomendada a dose mais baixa, por causa do risco de depressão respiratória.
Crianças pré-termo
Por causa do risco aumentado de apneia, aconselha-se extrema cautela ao sedar pacientes prétermo menores que 36 semanas de idade gestacional sem entubação traqueal. É necessária monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio. Pacientes pediátricos menores que 6 meses de idade são particularmente vulneráveis à obstrução de vias aéreas e hipoventilação. Nesses casos, a titulação com pequenos incrementos até o efeito clínico e monitoração cuidadosa da taxa respiratória e da saturação de oxigênio são essenciais.
Uso concomitante de álcool/depressores do SNC
O uso concomitante de Maleato de Midazolam (substância ativa) com álcool e/ou depressores do SNC deve ser evitado. O uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Maleato de Midazolam (substância ativa) , podendo incluir sedação grave que pode resultar em coma ou morte, depressão respiratória e/ou cardiovascular clinicamente relevante.
Histórico médico de abuso de álcool e de drogas
Maleato de Midazolam (substância ativa) deve ser evitado por pacientes com histórico médico de abuso de álcool e de drogas.
Outros
Assim como com qualquer substância depressora do sistema nervoso central e/ou com propriedades musculorrelaxantes, deve-se ter cuidado especial ao administrar Maleato de Midazolam (substância ativa) a pacientes com miastenia gravis, por causa da fraqueza muscular preexistente.
Efeitos na habilidade de dirigir veículo ou operar máquinas
Sedação, amnésia, redução da capacidade de concentração e da força muscular prejudicam a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas. Antes de usar Maleato de Midazolam (substância ativa) , o paciente deve ser alertado para não dirigir veículo ou operar máquina até sua recuperação completa. O médico deve decidir quando essas atividades podem ser retomadas. Se a duração do sono for insuficiente ou se bebidas alcoólicas forem consumidas, é maior a probabilidade de redução da atenção.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há dados suficientes sobre Maleato de Midazolam (substância ativa) para avaliar sua segurança durante a gravidez. Os benzodiazepínicos devem ser evitados durante a gravidez, a não ser que não exista alternativa mais segura. Foi sugerido um aumento de malformação congênita associado ao uso de benzodiazepínicos durante o primeiro trimestre da gravidez. Se o produto for prescrito à mulher em idade fértil, ela deve procurar seu médico para descontinuar o medicamento, em caso de pretender engravidar ou se suspeitar de gravidez. A administração de Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos no terceiro trimestre de gestação ou em altas doses durante o trabalho de parto pode produzir irregularidades no batimento cardíaco fetal, hipotonia, sucção fraca, hipotermia e moderada depressão respiratória em neonatos. Além disso, bebês nascidos de mães que receberam cronicamente benzodiazepínicos durante o último estágio da gravidez podem ter desenvolvido dependência física e estar sob algum risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.
Uma vez que o Maleato de Midazolam (substância ativa) passa para o leite materno, Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos não deve ser administrado às mães que estejam amamentando.
Até o momento, não há informações de que Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos (Maleato de Midazolam (substância ativa)) possam causar doping.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.
Reações Adversas do Dormium Comprimido
Distúrbios do sistema imunológico
Reações de hipersensibilidade e angioedema podem ocorrer em indivíduos suscetíveis.
Distúrbios psiquiátricos
Estado de confusão, desorientação, embotamento emocional, distúrbio emocional e do humor. Esses fenômenos ocorreram predominantemente no início do tratamento e geralmente, desaparecem na administração das doses seguintes. Mudanças da libido foram reportadas ocasionalmente.
Depressão
Depressão preexistente pode ser agudizada com o uso de benzodiazepínicos. Reações paradoxais, como inquietação, agitação, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agressividade, raiva, pesadelos, sonhos anormais, alucinações, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer. Nesse caso, o uso do medicamento deve ser descontinuado. A ocorrência desses efeitos é mais provável em idosos.
Dependência
O uso mesmo em doses terapêuticas pode ocasionar o desenvolvimento de dependência física a descontinuação abrupta do tratamento pode resultar em sintomas de abstinência ou rebote, incluindo insônia, alteração do humor, ansiedade e inquietação. Dependência psicológica pode ocorrer. Abuso tem sido relatado em pacientes com história de abuso de múltiplas drogas.
Distúrbios do sistema nervoso
Sonolência diurna, cefaleia, tontura, diminuição do estado de alerta, ataxia. Esses fenômenos podem ocorrer principalmente no início da terapia e geralmente, desaparecem após doses repetidas. Quando utilizado como pré-medicação, este medicamento pode contribuir para a sedação pós-operatória. Amnésia anterógrada pode ocorrer em doses terapêuticas, com risco aumentado em doses maiores. Efeitos amnésticos podem estar associados a comportamento inadequado.
Distúrbios oftalmológicos
Diplopia, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia e geralmente desaparece nas próximas doses.
Distúrbios gastrintestinais
Distúrbios gastrintestinais foram ocasionalmente reportados.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: reações da pele foram ocasionalmente reportadas.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Fraqueza muscular (este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses).
Distúrbios gerais e no local da administração
Fadiga, este fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia desaparecendo, geralmente, depois de repetidas doses.
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos
Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes recebendo, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.
Distúrbios respiratórios
Depressão respiratória foi reportada.
Distúrbios cardíacos
Insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca, foi reportada.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.
Interação Medicamentosa do Dormium Comprimido
Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interaçõesfarmacológicas com Maleato de Midazolam (substância ativa).
Interações farmacocinéticas droga-droga
Maleato de Midazolam (substância ativa) é quase exclusivamente metabolizado pelo citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5). Inibidores e indutores da CYP3A têm o potencial de aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas e, subsequentemente, os efeitos farmacodinâmicos do Maleato de Midazolam (substância ativa). Nenhum outro mecanismo, além da modulação da atividade do CYP3A, foi evidenciado como uma fonte para uma interação farmacocinética fármaco-fármaco clinicamente relevante com Maleato de Midazolam (substância ativa). Maleato de Midazolam (substância ativa) não é conhecido por mudar a farmacocinética de outros fármacos.
Quando coadministrado com um inibidor de CYP3A, os efeitos clínicos de Maleato de Midazolam (substância ativa) podem ser mais intensos e mais duradouros e uma dose mais baixa pode ser necessária. Inversamente, o efeito do Maleato de Midazolam (substância ativa) pode ser mais fraco e mais curto quando coadministrado com um indutor do CYP3A e uma dose mais elevada pode ser necessária.
Em casos de indução do CYP3A e inibição irreversível (a chamada “inibição baseada em mecanismo”), os efeitos na farmacocinética de Maleato de Midazolam (substância ativa) podem persistir por vários dias até várias semanas após a administração de um modulador do CYP3A. Exemplos de inibidores de CYP3A com base no mecanismo incluem: antibacterianos (por exemplo, claritromicina, eritromicina, isoniazida), agentes antirretrovirais (tais como inibidores de protease do HIV, como ritonavir, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir, delavirdina), bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil, diltiazem), inibidores de tirosina quinase (como imatinibe, lapatinibe, idelalisibe) ou o modulador de receptor de estrógeno ralozifeno, e diversos constituintes de espécies vegetais (por exemplo, a bergamotina). Em contraste com os outros inibidores baseados em mecanismos, o etinilestradiol combinado com norgestrel ou gestodene, quando utilizado para contracepção oral e suco de toranja (grapefruit) (200 ml), não modificou a exposição ao Maleato de Midazolam (substância ativa) a um grau clinicamente significativo.
Azitromicina
A administração concomitante de Maleato de Midazolam (substância ativa) e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam (substância ativa). É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de Maleato de Midazolam (substância ativa) seja clinicamente significativa. Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de Maleato de Midazolam (substância ativa).
Fármacos que inibem o CYP3A
Classificação dos inibidores de CYP3A
Inibidores do CYP3A podem ser classificados de acordo com a potência de seus efeitos inibitórios e importância das modificações clínicas quando administrados concomitantemente com Maleato de Midazolam (substância ativa) oral.
Inibidores muito potentes:
Aumentam em gt;10 vezes a área sob a curva de Maleato de Midazolam (substância ativa). Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: cetoconazol, itraconazol, voriconazol, inibidores da protease do HIV, incluindo inibidores da protease reforçados pelo ritonavir.
A combinação de Maleato de Midazolam (substância ativa) administrado por via oral concomitantemente com inibidores muito potentes do CYP3A é contraindicada.
Inibidores potentes:
Aumentam de 5 a 10 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam (substância ativa). Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: altas doses de claritromicina, inibidores de tirosina quinase (como idelalisibe) e os inibidores da protease do VHC, boceprevir e telaprevir.
A combinação de Maleato de Midazolam (substância ativa) administrado por via oral concomitantemente com boceprevir e telaprevir é contraindicada.
Saquinavir:
A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de Maleato de Midazolam (substância ativa) após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de Maleato de Midazolam (substância ativa) em mais de duas vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do Maleato de Midazolam (substância ativa) de 4,3 para 10,9 horas e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas de Maleato de Midazolam (substância ativa) durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de Maleato de Midazolam (substância ativa) deve ser reduzida em 50%.
Inibidores moderados:
Aumentam de 2 a 5 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam (substância ativa). Os seguintes medicamentos são classificados nessa categoria: fluconazol, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, antagonistas do receptor de neuroquinina-1 (NK1) (aprepitanto, netupitanto, casopitanto), tabimorelina, posaconazol.
Pacientes que estejam recebendo Maleato de Midazolam (substância ativa) com inibidores potentes ou moderados de CYP3A requerem avaliação cautelosa, pois os efeitos colaterais de Maleato de Midazolam (substância ativa) podem ser potencializados.
A dose usual de Maleato de Midazolam (substância ativa) deve ser reduzida em, no mínimo, 50% durante tratamento concomitante com verapamil ou diltiazem, e em 50% a 75% quando utilizado com eritromicina.
Inibidores fracos:
Aumentam de 1,25 a lt; 2 vezes a área sob a curva do Maleato de Midazolam (substância ativa). Os seguintes medicamentos e ervas são classificados nesta categoria: fentanil, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, everolimus, ciclosporina, simeprevir, suco de toranja (grapefruit), Equinacea purpurea, berberina bem como contida em Hydrastis canadensis (Goldenseal). Administração concomitante de Maleato de Midazolam (substância ativa) e inibidores fracos de CYP3A usualmente não leva a uma mudança relevante no efeito clínico do Maleato de Midazolam (substância ativa).
Indutores do CYP3A4
Pacientes recebendo combinação de Maleato de Midazolam (substância ativa) com indutores do CYP3A podem necessitar de doses maiores de Maleato de Midazolam (substância ativa), em particular quando administrado com indutores potentes do CYP3A. Os indutores potentes do CYP3A (diminuição ?80% da área sob a curva) incluem, por exemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enzalutamida e mitotano com efeito indutor de CYP3A de longa duração, enquanto os indutores moderados (diminuição de 50-80% da área sob a curva) inclui erva de São João, e indutores fracos (diminuição de 20 – 50% da área sob a curva) incluem efavirenz, clobazam, ticagrelor, vemurafenibe, quercetin e Panax ginseng.
Carbamazepina e fenitoína:
Em pacientes com epilepsia em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam (substância ativa) foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre Maleato de Midazolam (substância ativa) e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de Maleato de Midazolam (substância ativa) são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína.
Rifampicina:
Aadministração concomitante de Maleato de Midazolam (substância ativa) e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao Maleato de Midazolam (substância ativa) em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com Maleato de Midazolam (substância ativa) em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre Maleato de Midazolam (substância ativa) e rifampicina. Portanto, para pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de Maleato de Midazolam (substância ativa) para produzir sedação suficiente.
Etanol:
Deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos for utilizado em associação a álcool. Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.
Interação farmacodinâmica dos medicamentos
A coadministração de Maleato de Midazolam (substância ativa) com outros sedativos/ agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos / opioides quando utilizados com analgésicos e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.
Aumento de efeitos colaterais como a ação sedativa e depressão cardiorrespiratória podem também ocorrer quando o Maleato de Midazolam (substância ativa) é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada monitoração adequada dos sinais vitais. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo Maleato de Midazolam (substância ativa).
Foi demonstrado que a anestesia espinal pode aumentar os efeitos sedativos do Maleato de Midazolam (substância ativa) I.V. A dose do Maleato de Midazolam (substância ativa) deve ser então reduzida.
Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de Maleato de Midazolam (substância ativa). De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de Maleato de Midazolam (substância ativa).
Halotano e anestésicos inalatórios
A administração I.V. de Maleato de Midazolam (substância ativa) diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia geral.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.
Ação da Substância Dormium Comprimido
Resultados de Eficácia
Para o tratamento de insônia, a dose de Maleato de Midazolam (substância ativa) eficaz é de 15 mg, ingerida por via oral no momento de deitar (Monti, 1993; Fischbach, 1983; Feldmeier amp; Kapp, 1983; Lupolover e colaboradores, 1983). A manutenção do sono é obtida de modo eficaz nas doses de 7,5 a 15 mg (Monti, 1993). Para pacientes idosos, a dose de 15 mg de Maleato de Midazolam (substância ativa) é eficaz e segura para o tratamento de insônia (Beck e colaboradores, 1983).
Maleato de Midazolam (substância ativa) pode também ser utilizado para a sedação antes da realização de endoscopia digestiva alta ou colonoscopia.
Em um estudo que envolvia 800 pacientes, Bell e colaboradores, em 1987, demonstraram que a dose necessária para induzir sedação foi maior nos pacientes entre 15 e 24 anos de idade (em média 10 mg), em comparação com os pacientes entre 60 e 86 anos de idade (3,6 mg).
Referências bibliográficas:
Monti JM, Boussard M, Oliveira S et al.: The effect of Maleato de Midazolam on transient insomnia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44:525-527.
Fischbach R: Hypnotic efficacy and safety of Maleato de Midazolam and oxazepam in hospitalized female patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):157S-160S.
Feldmeier C amp; Kapp W: Comparative clinical studies with Maleato de Midazolam, oxazepam and placebo. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):151S-155S.
Lupolover R, Ballmer U, Helcl J et al.: Efficacy and safety of Maleato de Midazolam and oxazepam in insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):139S-143S.
Beck H, Salom M amp; Holzer J: Maleato de Midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J Clin Pharmacol 1983; 16(suppl 1):133S-137S.
Bell GD, Spickett GP, Reeve PA et al.: Intravenous Maleato de Midazolam for upper gastrointestinal endoscopy: a study of 800 consecutive cases relating dose to age and sex of patient. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:241-243.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Maleato de Midazolam (substância ativa), o ingrediente ativo de Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água. O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. A ação farmacológica de Maleato de Midazolam (substância ativa) é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade, Maleato de Midazolam (substância ativa) possui amplo índice terapêutico.
Maleato de Midazolam (substância ativa) comprimidos provocam efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade. Também exercem efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular.
Farmacocinética
Absorção após administração oral
Maleato de Midazolam (substância ativa) é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do Maleato de Midazolam (substância ativa). Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%. A farmacocinética de Maleato de Midazolam (substância ativa)é linear, com doses orais entre 7,5 e 15 mg.
Distribuição
Após administração oral, a distribuição tecidual de Maleato de Midazolam (substância ativa) é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada de uma a duas horas após a administração. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de Maleato de Midazolam (substância ativa) é ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Existe uma passagem lenta e insignificante de Maleato de Midazolam (substância ativa) para o líquido cefalorraquidiano. Em humanos, foi demonstrado que Maleato de Midazolam (substância ativa) atravessa a placenta lentamente e entra na circulação fetal. Pequenas quantidades de Maleato de Midazolam (substância ativa)são encontradas no leite humano.
Metabolismo
Maleato de Midazolam (substância ativa) é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina como droga não modificada. Maleato de Midazolam (substância ativa)é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima. O ?-hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa)é o principal metabólito na urina e no plasma. De 60% a 80% da dose é excretada na urina ?hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa) glucuroconjugado.
Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Maleato de Midazolam (substância ativa). Investigações posteriores não demonstraram relevância clínica e polimorfismo genético no metabolismo oxidativo do Maleato de Midazolam (substância ativa). Após administração oral, as concentrações plasmáticas do ?-hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa)correspondem de 30% a 50% das concentrações do fármaco original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30% a 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito é uma hora mais curta. O ?-hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa)é farmacologicamente ativo e contribuisignificativamente (cerca de 34%) para os efeitos do Maleato de Midazolam (substância ativa)oral.
Eliminação
Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam (substância ativa) situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média. Maleato de Midazolam (substância ativa) é excretado principalmente por via renal: 60% a 80% da dose é excretada na urina como o glucoroconjugado ?-hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa). Menos de 1% é recuperado inalterado na urina. Quando administrado por via oral, em dose única diária, Maleato de Midazolam (substância ativa) não se acumula. A administração repetida de Maleato de Midazolam (substância ativa) não produz indução de enzimas de biotransformação.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos:
Em idosos do sexo masculino acima de 60 anos de idade, a meia-vida de eliminação do Maleato de Midazolam (substância ativa) foi significativamente prolongada, sendo 2,5 vezes maior em comparação com a de indivíduos jovens do sexo masculino. A depuração total de Maleato de Midazolam (substância ativa) foi significativamente reduzida em indivíduos do sexo masculino e a biodisponibilidade dos comprimidos orais foi significativamente aumentada. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em idosos do sexo feminino em comparação aos indivíduos jovens do mesmo sexo.
Crianças pré-termo e neonatos:
A meia-vida de eliminação é, em média, d e 6 a 12 horas, e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática. Os recém-nascidos com insuficiência hepática e renal relacionada à asfixia correm o risco de ter aumento súbito de concentrações séricas de midazolan devido a uma menor depuração hepática.
Pacientes obesos:
A meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.
Pacientes com insuficiência hepática:
O clearance em pacientes cirróticos pode ser reduzido e a meia-vida de eliminação pode ser maior, quando comparado aos de voluntários sadios. Cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de Maleato de Midazolam (substância ativa) administrado por via oral, por redução da biotransformação.
Pacientes com insuficiência renal:
A farmacocinética do Maleato de Midazolam (substância ativa) não ligado não se altera em pacientes com insuficiência renal grave. O principal metabólito de Maleato de Midazolam (substância ativa), ligeiramente farmacologicamente ativo, 1’-hidroxiMaleato de Midazolam (substância ativa) glucoronida, que é excretado através dos rins, se acumula em pacientes com insuficiência renal grave. Este acúmulo ocasiona prolongamento da sedação. Maleato de Midazolam (substância ativa) deve, portanto, ser doseado cuidadosamente e titulado para o efeito desejado.
Pacientes críticos:
Em mal estado geral: a meia-vida de eliminação de Maleato de Midazolam (substância ativa) é prolongada em pacientes críticos.
Pacientes com insuficiência cardíaca:
A meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, quando comparada à de indivíduossaudáveis.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dormonid.