Contraindicação do Dupixent
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.
Como usar o Dupixent
Via subcutânea.
Dupixent é administrado por injeção subcutânea na coxa ou no abdómen, excetuando na área de 5 cm à volta do umbigo. Se for outra pessoa a administrar a injeção, também pode ser utilizada a região superior do braço.
Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300 mg de Dupixent consecutivamente em locais de injeção diferentes.
Recomenda-se que vá alternando o local de injeção. Dupixent não deve ser injetado em pele sensível ao toque, lesionada ou que tenha equimoses ou cicatrizes.
Os doentes podem autoinjetar Dupixent ou o prestador de cuidados do doente pode administrar Dupixent, caso o seu profissional de saúde determine que tal é apropriado. Deve ser proporcionada formação adequada aos doentes e/ou aos prestadores de cuidados sobre a preparação e a administração de Dupixent antes de utilizar.
O tratamento deve ser iniciado por profissionais de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.
Instruções de utilização
As peças da seringa pré-cheia de Dupixent com proteção da agulha são ilustradas nas respectivas imagens.
Dupixent 300 mg solução injetável em seringa pré-cheia com proteção da agulha:
Dupixent 300 mg solução injetável em seringa pré-cheia:
*O dispositivo pode ter uma tampa da agulha mole ou dura.
Atenção: as imagens a seguir serão representadas pela Solução Injetável com proteção de agulha, mas as etapas também serão válidas para a Solução Injetável. Caso a informação seja diferente, será especificado e a etapa de ambas será explicada.
Informação importante
Este dispositivo é uma seringa pré-cheia de utilização única. Contém 300 mg de Dupixent para injeção por baixo da pele (injeção subcutânea).
Não deve tentar administrar a si próprio ou a outra pessoa, a não ser que tenha recebido formação para tal do seu profissional de saúde.
- Leia atentamente todas as instruções antes de utilizar a seringa;
- Confirme junto do seu profissional de saúde com que frequência terá de injetar o medicamento;
- Peça ao seu profissional de saúde para lhe mostrar a forma correta de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez;
- Mude de local de injeção para cada injeção;
- Não utilize a seringa se esta tiver caído numa superfície dura ou estiver danificada;
- Não utilize a seringa se não tiver a tampa na agulha ou se não estiver firmemente encaixada;
- Não toque na haste do êmbolo até estar pronto para injetar;
- Não injete através da roupa;
- Não elimine quaisquer bolhas de ar na seringa;
- Para ajudar a evitar lesões acidentais com a agulha, cada seringa pré-cheia tem uma proteção da agulha que é ativada automaticamente para cobrir a agulha depois de ter aplicado a injeção;
- Nunca puxe a haste do êmbolo para trás;
- Não reutilize a seringa.
Como conservar Dupixent
- Mantenha a(s) seringa(s) fora do alcance das crianças;
- Mantenha as seringas não utilizadas na embalagem de origem e conserve no frigorífico entre 2°C e 8°C;
- Não conserve Dupixent à temperatura ambiente (lt;25°C) durante mais de 14 dias. Se precisar de remover permanentemente a embalagem do frigorífico, anote a data de remoção no espaço fornecido na embalagem exterior e utilize Dupixent no espaço de 14 dias;
- Não agite a seringa em momento algum;
- Não aqueça a seringa;
- Não congele a seringa;
- Não coloque a seringa exposta diretamente à luz solar.
Passo 1: Retire
Retire a seringa da embalagem segurando pelo meio do corpo da seringa.
Não tire a tampa da agulha até estar pronto para injetar.
Não utilize a seringa se esta estiver danificada.
Passo 2: Prepare
Certifique-se de que tem o seguinte:
- A seringa pré-cheia de Dupixent;
- 1 toalhete com álcool*;
- 1 bola de algodão ou compressa de gaze*;
- Um recipiente para objetos cortantes*.
*Itens não incluídos na embalagem.
Examine o rótulo:
- Verifique o prazo de validade;
- Verifique se tem o medicamento e a dose corretos.
Não utilize a seringa se o prazo de validade tiver expirado.
Não conserve Dupixent à temperatura ambiente durante mais de 14 dias.
Passo 3: Inspecione
Examine o medicamento através da janela de visualização na seringa. Verifique se o líquido é transparente e incolor a amarelo pálido.
Nota:
poderá ver uma bolha de ar; isto é normal.
Não utilize a seringa se o líquido estiver descorado ou turvo ou se tiver flocos ou partículas.
Passo 4: Aguarde 45 minutos
Pouse a seringa numa superfície plana durante, pelo menos, 45 minutos e deixe-a atingir a temperatura ambiente naturalmente.
Não aqueça a seringa.
Não coloque a seringa exposta diretamente à luz solar.
Não conserve Dupixent à temperatura ambiente durante mais de 14 dias.
Passo 5: Escolha
Selecione o local de injeção.
Pode injetar na coxa ou na barriga (estômago), exceto na área de 5 cm à volta do umbigo.
Se for outra pessoa a aplicar-lhe a injeção, também podem utilizar a região superior do braço.
Mude de local de injeção para cada injeção.
Não injete em pele sensível ao toque, lesionada ou que tenha nódoas negras ou cicatrizes.
Passo 6: Limpe
Lave as mãos. Limpe o local de injeção com um toalhete com álcool.
Deixe a pele secar antes de injetar.
Não volte a tocar no local de injeção nem sopre para secar antes da injeção.
Passo 7: Retire
Segure na seringa pelo meio do corpo da seringa com a agulha a apontar para longe de si e retire a tampa da agulha.
Não volte a colocar a tampa da agulha.
Não toque na agulha.
Injete o medicamento imediatamente após retirar a tampa da agulha.
Passo 8: Prega
Faça uma prega de pele no local de injeção, conforme ilustrado na figura.
Passo 9: Insira
Insira a agulha completamente na prega de pele num ângulo de aproximadamente 45°.
Passo 10: Empurre
Diminua a pressão na prega.
Empurre a haste do êmbolo lenta e uniformemente o máximo possível, até a seringa estar vazia.
Nota:
Vai sentir alguma resistência. É normal.
Passo 11: Retire
Continue a pressionar o êmbolo e retire a agulha da pele com o mesmo ângulo com que foi inserido.
Não volte a colocar a tampa da agulha.
Passo 12: Solte
Assim que a agulha estiver fora da pele, levante o polegar do êmbolo, o que puxa a agulha para dentro da proteção da agulha.
Pressione levemente o local de injeção com uma bola de algodão ou uma compressa de gaze, se vir algum sangue.
Não friccione a pele após a injeção.
Passo 13: Elimine
Elimine a seringa e a tampa da agulha num recipiente para objetos cortantes.
Não volte a colocar a tampa da agulha.
Manter sempre o recipiente fora do alcance das crianças.
Posologia do Dupixent
A dose recomendada de Dupixent para doentes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea.
Dupixent pode ser utilizado com ou sem corticosteroides tópicos. Poderão ser utilizados inibidores da calcineurina tópicos, mas devem ser reservados apenas para as áreas problemáticas, tais como a face, o pescoço e as áreas intertriginosas e genitais.
Caso uma dose seja esquecida, administrar a dose logo que possível. Em seguida, retomar a dosagem à hora marcada habitual.
Deve ser ponderada a descontinuação do tratamento em doentes que não apresentam resposta após 16 semanas de tratamento. Alguns doentes com resposta parcial inicial podem, posteriormente, melhorar com a continuação do tratamento para além das 16 semanas.
Populações especiais
Doentes idosos (?65 anos)
Não é recomendado qualquer ajuste posológico para os doentes idosos.
Compromisso renal
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada. Estão disponíveis dados muito limitados sobre doentes com insuficiência renal grave.
Compromisso hepático
Não estão disponíveis dados sobre doentes com insuficiência hepática.
Peso corporal
Não é recomendado qualquer ajuste posológico para o peso corporal.
Doentes pediátricos
A segurança e eficácia de Dupixent em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Precauções do Dupixent
Rastreabilidade
De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.
Hipersensibilidade
Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade sistémica (imediata ou retardada), a administração de Dupixent deve ser descontinuada imediatamente e deve ser iniciada uma terapêutica adequada. Foram comunicados casos muito raros de doença do soro/reações do tipo doença do soro em ensaios clínicos, após a administração de Dupixent.
Infeção helmíntica
Os doentes com infeções helmínticas conhecidas foram excluídos de participar em estudos clínicos. O Dupixent pode influenciar a resposta imune contra as infeções helmínticas ao inibir a sinalização IL-4/IL-13. Os doentes com infeções helmínticas preexistentes devem ser tratados antes de iniciarem o Dupixent. Se os doentes contraírem a infeção enquanto estão a receber tratamento com Dupixent e não responderem ao tratamento anti helmintíco, o tratamento com Dupixent deve ser descontinuado até resolução da infeção.
Acontecimentos relacionados com conjuntivite
Os doentes tratados com Dupixent que desenvolvam conjuntivite que não se resolve após tratamento padrão devem ser submetidos a exame oftalmológico.
Asma comórbida
A segurança e eficácia de Dupixent no tratamento da asma não foram estabelecidas. Os doentes com asma comórbida não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar os respetivos médicos. Os doentes com asma comórbida devem ser cuidadosamente monitorizados após a descontinuação de Dupixent.
Excipientes
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 300 mg, ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.
Reações Adversas do Dupixent
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentes foram reações no local de injeção, conjuntivite, blefarite e herpes oral.
Em estudos de monoterapia, a proporção de doentes que descontinuaram o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 1,9% no grupo de placebo, de 1,9% no grupo de Dupixent 300 mg Q2W e de 1,5% no grupo de Dupixent 300 mg QW. No estudo com CST concomitantes, a proporção de doentes que descontinuaram o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 7,6% no grupo de placebo + CST, de 1,8% no grupo de Dupixent 300 mg Q2W + CST e de 2,9% no grupo de Dupixent 300 mg QW + CST.
Lista tabelada de reações adversas
A segurança de Dupixent foi avaliada em quatro estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo e num estudo de intervalo de dose em doentes com dermatite atópica moderada a grave. Nestes 5 estudos, 1.689 participantes foram tratados com injeções subcutâneas de Dupixent, com ou sem corticosteroides tópicos (CST) concomitantes. No total, foram tratados 305 doentes com Dupixent durante, pelo menos, 1 ano.
Listadas na Tabela 1 estão as reações adversas observadas em estudos clínicos, apresentadas por classe de sistema de órgãos e frequência, utilizando as seguintes categorias:
- Muito frequentes (? 1/10);
- Frequentes (? 1/100, lt; 1/10);
- Poucos frequentes (? 1/1.000, lt; 1/100);
- Raras (? 1/10.000, lt; 1/1.000);
- Muito raras (lt; 1/10.000).
Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1 – Lista de reações adversas:
Classe de sistemas de órgãos | Frequência | Reação adversa |
Infeções e infestações | Frequentes | Conjuntivite, Herpes oral |
Doenças do sangue e do sistema linfático | Frequentes | Eosinofilia |
Doenças do sistema imunitário | Muito raras | Doença do soro/reações do tipo doença do soro |
Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Cefaleias |
Afeções oculares | Frequentes | Conjuntivite alérgica, Prurido ocular, Blefarite |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | Muito frequentes | Reações no local de injeção |
Descrição de reações adversas selecionadas
Hipersensibilidade
Foram comunicados casos muito raros de doença do soro/reações do tipo doença do soro após a administração de Dupixent.
Eczema herpético
Foi comunicado eczema herpético em lt; 1% dos grupos de Dupixent e em lt; 1% do grupo de placebo nos estudos de monoterapia de 16 semanas. No estudo de Dupixent + CST de 52 semanas, foi comunicado eczema herpético em 0,2% do grupo de Dupixent + CST e em 1,9% do grupo de placebo + CST.
Eosinofilia
Foi comunicada eosinofilia transitória em lt; 2% dos doentes tratados com Dupixent.
Infeções
Nos estudos clínicos de monoterapia de 16 semanas, foram comunicadas infeções graves em 1,0% dos doentes tratados com placebo e em 0,5% dos doentes tratados com Dupixent. No estudo CHRONOS de 52 semanas, foram reportadas infeções graves em 0,6% dos doentes tratados com placebo e em 0,2% dos doentes tratados com Dupixent.
Herpes zóster
Foi comunicado herpes zóster em lt; 0,1% nos grupos de Dupixent e em lt; 1% no grupo de placebo, nos estudos de monoterapia de 16 semanas. No estudo de Dupixent + CST de 52 semanas, foi comunicado herpes zóster em 1% no grupo de Dupixent + CST e em 2% no grupo de placebo + CST.
Imunogenicidade
Como todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade com Dupixent.
As respostas de AAF não foram, de forma geral, associadas a um impacto na exposição, na segurança ou na eficácia de Dupixent.
No estudo de 52 semanas, aproximadamente 3% dos doentes do grupo de placebo e 2% dos doentes do grupo de Dupixent apresentaram respostas de anticorpos antifármaco (AAF) que duraram mais de 12 semanas. Entre estes doentes, 0,7% a tomar placebo e 0,2% dos tratados com Dupixent também apresentaram respostas de anticorpos neutralizantes, que não foram, de forma geral, associadas a perda de eficácia.
Na exposição agrupada global, menos de 0,1% dos doentes apresentaram respostas de AAF com titulação elevada associadas a exposição e eficácia reduzidas. Além disso, houve um doente com doença do soro e um com reação do tipo doença do sono (lt;0,1%) associadas a titulações elevadas de AAF.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
População Especial do Dupixent
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de dupilumab em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Dupixent só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.
Amamentação
Desconhece-se se dupilumab é excretado no leite humano ou se é absorvido sistemicamente após a ingestão. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Dupixent tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Os estudos em animais não demonstraram compromisso da fertilidade.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Dupixent sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.
Composição do Dupixent
Apresentação
Solução injetável (injetável)
Dupixent 300 mg solução injetável em seringa pré-cheia.
Composição
Cada seringa pré-cheia de utilização única contém:
300 mg de dupilumab em 2 mL de solução (150 mg/mL).
Superdosagem do Dupixent
Não existe tratamento específico para a sobredosagem de Dupixent. No caso de sobredosagem, monitorizar o doente quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e instituir imediatamente um tratamento sintomático apropriado.
Interação Medicamentosa do Dupixent
A segurança e eficácia da utilização concomitante de Dupixent com vacinas vivas não foram estudadas.
As respostas imunes à vacinação foram avaliadas num estudo em que doentes com dermatite atópica foram tratados uma vez por semana, durante 16 semanas, com 300 mg de dupilumab.
Após 12 semanas de administração de dupilumab os doentes foram vacinados com uma vacina DTPa (dependente dos linfócitos T) e uma vacina meningocócica polissacárida (independente dos linfócitos T) e as respostas imunes foram avaliadas 4 semanas mais tarde. As respostas de anticorpos com a vacina do tétano e a vacina meningocócica polissacárida foram semelhantes nos doentes tratados com dupilumab e nos doentes tratados com placebo. Não foram observadas interações adversas entre as duas vacinas não-vivas e dupilumab no estudo.
Por conseguinte, os doentes a receber Dupixent podem receber vacinações concomitantes com vacinas inativas ou não-vivas.
Num estudo clínico de doentes com DA, os efeitos de dupilumab na FC de substratos do CYP foram avaliados. Os dados coligidos deste estudo não indicaram efeitos clinicamente relevantes do dupilumab na atividade das enzimas CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.
Ação da Substância Dupixent
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico
Código ATC:
ainda não foi atribuído.
Mecanismo de ação
Dupilumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humano recombinante do tipo IgG4 que inibe a sinalização da interleucina-4 e da interleucina-13. Dupilumabe (substância ativa) inibe a sinalização da IL-4 através do recetor de Tipo I (IL-4R
?
/
?
c) e a sinalização da IL-4 e da IL-13 através do recetor de Tipo II (IL-4R
?
/IL-13R
?
).
A IL-4 e a IL-13 são citocinas essenciais de tipo 2 (incluindo Th2) envolvidas na dermatite atópica.
Efeitos farmacodinâmicos
Em estudos clínicos, o tratamento com Dupilumabe (substância ativa) foi associado a decréscimos das concentrações, em relação ao início do estudo, de biomarcadores da imunidade de tipo 2, tais como a quimiocina reguladora da actividade do timo (TARC/CCL17), a IgE total sérica e IgE alergénio específica sérica. Foi observada uma redução da lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador associado à intensidade e atividade da doença da DA, com o tratamento com Dupilumabe (substância ativa).
Eficácia e segurança clínicas
A eficácia e a segurança de Dupilumabe (substância ativa) em monoterapia e com corticosteroides tópicos concomitantes foram avaliadas em três estudos pivotal, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo (Solo 1, Solo 2 e Chronos) em 2.119 doentes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, definida por uma pontuação ? 3 na escala Investigator’s Global Assessment (IGA), uma pontuação ? 16 na escala Eczema Area and Severity Index (EASI) e um envolvimento mínimo da área de superfície corporal (ASC) de ? 10%. Os doentes elegíveis incluídos nos três estudos tinham tido respostas inadequadas anteriores a medicação tópica.
No três estudos os doentes receberam 1) uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (substância ativa) (duas injeções de 300 mg) no Dia 1, seguida por 300 mg a cada duas semanas (Q2W); 2) uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (substância ativa) no Dia 1, seguida por 300 mg uma vez por semana (QW); ou 3) placebo correspondente. O Dupilumabe (substância ativa) foi administrado por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos.
Caso fosse necessário controlar sintomas intoleráveis de dermatite atópica, era permitido aos doentes receberem tratamento de resgate (que incluía esteroides tópicos de potência mais elevada ou imunossupressores sistémicos), segundo o critério do investigador. Os doentes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores.
O estudo Solo 1 incluiu 671 doentes (224 para o placebo, 224 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e 223 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg QW) e tinha um período de tratamento de 16 semanas.
O estudo Solo 2 incluiu 708 doentes (236 para o placebo, 233 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e 239 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg QW) e tinha um período de tratamento de 16 semanas.
O estudo Chronos incluiu 740 doentes (315 para placebo + corticosteroides tópicos (CST), 106 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 319 para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg QW + CST) e tinha um período de tratamento de 52 semanas. Os doentes receberam Dupilumabe (substância ativa) ou placebo com utilização concomitante de CST começando no início do estudo com um regime padronizado.
Os doentes também tinham permissão para utilizar inibidores da calcineurina tópicos (ICT).
Endpoints
Nos três estudos principais, os endpoints coprimários eram a proporção de doentes com IGA 0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase limpa”) com uma redução de ? 2 pontos numa escala IGA de 0 a 4 e a proporção de doentes com melhoria de, pelo menos, 75% na EASI (EASI-75) entre o início do estudo e a Semana 16. Outros resultados avaliados incluíram a proporção de doentes com melhoria de, pelo menos, 50% e 90% na EASI (EASI-50 e EASI-90, respetivamente), uma redução do prurido tal como medida pela escala de classificação numérica (Numerical Rating Scale, NRS) do prurido máximo e a alteração percentual na escala SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) entre o início do estudo e a Semana 16. Os endpoints secundários adicionais incluíam a alteração média entre o início do estudo e a Semana 16 nas escalas Patient Oriented Eczema Measure (POEM), Dermatology Life Quality Index (DLQI) e Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). No estudo Chronos a eficácia também foi avaliada na Semana 52.
Características no início do estudo
Nos estudos de monoterapia (Solo 1 e Solo 2), em todos os grupos de tratamento, a média da idade era de 38,3 anos, o peso médio era de 76,9 kg, 42,1% eram do sexo feminino, 68,1% eram caucasianos, 21,8% eram asiáticos e 6,8% eram negros. Nestes estudos, 51,6% dos doentes tinham uma pontuação IGA de 3 (DA moderada) no início do estudo, 48,3% dos doentes tinham uma pontuação IGA de 4 (DA grave) no início do estudo e 32,4% dos doentes tinham recebido anteriormente imunossupressores sistémicos. No início do estudo, a pontuação EASI média era de 33,0, a NRS do prurido média semanal era de 7,4, a pontuação SCORAD média era de 67,8, a pontuação POEM média era de 20,5, a pontuação DLQI média era de 15,0 e a pontuação HADS total média era de 13,3.
No estudo com CST concomitantes (Chronos), em todos os grupos de tratamento, a média da idade era de 37,1 anos, o peso médio era de 74,5 kg, 39,7% eram do sexo feminino, 66,2% eram caucasianos, 27,2% eram asiáticos e 4,6% eram negros. Neste estudo, 53,1% dos doentes tinham uma pontuação IGA de 3 no início do estudo, 46.9% dos doentes tinham uma pontuação IGA de 4 no início do estudo e 33,6% dos doentes tinham recebido anteriormente imunossupressores sistémicos. No início do estudo, a pontuação EASI média era de 32,5, a NRS do prurido média semanal era de 7,3, a pontuação SCORAD média era de 66.4, a pontuação POEM média era de 20,1, a pontuação DLQI média era de 14,5 e a pontuação HADS total média era de 12,7.
Resposta clínica
Estudos de monoterapia de 16 semanas (Solo 1 e Solo 2):
No Solo 1 e Solo 2, entre o início do estudo e a Semana 16, uma proporção significativamente superior de doentes aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) alcançou uma resposta IGA de 0 ou 1, EASI-75 e/ou uma melhoria ? 4 pontos na NRS do prurido comparado com o placebo (ver Tabela 2).
Uma proporção significativamente superior de doentes aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) alcançou uma melhoria rápida na NRS do prurido comparado com o placebo (definida como uma melhoria ? 4 pontos logo na Semana 2; p lt; 0,01) e a proporção de doentes com resposta na NRS do prurido continuou a aumentar ao longo do período de tratamento. A melhoria na NRS do prurido ocorreu em conjunto com a melhoria dos sinais objetivos de dermatite atópica.
A Figura 1 e a Figura 2 mostram a alteração percentual média desde o início do estudo na EASI e a alteração percentual média desde o início do estudo na NRS, respetivamente, até à Semana 16.
Tabela 2 – Resultados da eficácia da monoterapia com Dupilumabe (substância ativa) na Semana 16 (CAC):
MQ = mínimos quadrados; EP= erro padrão.
a O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os doentes aleatorizados.
b Respondedor foi definido como sendo um doente com IGA 0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase limpa”) com uma redução gt; 2 pontos numa escala IGA de 0 a 4.
c Os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
d Uma proporção significativamente superior de doentes a receber Dupilumabe (substância ativa) teve uma melhoria na NRS do prurido ? 4 pontos comparado com o placebo na Semana 2 (p lt;0,01).
e Valor p lt;0,0001.
Figura 1 – Alteração percentual média desde o início do estudo na EASI no Solo 1a e no Solo 2a (CAC)b:
MQ = mínimos quadrados.
a Nas análises principais dos endpoints da eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os doentes aleatorizados.
Figura 2 – Alteração percentual média desde o início do estudo na NRS no Solo 1a e no Solo 2a (CAC)b:
MQ = mínimos quadrados.
a Nas análises principais dos endpoints da eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os doentes aleatorizados.
Os efeitos do tratamento em subgrupos (peso, idade, sexo, raça e tratamento de fundo, incluindo imunossupressores) no Solo 1 e Solo 2 foram consistentes com os resultados da população global do estudo.
Estudo com CST concomitantes de 52 semanas (Chronos)
No Chronos, uma proporção significativamente superior de doentes aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST alcançou uma resposta IGA de 0 ou 1, EASI-75 e/ou uma melhoria ? 4 pontos na NRS do prurido, entre o início do estudo e a Semana 16 e a Semana 52, comparado com placebo + CST.
Uma proporção significativamente superior de doentes aleatorizados para Dupilumabe (substância ativa) + CST alcançou uma melhoria rápida na NRS do prurido comparado com o placebo + CST (definida como uma melhoria ? 4 pontos logo na Semana 2; p lt; 0,05) e a proporção de doentes com resposta na NRS do prurido continuou a aumentar ao longo do período de tratamento. A melhoria na NRS do prurido ocorreu em conjunto com a melhoria dos sinais objetivos de dermatite atópica.
A Figura 3 e a Figura 4 mostram a alteração percentual média desde o início do estudo na EASI e a alteração percentual média desde o início do estudo na NRS, respetivamente, até à Semana 52 no estudo Chronos.
Tabela 3 – Resultados da eficácia de Dupilumabe (substância ativa) com CST concomitantesa na Semana 16 e na Semana 52 no Chronos:
MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
a Todos os doentes estavam a fazer terapêutica de fundo com corticosteroides tópicos e era permitido aos doentes utilizarem inibidores da calcineurina tópicos.
b O conjunto de análise completo (CAC) inclui todos os doentes aleatorizados. O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da análise principal.
c Respondedor foi definido como sendo um doente com IGA 0 ou 1 (“pele limpa” ou “quase limpa”) com uma redução ? 2 pontos numa escala IGA de 0 a 4.
d Os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
e Uma proporção significativamente superior de doentes a receber Dupilumabe (substância ativa) teve uma melhoria na NRS do prurido ? 4 pontos comparado com o placebo na Semana 2 (p lt; 0,05).
f Valor p lt; 0,0001.
g Valor p = 0,0015.
h Valor p = 0,0003.
i Valor p = 0,0005.
Figura 3 – Alteração percentual média desde o início do estudo na EASI no Chronosa (CAC Semana 52)b:
MQ = mínimos quadrados.
a Nas análises primárias dos endpoints da eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
b O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da análise primária.
Figura 4 – Alteração percentual média desde o início do estudo na NRS no Chronosa (CAC Semana 52)b:
MQ = mínimos quadrados
a Na análise primária dos endpoints da eficácia, os doentes que receberam tratamento de resgate ou com dados em falta foram considerados não respondedores.
b O CAC da Semana 52 inclui todos os doentes aleatorizados, pelo menos, um ano antes da data de cutoff da análise principal.
Os efeitos do tratamento em subgrupos (peso, idade, sexo, raça e tratamento de fundo, incluindo imunossupressores) no Chronos foram consistentes com os resultados da população global o estudo.
Resposta clínica em doentes não controlados adequadamente com, intolerantes a ou para quem o tratamento com ciclosporina era desaconselhável (estudo CAFE)
O estudo CAFE avaliou a eficácia de Dupilumabe (substância ativa) comparado com placebo durante um período de tratamento de 16 semanas, administrado com CST concomitantes, em doentes adultos com DA que não estavam controlados adequadamente com, ou eram intolerantes a ciclosporina oral, ou quando este tratamento era contraindicado ou clinicamente desaconselhável nesse momento.
Foi incluído um total de 325 doentes, dos quais 210 doentes tinham sido anteriormente expostos à ciclosporina e 115 doentes nunca tinham sido expostos à ciclosporina porque o tratamento com ciclosporina era clinicamente desaconselhável. A média da idade era de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino e, no início do estudo, a pontuação EASI média era de 33,1, a ASC média era de 55,7, a NRS do prurido média semanal era de 6,4, a pontuação SCORAD média era de 67,2 e a pontuação DLQI média era de 13,8.
O endpoint primário foi a proporção de doentes com EASI-75 na Semana 16.
Os endpoints primários e secundários para o estudo CAFE de 16 semanas estão resumidos na Tabela 4.
Tabela 4 – Resultados dos endpoints principais e secundários no estudo CAFE:
No subgrupo de doentes que se assemelhava à população do estudo CAFE dentro do estudo Chronos de 52 semanas, 69,6% dos doentes tratados com Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W alcançaram EASI-75 vs 18,0% dos doentes tratados com placebo na Semana 16, e 52,4% dos doentes tratados com Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W vs 18,6% dos doentes tratados com placebo na Semana 52. Neste subgrupo, a alteração percentual na NRS do prurido desde o início do estudo foi de -51,4% vs -30,2% na Semana 16 e de -54,8% vs -30,9% na Semana 52, para os grupos de Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e placebo, respetivamente.
Manutenção e durabilidade da resposta (estudo Solo Continue)
Para avaliar a manutenção e a durabilidade da resposta, os participantes tratados com Dupilumabe (substância ativa) durante 16 semanas nos estudos Solo 1 e Solo 2, que alcançaram IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 foram realaetorizados para o estudo Solo Continue para um tratamento adicional de 36 semanas com Dupilumabe (substância ativa) ou placebo, resultando num tratamento do estudo cumulativo de 52 semanas. Os endpoints foram avaliados nas Semanas 51 ou 52.
Os endpoints de avaliação co-primários foram a diferença entre o início do estudo (semana 0) e a semana 36 na variação percentual no EASI do início dos estudos Solo 1 e Solo 2 e a percentagem de doentes com EASI-75 na semana 36 em doentes com EASI-75 no início do estudo.
Os doentes que continuaram com o mesmo esquema de dose recebido nos estudos Solo 1 e Solo 2 (300 mg Q2W ou 300 mg QW) evidenciaram o efeito ótimo na manutenção da resposta clínica, enquanto a eficácia dos outros regimes de dose diminuiu de forma dependente da dose.
Os endpoints primários e secundários para o estudo Solo Continue de 52 semanas estão resumidos na tabela 5.
Tabela 5 – Resultados dos endpoints primários e secundários no estudo Solo Continue:
†Plt;0,05.
*Plt;0,01.
**Plt;0,001.
***P?0,0001.
No Solo Continue observou-se uma tendência emergente do tratamento para aumento da positividade ADA com intervalos de dosagem aumentados.
ADA emergente do tratamento:
QW: 1,2%; Q2W: 4,3%; Q4W: 6,0%; Q8W: 11,7%.
Respostas ADA com duração superior a 12 semanas:
QW: 0,0%; Q2W: 1,4%; Q4W: 0,0%; Q8W: 2,6%.
Qualidade de vida/Resultados reportados pelo doente
Nos dois estudos de monoterapia (Solo 1 e Solo 2), o grupo de Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W e o grupo de 300 mg QW melhoraram significativamente os sintomas reportados pelo doente e o impacto da DA no sono e na qualidade de vida relacionada com a saúde, tal como medido pelas pontuações nas escalas POEM e DLQI total, respetivamente, às 16 semanas comparado com o placebo. Uma proporção significativamente maior de doentes dos grupos de Dupilumabe (substância ativa) teve reduções clinicamente significativas nas pontuações POEM e DLQI total (cada uma definida como uma melhoria ? 4 pontos) entre o início do estudo e a Semana 16 comparado com o grupo do placebo. Além disso, os sintomas de ansiedade e depressão, tal como medidos pela pontuação HADS total, foram significativamente reduzidos nos grupos de Dupilumabe (substância ativa) comparado com o placebo às 16 semanas. Num subconjunto de doentes com pontuações nas subescalas HADS-ansiedade e HADS-depressão ? 8 no início do estudo (o valor de cut-off para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de doentes nos grupos de Dupilumabe (substância ativa) alcançou pontuações de HADS-ansiedade e HADS-depressão lt; 8 na Semana 16 comparado com o placebo.
Tabela 6 – Resultados adicionais do endpoint secundário da monoterapia com Dupilumabe (substância ativa) na Semana 16:
MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
a Valor p lt; 0,0001.
b Valor p lt; 0,001.
No estudo com CST concomitantes (Chronos), o grupo de Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e o grupo de 300 mg QW + CST melhoraram significativamente os sintomas reportados pelo doente e o impacto da DA no sono e na qualidade de vida relacionada com a saúde, tal como medido pelas pontuações nas escalas POEM e DLQI total, respetivamente, às 52 semanas comparado com o placebo + CST. Uma proporção significativamente maior de doentes dos grupos de Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 300 mg QW + CST teve reduções clinicamente significativas nas pontuações POEM e DLQI total (cada uma definida como um melhoria ? 4 pontos) entre o início do estudo e a Semana 52 comparado com o grupo do placebo + CST. Além disso, Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 300 mg QW + CST reduziram a ansiedade e a depressão, tal como medido pela pontuação HADS total às 52 semanas comparado com placebo + CST. Numa análise post-hoc de um subconjunto de doentes com pontuações nas subescalas HADSansiedade ou HADS-depressão ? 8 no início do estudo (o valor de cutoff para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de doentes nos grupos de Dupilumabe (substância ativa) 300 mg Q2W + CST e 300 mg QW + CST alcançou pontuações de HADS-ansiedade e HADS-depressão lt; 8 na Semana 52 comparado com o placebo + CST (ver Tabela 7).
Tabela 7 – Outros resultados do endpoint secundário de Dupilumabe (substância ativa) com CST concomitantes na Semana 16 e na Semana 52 no estudo Chronos:
MQ = mínimos quadrados; EP = erro padrão.
a Valor p lt; 0,0001.
b Valor p lt; 0,001.
c Valor p lt; 0,05.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Dupilumabe (substância ativa) para dermatite atópica em um ou mais subgrupos da população pediátrica.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após uma dose subcutânea (SC) única de 75-600 mg de Dupilumabe (substância ativa), a mediana do tempo até à concentração sérica máxima (tmax) foi de 3-7 dias. Calcula-se que a biodisponibilidade absoluta de Dupilumabe (substância ativa) após uma dose SC seja de 64%, conforme determinado por uma análise de farmacocinética (FC) populacional.
As concentrações de estado estacionário foram alcançadas na Semana 16, após a administração de uma dose inicial de 600 mg e de uma dose de 300 mg em semanas alternadas. Nos ensaios clínicos, as concentrações mínimas no estado estacionário médias ±DP variaram entre 73,3±40,0 mcg/ml e 79,9±41,4 mcg/ml para uma dose de 300 mg dose administrada em semanas alternadas.
Distribuição
Foi calculado um volume de distribuição para o Dupilumabe (substância ativa) de cerca de 4,6 l pela análise de FC populacional, indicando que o Dupilumabe (substância ativa) é distribuído principalmente no sistema vascular.
Biotransformação
Não foram realizados estudos específicos do metabolismo, porque o Dupilumabe (substância ativa) é uma proteína. É de esperar que o Dupilumabe (substância ativa) se degrade em péptidos pequenos e aminoácidos individuais.
Eliminação
A eliminação do Dupilumabe (substância ativa) é mediada por vias paralelas lineares e não lineares. Para concentrações mais elevadas, a eliminação do Dupilumabe (substância ativa) ocorre principalmente através de uma via proteolítica não saturável, ao passo que, para concentrações mais baixas, predomina a eliminação saturável não linear mediada pelo alvo, a subunidade
?
do IL-4R.
Após a última dose de estado estacionário, a mediana do tempo para as concentrações de Dupilumabe (substância ativa) ficarem abaixo do limite de deteção inferior, calculada pela análise de FC populacional, foi de 10 semanas para o regime de 300 mg Q2W e de 13 semanas para o regime de 300 mg QW.
Linearidade / não linearidade
Devido a uma depuração não linear, a exposição ao Dupilumabe (substância ativa), medida pela área sob a curva da concentração-tempo, aumenta com a dose de uma forma superior a proporcional à dose, após doses SC únicas variando entre 75 mg e 600 mg.
Populações especiais
Sexo:
Não se constatou que o sexo estivesse associado a qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC populacional.
Doentes idosos:
Dos 1.472 doentes com dermatite atópica expostos a Dupilumabe (substância ativa) num estudo de Fase 2 de intervalo de dose ou em estudos de Fase 3 controlados por placebo, um total de 67 tinha idade igual ou superior a 65 anos. Embora não tenham sido observadas diferenças em termos de segurança ou eficácia entre os doentes mais velhos e os mais jovens, o número de doentes com idade igual ou superior a 65 anos não é suficiente para determinar se estes respondem de forma diferente dos doentes mais jovens.
Não se constatou que a idade estivesse associada a qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC populacional. Contudo, apenas foram incluídos 61 doentes com mais de 65 anos de idade nesta análise.
Raça:
Não se constatou que a raça estivesse associada a qualquer impacto clinicamente significativo na exposição sistémica ao Dupilumabe (substância ativa), determinada pela análise da FC populacional.
Compromisso hepático:
Não é de esperar que o Dupilumabe (substância ativa), sendo um anticorpo monoclonal, sofra eliminação hepática significativa. Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do Dupilumabe (substância ativa).
Compromisso renal:
Não é de esperar que o Dupilumabe (substância ativa), sendo um anticorpo monoclonal, sofra eliminação renal significativa. Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética do Dupilumabe (substância ativa). A análise da FC populacional não identificou a insuficiência renal ligeira ou moderada como tendo uma influência clinicamente significativa na exposição sistémica ao Dupilumabe (substância ativa). Estão disponíveis dados muito limitados sobre doentes com insuficiência renal grave.
Peso corporal:
As concentrações mínimas de Dupilumabe (substância ativa) eram inferiores em indivíduos com peso corporal mais elevado, sem impacto significativo na eficácia.
Doentes pediátricos:
A farmacocinética de Dupilumabe (substância ativa) em doentes pediátricos não foi estudada.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida (incluindo endpoints farmacológicos da segurança) e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.
O potencial mutagénico de Dupilumabe (substância ativa) não foi avaliado; contudo, não é de esperar que os anticorpos monoclonais alterem o ADN ou os cromossomas.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Dupilumabe (substância ativa). Uma avaliação das evidências disponíveis relacionadas com a inibição da IL-4R
?
e de dados de toxicologia animal com anticorpos substitutos não sugerem um potencial carcinogénico acrescido para o Dupilumabe (substância ativa).
Durante um estudo de toxicologia reprodutiva realizado em macacos, utilizando um anticorpo substituto específico para a IL-4R
?
de macaco, não foram observadas anomalias fetais para dosagens que saturam a IL 4R
?
.
Um estudo avançado do desenvolvimento pré e pós-natal não revelou efeitos adversos nas progenitoras nem nas crias até 6 meses pós-parto/pós-nascimento.
Estudos de fertilidade realizados em ratinhos macho e fêmea utilizando um anticorpo substituto contra o IL-4R
?
não demonstraram compromisso da fertilidade.
Cuidados de Armazenamento do Dupixent
O período sem refrigeração não deve exceder um máximo de 14 dias a uma temperatura inferior a 25ºC.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
Conservar no frigorífico. Não congelar.
Características físicas
Solução transparente a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido, isenta de partículas visíveis.
Dizeres Legais do Dupixent
Sanofi-Aventis Groupe
54, rue La Boétie
75008 Paris
França
Fabricante
Sanofi Winthrop Industrie
1051 Boulevard Industriel,
76580 Le Trait
França
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50
Industriepark Hoechst
65926 Frankfurt Am Main
Alemanha