Bula do Duplivir

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é terapia de escolha para pacientes sem tratamento para AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente iniciar o tratamento para tuberculose. Em pacientes que já tiveram tratamento prévio, o uso de fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser orientado por exames laboratoriais e pelo histórico de tratamento.

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um comprimido que possui uma associação em dose fixa da combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila. Ambos os componentes agem pela inibição da enzima transcriptase reversa.

Os seguintes fatores devem ser considerados ao iniciar uma terapia com fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) para o tratamento de infecção por HIV-1

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve ser utilizado em combinação com outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Não se recomenda utilizar fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) como componente de um programa de administração com três nucleosídeos.

Em razão das semelhanças entre entricitabina e lamivudina, fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) também não deve ser coadministrado com produtos que contenham entricitabina. A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o uso de lamivudina em combinação com zalcitabina não é recomendado.

Contraindicação do Duplivir

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a segurança e eficácia de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Como usar o Duplivir

A dose de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é de um comprimido uma vez ao dia, por via oral, com ou sem alimento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com problemas renais cuja depuração de creatinina seja ?50 mL/min. Nestes casos deve-se realizar o monitoramento de rotina da depuração de creatinina calculada e fósforo sérico para estes pacientes. Já para pacientes com depuração de creatinina lt;50 mL/min, Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não poderá ser prescrito por ser um comprimido de dose fixa, não sendo possível ajustar a dose.

A farmacocinética de tenofovir não foi avaliada em pacientes que não precisam de hemodiálise com depuração de creatinina lt;10 mL/min; portanto, não há recomendação de dose disponível para estes pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Precauções do Duplivir

Acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose

Foram relatados casos, inclusive fatais, de acidose lática e hepatomegalia grave com o uso de análogos de nucleosídeo isoladamente ou em combinação com outros antirretrovirais. A maioria desses casos foi com mulheres. A obesidade e a exposição prolongada ao nucleosídeo podem ser fatores de risco.

Cuidados devem ser tomados ao se administrar análogos de nucleosídeo a qualquer paciente com fatores de risco conhecidos para doença hepática; porém, também foram relatados casos em pacientes sem fatores de risco conhecidos. O tratamento com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolver sinais clínicos ou laboratoriais de acidose lática ou hepatotoxicidade evidente (que pode incluir hepatomegalia com esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminase).

Pacientes com coinfecção por HIV-1 e vírus da hepatite B

Recomenda-se que todos os pacientes com HIV sejam testados quanto à presença do vírus da hepatite B (VHB) antes de iniciar a terapia antirretroviral. Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não é indicado para o tratamento de infecção crônica por VHB e a segurança e a eficácia de lamivudina + fumarato de tenofovir desoproxila não foram estabelecidas em pacientes coinfectados com VHB e HIV.

Devido ao risco de desenvolvimento de resistência ao HIV-1, Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) somente deve ser usado em pacientes coinfectados com HIV-1 e VHB como parte de um programa de combinação antirretroviral adequado. Foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite B nos pacientes após a interrupção de lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. A função hepática deve ser atentamente monitorada com acompanhamento clínico e laboratorial por pelo menos vários meses em pacientes coinfectados com HIV e VHB os quais interromperem a administração de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Se for adequado, pode-se justificar a retomada da terapia anti-hepatite B.

Exacerbações da hepatite pós-tratamento

Em ensaios clínicos com pacientes não infectados com HIV-1 tratados com lamivudina para hepatite B crônica, foram observadas evidências clínicas e laboratoriais de exacerbações da hepatite após a interrupção da lamivudina. Estas exacerbações foram detectadas essencialmente pelas elevações de ALT sérica, além do ressurgimento do DNA do VHB. Embora a maior parte dos eventos pareçam ser autolimitados, em alguns casos foram relatados óbitos.

Foram relatados eventos semelhantes a partir da experiência pós-comercialização após alterações nos programas de tratamento contra HIV contendo lamivudina em relação aos programas que não continham lamivudina em pacientes infectados com HIV e VHB. A relação causal com a interrupção do tratamento com lamivudina é desconhecida. Os pacientes devem ser atentamente monitorados com acompanhamento clínico e laboratorial por ao menos vários meses após a interrupção do tratamento. Não há evidências suficientes que determine se o recomeço da administração de lamivudina altera o curso das exacerbações pós-tratamento da hepatite.

Uso com programas à base de interferon e ribavirina

Estudos in vitro mostraram que a ribavirina pode reduzir a fosforilação de análogos de nucleosídeo de pirimidina, tais como a lamivudina, componente presente em Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Embora não tenha sido observada qualquer evidência de interação farmacocinética ou farmacodinâmica (ou seja, perda de supressão virológica do HIV/VHC) quando ribavirina foi coadministrada com lamivudina em pacientes coinfectados com HIV-1/VHC, ocorreu descompensação hepática (às vezes fatal) em pacientes coinfectados com HIV/VHC que receberam terapia antirretroviral de combinação para HIV e interferon alfa com ou sem ribavirina.

Os pacientes que receberam interferon alfa com ou sem ribavirina e Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) devem ser atentamente monitorados quanto a toxicidades associadas ao tratamento, especialmente descompensação hepática. A descontinuação do tratamento com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser considerada como clinicamente adequada. Também devem ser consideradas redução de dose ou a interrupção do interferon alfa, ribavirina ou ambos se for observada piora das toxicidades clínicas, inclusive descompensação hepática (ou seja, Childs Pugh gt;6).

Reincidência ou piora de insuficiência renal

O tenofovir é eliminado principalmente pelos rins. Houve o relato de insuficiência renal, inclusive casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (dano tubular renal com hipofosfatemia grave), em associação com o uso de fumarato de tenofovir desoproxila. Recomenda-se calcular a depuração de creatinina em todos os pacientes antes do início da terapia e conforme considerado clinicamente adequado durante a terapia com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Deve-se fazer o monitoramento de rotina da depuração de creatinina calculada e do fósforo sérico nos pacientes com risco de insuficiência renal.

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser evitado com uso recente ou concomitante de um agente nefrotóxico.

Reduções na Densidade Mineral Óssea

O monitoramento da densidade mineral óssea deve ser considerado para pacientes infectados com HIV-1 com histórico de fratura óssea patológica ou com risco de osteopenia. Embora o efeito da suplementação com cálcio e vitamina D não tenha sido estudado, essa suplementação pode ser benéfica para todos os pacientes. Se houver suspeita de anomalias ósseas, deve-se obter a consulta apropriada. Nos pacientes infectados com HIV tratados com tenofovir no Estudo 903 até 144 semanas, foram observadas reduções na densidade mineral óssea (DMO) a partir do período basal na espinha lombar e no quadril em ambos os grupos de tratamento.

Na 144ª semana, havia uma redução percentual média significativamente superior a partir do período basal na DMO na espinha lombar nos pacientes que receberam Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) + efavirenz em comparação com aqueles que receberam estavudina + lamivudina + efavirenz. As alterações na DMO no quadril foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Em ambos os grupos, a maior parte da redução na densidade mineral óssea ocorreu nas primeiras 24-48 semanas do estudo, e esta redução foi mantida ao longo das 144 semanas. Comparando-se os pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila e os pacientes do grupo comparador, 28% e 21%, respectivamente, perderam pelo menos 5% da DMO da espinha ou 7% da densidade mineral óssea do quadril.

Foram relatadas fraturas clinicamente relevantes (excluindo dedos dos pés e das mãos) em quatro pacientes no grupo do fumarato de tenofovir desoproxila e seis no grupo comparador. Fumarato de tenofovir desoproxila foi associado a aumentos significativos nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina sérica específica dos ossos, osteocalcina sérica, C-telopeptídio sérico e N-telopeptídio urinário), sugerindo aumento da renovação óssea.

Os níveis séricos do hormônio da paratireoide e de vitamina D 1, 25 também foram maiores nos pacientes que receberam fumarato de tenofovir desoproxila. Não são conhecidos os efeitos das alterações associadas ao fumarato de tenofovir desoproxila sobre a densidade mineral óssea e dos marcadores bioquímicos sobre a saúde óssea de longo prazo e risco de fratura futura. Foram relatados casos de osteomalacia (associada à tubulopatia renal proximal) em associação com o uso de fumarato de tenofovir desoproxila.

Redistribuição de gordura

Nos pacientes que receberam terapia antirretroviral, foram relatados casos de redistribuição/acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, acúmulo de gordura na região dorsocervical (corcova de búfalo), definhamento periférico, definhamento facial, intumescência dos seios e aparência de paciente com síndrome de Cushing. O mecanismo e as consequências de longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. A relação causal não foi estabelecida.

Síndrome da reconstituição imunológica

Foi relatada síndrome da reconstituição imunológica em pacientes tratados com terapia antirretroviral de combinação, incluindo lamivudina e tenofovir. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral de combinação, os pacientes, cujo sistema imunológico responda ao tratamento, podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas residuais ou indolentes (tais como infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) ou tuberculose), o que pode requerer futura avaliação e tratamento.

Falha virológica precoce

Estudos clínicos em pacientes infectados com HIV demonstraram que determinadas terapias que contêm somente três inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (NRTIs) em geral são menos eficazes do que terapias com três fármacos contendo dois NRTIs em combinação com um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo ou um inibidor da protease do HIV-1. Em particular, houve relatos de uma alta taxa de falha virológica e de surgimento de resistência em estágio inicial em pacientes com HIV quando o fumarato de tenofovir desoproxila foi combinado com lamivudina e abacavir bem como com lamivudina e didanosina em terapia de administração uma vez ao dia.

Coadministração com Produtos Relacionados

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) é um comprimido em dose fixa da combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila.

Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não deve ser coadministrado com outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Em razão das semelhanças entre entricitabina e lamivudina, Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) também não deve ser coadministrado com produtos que contenham entricitabina.

Gravidez

Tenofovir

Foram feitos estudos de reprodução em ratos e coelhos em dose até 14 e 19 vezes a dose humana com base em comparações da área da superfície corporal. Tais estudos não revelaram qualquer evidência de comprometimento da fertilidade ou dano ao feto causado pelo tenofovir. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Categoria de risco B.

Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.

Lamivudina

A farmacocinética de lamivudina em gestantes foi semelhante à obtida após o parto e em mulheres adultas não gestantes. As concentrações de lamivudina foram em geral semelhantes em amostras séricas do cordão umbilical, maternas e neonatais. Em um subgrupo de pacientes que forneceram amostras de líquido amniótico após a ruptura natural das membranas, as concentrações de lamivudina no líquido amniótico variaram de 1,2 a 2,5 mcg/mL (150 mg duas vezes ao dia) e 2,1 a 5,2 mcg/mL (300 mg duas vezes ao dia) e foram em geral mais que duas vezes maior que os níveis séricos maternos.

Categoria de risco C.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Pelo fato de estudos de reprodução animal nem sempre serem preditivos da resposta humana, Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser utilizado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Recomenda-se que as mulheres infectadas com HIV-1-não amamentem para evitar a possível transmissão pós-natal do HIV-1. Estudos em ratos demonstraram que tenofovir e lamivudina são secretados no leite. Não se sabe se tenofovir é excretado no leite humano. A lamivudina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão de HIV e o potencial para reações adversas sérias em lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem recebendo Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos.

Idosos

Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Insuficiência Hepática

Tenofovir

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg foi estudada em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com pacientes normais. Não houve necessidade de alteração da dose tenofovir nos pacientes com insuficiência hepática.

Lamivudina

Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave demonstram que a farmacocinética da lamivudina não é afetada de maneira significativa pelo comprometimento hepático.

Insuficiência Renal

Tenofovir

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou com doença renal terminal que requer diálise, a C_máx e a AUC _0-infinito do tenofovir foram aumentadas. Recomenda-se que o intervalo de doses do tenofovir seja modificado em pacientes com clearance de creatinina lt;50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

Lamivudina

Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática de lamivudina (área sob a curva- AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem de lamivudina deverá ser reduzida para os pacientes com clearance da creatinina lt;50 mL/minuto.

Assim Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) não é recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina lt;50 mL/min.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Duplivir

As seguintes reações adversas são apresentadas em outras seções do folheto informativo

• Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose;
• Exacerbações da hepatite pós-tratamento;
• Reincidência ou piora de insuficiência renal;
• Reduções na Densidade Mineral Óssea;
• Síndrome da reconstituição imunológica.

Tenofovir + Lamivudina

Estudo 903 – reações adversas decorrentes do tratamento

Em um estudo controlado comparativo duplo-cego (Estudo 903) em que 600 pacientes sem tratamento prévio receberam tenofovir (N=299) ou estavudina (N=301) em combinação com lamivudina e efavirenz por 144 semanas, as reações adversas mais comuns foram vertigem e eventos gastrointestinais leves a moderados.

Reações adversas leves (Grau 1) foram comuns, com uma incidência semelhante em ambos os grupos de tratamento e incluíram vertigem, diarreia e náusea. Algumas reações adversas moderadas a graves decorrentes do tratamento estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas específicas decorrentes do tratamento^a (Graus 2-4) relatadas em ?5% em qualquer grupo de tratamento no Estudo 903 (0-144 semanas):

^a. As frequências de reações adversas baseiam-se em todos os eventos adversos decorrentes do tratamento, independentemente da relação com o medicamento em estudo.
^b. Lipodistrofia representa uma variedade de eventos adversos descritos pelo pesquisador, não uma síndrome definida em protocolo.
^c. Neuropatia periférica inclui neurite periférica e neuropatia.
^d. Erupção cutânea inclui também prurido, urticária, exantemas maculopapular, vesicobolhoso e pustular.

Anomalias laboratoriais

Tenofovir + Lamivudina

Com exceção das elevações de colesterol em jejum e triglicérides em jejum comuns no grupo que recebeu estavudina (40% e 9%), em comparação com tenofovir (19% e 1%), respectivamente, as anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 903 ocorreram com frequência semelhante nos grupos de tratamento do tenofovir e estavudina. A Tabela 2 apresenta um resumo das anormalidades laboratoriais de Graus 3 e 4.

Tabela 2. Anormalidades laboratoriais de graus 3–4 relatadas em ?1% dos pacientes tratados com tenofovir no Estudo 903 (0–144 semanas):

Experiência pós-comercialização

Além dos eventos adversos relatados a partir de estudos clínicos, os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-aprovação do fumarato de tenofovir desoproxila e lamivudina em outros países. Por serem relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. Estes eventos foram escolhidos para inclusão devido à combinação de sua gravidade, frequência de relato ou possível relação causal com fumarato de tenofovir desoproxila e lamivudina.

Tenofovir:

Lamivudina:

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Duplivir

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa usando Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Foram realizados estudos de interação medicamentosa com lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila, os componentes do Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Tenofovir/Didanosina

A administração concomitante de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e didanosina deve ser feita com cautela e os pacientes que receberem esta combinação devem ser monitorados atentamente quanto a reações adversas associadas à didanosina. A administração de didanosina deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao componente.

Quando o fumarato de tenofovir desoproxila foi administrado com didanosina, a C_máx e a AUC da didanosina administrada, seja na forma de revestimento entérico ou tamponada, aumentou significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. Concentrações mais elevadas de didanosina podem potenciar reações adversas associadas à didanosina, inclusive pancreatite e neuropatia. Observou-se a supressão da contagem de células CD4+ em pacientes que receberam fumarato de tenofovir desoproxila com didanosina 400 mg todos os dias.

Em adultos com peso corporal gt;60 kg, a dose de didanosina deve ser reduzida para 250 mg quando administrada concomitantemente com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa). Não há dados disponíveis que recomendem um ajuste de dose de didanosina para pacientes com peso corporal lt;60 kg. Quando coadministrado, Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) e didanosina cápsula de revestimento entérico devem ser tomados com o paciente em jejum ou após uma refeição leve (lt;400 kcal, 20% de gordura). A coadministração de didanosina em formulação comprimido tamponado com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser feita com o paciente em jejum.

Tenofovir/Atazanavir

O atazanavir demonstrou aumentar as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Os pacientes que receberem atazanavir e Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao tenofovir. A administração de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao tenofovir.

Tenofovir reduz a AUC e C_mín de atazanavir. Quando coadministrado com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa), recomenda-se que atazanavir 300 mg seja administrado com ritonavir 100 mg. Atazanavir sem ritonavir não deve ser coadministrado com Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa).

Tenofovir x Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/ritonavir demonstraram aumentar as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Os pacientes que receberem lopinavir/ritonavir e Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao tenofovir. A administração de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao tenofovir.

Tenofovir/ Drogas que afetam a função renal

Como o tenofovir é essencialmente eliminado pelos rins, a coadministração de Fumarato de Lamivudina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila (substância ativa) com medicamentos que reduzem a função renal ou competem pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e/ou aumentar as concentrações de outros fármacos eliminados pelos rins. Alguns exemplos incluem, entre outros, o cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e valganciclovir. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações de lamivudina e/ou tenofovir.

Lamivudina

A lamivudina é eliminada predominantemente na urina por secreção catiônica orgânica ativa.

Deve-se considerar a possibilidade de interações com outros medicamentos administrados concomitantemente, particularmente quando sua principal via de eliminação for secreção renal ativa através do sistema de transporte catiônico orgânico (por exemplo, trimetoprima).

Trimetoprima 160 mg e sulfametoxazol 800 mg (TMP/SMX) uma vez ao dia demonstraram aumentar a exposição de lamivudina (AUC) em 43%. Não se recomenda qualquer alteração na dose de nenhum dos componentes. Não há informações referentes ao efeito sobre a farmacocinética de lamivudina em doses maiores de TMP/SMX, como as usadas para tratar pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Não há dados disponíveis referentes a interações com outros fármacos que tenham mecanismos de depuração renal semelhantes aos da lamivudina.

A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o uso de lamivudina em combinação com zalcitabina não é recomendado.

Ação da Substância Duplivir

Resultados de eficácia

A importância da combinação de fármacos no tratamento da AIDS tem sido muito estudada desde 1996, sendo que a combinação de dois ou mais compostos pode ser de extremo benefício
para o paciente. Estes fármacos agem em diferentes locais de ação, diminuindo a dose individual de cada um deles, já que agem em sinergia, apresentando, portanto, menos eventos adversos, além de diminuir o desenvolvimento de possível resistência ao fármaco.

Para controlar a infecção pelo HIV e a replicação viral no sistema imune e, consequentemente, a progressão da enfermidade, é necessário que a terapia antirretroviral consiga uma supressão viral máxima, com carga viral indetectável no plasma (viremia plasmática). Dessa forma, o regime terapêutico deve ser suficientemente potente para conseguir após 6 meses de início da terapia uma viremia plasmática indetectável, menor que 400 cópias/mL ou menos que 50 cópias/mL (utilizando técnicas laboratoriais mais avançadas). Conseguindo manter a supressão viral, ocorre a restauração do sistema imune.

A eleição do tratamento em pacientes com HIV que nunca tenham recebido nenhuma intervenção é um dos momentos mais importantes para conseguir controlar a progressão da AIDS, já que neste momento inicial o tratamento possui uma eficácia maior. 

Em uma metanálise publicada, 7 estudos clínicos com adultos portadores de HIV, que nunca tinham recebido tratamento, foram avaliados. Foram incluídos nestes estudos um total de 3807 pacientes e apesar dos estudos se diferenciarem nos critérios de inclusão, os autores concluíram que a associação tenofovir com lamivudina foi a combinação que proporcionou melhores resultados.

A associação lamivudina e tenofovir é ativa contra o vírus do HIV e HBV, não sendo indicada em pacientes sem indicação de terapias antiretrovirais, devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. Estudos utilizando os dois fármacos têm demonstrado uma importante queda na carga viral sérica, normalização das transaminases e melhora histológica.

Em um estudo, para avaliar a eficácia desta associação, 21 pacientes co-infectados com HIVHBV foram randomizados e receberam 300 mg de tenofovir ou 300 mg de lamivudina ou a associação lamivudina + tenofovir. O monitoramento dos pacientes foi realizado por 56 dias, sendo que todos os tratamentos foram efetivos em diminuir a replicação do HBV. O benefício da utilização da associação lamivudina e tenofovir é a diminuição do desenvolvimento da resistência viral.

Em outro estudo, vinte pacientes co-infectados com vírus HIV e HBV, que já estavam recebendo lamivudina há 108 semanas, receberam 245 mg de tenofovir como parte de sua terapia antirretroviral, por 52 semanas, onde a HBV DNA polimerase foi monitorada para observar se não havia mutação viral associada à resistência de lamivudina. Uma diminuição significante foi observada na replicação viral do HBV e nos níveis de alanina aminotransferase.

Tanto a lamivudina como o tenofovir foram bem tolerados. Desta forma, a utilização de tenofovir em adição a terapia antiviral, pode ser benéfica para diminuição da replicação do vírus HBV em pacientes com HIV, além de não provocar mutações virais resistentes. 

A associação de lamivudina + tenofovir é a terapia de escolha para pacientes virgens de tratamento com AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente iniciar o tratamento para tuberculose. Para pacientes com infecção concomitante por HIV e HBV, a associação lamivudina (300mg) e tenofovir (300mg) também é tratamento de escolha.

Tanto a lamivudina (150mg duas vezes ao dia ou 300mg uma vez ao dia) como o tenofovir (300 mg uma vez ao dia) são fármacos aprovados para o tratamento de pacientes com infecção por HIV em combinação com outros agentes atiretrovirais.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Tenofovir

O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão para tenofovir e subsequentes fosforilações por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato – metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural, desoxiadenosina 5′-trifosfato e, após a incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de 0,04 µM e 8,5 µM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE50 variando de 0,5 µM a 2,2 µM) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6 µM a 5,5 µM).

Lamivudina

A lamivudina é um análogo de nucleosídeo sintético. Em nível intracelular, a lamivudina é fosforilada ao seu metabólito ativo 5′-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP) que apresenta uma meia vida intracelular de 16-19 horas. O principal mecanismo de ação do 3TC-TP é a inibição da transcriptase reversa (RT) através da terminação da cadeia de DNA após a incorporação do análogo de nucleotídeo.

A lamivudina 5-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial e também um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com outros agentes anti-HIV.

A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de DNA das mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice terapêutico.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida.

Farmacocinética

Tenofovir

Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg de tenofovir a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações séricas máximas do componente são alcançadas em 1,0 ± 0,4 hora. A ligação in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas humanas é lt;0,7% e não depende da concentração em um intervalo de 0,01-25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% da dose intravenosa de tenofovir são recuperados inalterados na urina. Tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após uma dose oral única de tenofovir, a meia-vida de eliminação terminal de tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Absorção

O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir é de aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da C_máx e da AUC são de 0,30 ± 0,09 ?g/mL e 2,29 ± 0,69 ?g·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose administrada, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de tenofovir após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC_0-infinito do tenofovir de aproximadamente 40% e da C_máx de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de tenofovir com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética da droga quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a C_máx do fármaco. Os valores da C_máx e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 ?g/mL e 3,32 ± 1,37 ?g·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6l/kg e 1,2 ± 0,4l/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP. 

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de tenofovir, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós-prandial) de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Lamivudina

Após a administração oral, a lamivudina é rapidamente absorvida e extensamente distribuída.

Após administração oral de doses múltiplas de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante 7 dias a 60 voluntários saudáveis, a C_máx em estado de equilíbrio (C_máx,ss) era 2,04 ± 0,54 mcg/mL (± DP médio) e a AUC após 24 horas em estado de equilíbrio (AUC_24,ss) era 8,87 ± 1,83 mcg•h/mL. A ligação à proteína plasmática é baixa. Aproximadamente 70% de uma dose intravenosa de lamivudina são recuperados inalterados na urina. O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. Em seres humanos, o único metabólito conhecido é o metabólito trans-sulfoxida (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas).

Absorção

A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo médio (T_máx) para atingir a concentração sérica máxima (C_máx) é de cerca de 1 hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a C_máx é da ordem de 1-1,9 mcg/mL.

Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do T_máx e redução da C_máx (redução de até 47%). A administração com uma refeição rica em gordura, em um estudo de biodisponibilidade de dose única, não produziu alteração na AU_Cúlt, AUC e C_máx para lamivudina.

Distribuição

A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o volume médio de distribuição de 1,3l/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7 horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica.

Metabolismo e eliminação

O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32l/h/kg, com clearance predominantemente renal (gt; 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (lt; 10%). A molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula (16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60 voluntários adultos sadios, 300mg de lamivudina administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, a 150mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC₂₄ e à C_máx do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada.