Bula do Edarbi

Posologia
A dose inicial recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada até um máximo de 80 mg uma vez ao dia nos doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com a dose mais baixa.

O efeito anti-hipertensor perto do máximo torna-se visível ao fim de 2 semanas, com os efeitos máximos atingidos às 4 semanas.

Se a pressão arterial não for adequadamente controlada com o Edarbi isoladamente, pode obter-se uma redução adicional da pressão arterial quando o Edarbi é administrado concomitantemente com outros medicamentos anti-hipertensores, incluindo diuréticos (tais como clorotalidona e
hidroclorotiazida) e bloqueadores dos canais do cálcio

Precauções do Edarbi

Sistema renina-angiotensina-aldosterona ativado

Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal grave ou estenose da artéria renal), o tratamento com medicamentos que afectam este sistema, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas dos receptores da angiotensina II, foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda. Não pode ser excluída a possibilidade de efeitos semelhantes com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa). Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com insuficiência renal grave, insuficiência cardíaca congestiva ou estenose da artéria renal dado que não há experiência de utilização do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) nestes doentes.

A redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiomiopatia isquémica ou doença cerebrovascular isquémica pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Transplante renal

Actualmente, não existe experiência com a utilização do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) em doentes que foram recentemente submetidos a um transplante renal.

Afecção hepática

O Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave e, por conseguinte, a sua utilização não é recomendada neste grupo de doentes.

Hipotensão em doentes com depleção do volume e /ou sal

Em doentes com depleção marcada do volume e/ou sal (por exemplo, doentes com vómitos, diarreia ou toma de doses altas de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa). A hipovolemia deve ser corrigida antes da administração do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial.

Hiperaldosteronismo primário

Os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) nestes doentes.

Hipercaliemia

Com base na experiência da utilização de outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, a utilização concomitante do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) com diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico em doentes hipertensos. Em idosos, em doentes com insuficiência renal, em doentes diabéticos e/ou em doentes com outras co-morbilidades, o risco de hipercaliemia, que pode ser fatal, aumenta. A monitorização do potássio deve ser efectuada conforme adequado.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Recomenda-se precaução especial em doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO).

Lítio

Tal como sucede com outros antagonistas dos receptores da angiotensina II, não se recomenda a associação de lítio e Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa).

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Atenção: 

A administração de antagonistas dos receptores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez. A administração de antagonistas dos receptores da angiotensina II é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez.

Não existem dados decorrentes da utilização do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina durante o 1.º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II, os riscos para esta classe de medicamentos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com os antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas antihipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a terapêutica com antagonistas dos receptores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em seres humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia).

No caso da exposição aos antagonistas dos receptores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos receptores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão.

Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) durante a amamentação, a terapêutica com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) não é recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante a amamentação esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) na fertilidade humana. Estudos não-clínicos demonstraram que o azilsartan não afecta a fertilidade masculina ou feminina no rato.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas espera-se que os efeitos de azilsartan medoxomilo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam desprezáveis. No entanto, quando utilizando qualquer anti-hipertensor deve ter-se em atenção que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.

Reações Adversas do Edarbi

Resumo do perfil de segurança

Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) nas doses de 20, 40 ou 80 mg foi avaliado em termos de segurança em estudos clínicos com doentes tratados durante até 56 semanas. Nestes estudos clínicos, as reações adversas associadas ao tratamento com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foram, na sua maioria, ligeiras ou moderadas, com uma incidência global semelhante ao placebo. As tonturas constituíram a reacção adversa mais frequente. A incidência das reações adversas com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) não foi afectada pelo sexo, idade ou raça.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas baseadas nos dados agregados (doses de 40 e 80 mg) são apresentadas abaixo, de acordo com as classes de sistema de órgãos e termos preferenciais. Estão classificadas por frequência, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (? 1/10); frequentes (? 1/100, lt; 1/10); pouco frequentes (? 1/1000, lt; 1/100); raras (? 1/10.000, lt; 1/1000); muito raras (lt; 1/10.000), incluindo notificações isoladas.

Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As reações adversas foram notificadas para a dose de Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) 20 mg com uma frequência semelhante às doses de 40 e 80 mg num estudo controlado por placebo.

Descrição das reações adversas seleccionadas

Quando o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi administrado concomitantemente com a clorotalidona, as frequências da creatinina sanguínea e da hipotensão aumentaram e passaram de pouco frequentes para frequentes.

Quando o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi administrado concomitantemente com a amlodipina, a frequência do edema periférico aumentou e passou de pouco frequente para frequente, mas foi mais baixa do que a amlodipina isoladamente.

O angioedema, incluindo o edema circumoral e o edema periorbital, foi raramente visto em doentes durante o tratamento sem ocultação com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa).

Exames complementares de diagnóstico

Creatinina sérica

A incidência de aumentos da creatinina sérica após o tratamento com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi semelhante ao placebo nos estudos aleatorizados em monoterapia controlados por placebo. A administração concomitante do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) com diuréticos, como a clorotalidona, resultou num aumento da incidência dos aumentos da creatinina, uma observação consistente com a de outros antagonistas dos receptores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Os aumentos da creatinina sérica durante a administração concomitante do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) com diuréticos foram associados a maiores reduções da pressão arterial em comparação com um único medicamento. Muitos destes aumentos foram transitórios ou não-progressivos enquanto os doentes continuaram a receber o tratamento. Após a descontinuação do tratamento, a maioria dos aumentos que não desapareceram durante o tratamento foi reversível, tendo os níveis de creatinina da maior parte dos doentes regressado aos valores de nível basal ou aos valores perto do nível basal.

Ácido úrico

Foram observados com Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) ligeiros aumentos médios de ácido úrico sérico (10,8 µmol/l) em comparação com placebo (4,3 µmol/l).

Hemoglobina e hematócrito

Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito (reduções médias de aproximadamente 3 g/l e 1% de volume, respectivamente) em estudos de monoterapia controlados por placebo. Este efeito é também observado com outros inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

População Especial do Edarbi

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos) Não é necessário um ajuste inicial da dose com o Edarbi nos doentes idosos (ver secção 5.2), ainda que possa ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial nos indivíduos muito idosos (? 75 anos) que possam estar em risco de hipotensão.

Compromisso renal Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com compromisso renal grave e doença renal de fase terminal dado que não há experiência de utilização do Edarbi nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2). A hemodiálise não remove o azilsartan da circulação sistémica. Não é necessário um ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Afeção hepática O Edarbi não foi estudado em doentes com afeção hepática grave e, por conseguinte, a sua utilização não é recomendada neste grupo de doentes (ver secções 4.4 e 5.2). Dado que é limitada a experiência de utilização do Edarbi em doentes com afeção hepática ligeira a moderada, recomenda-se uma monitorização estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial (ver secção 5.2).

Depleção do volume intravascular Para os doentes com possível depleção do volume intravascular ou depleção do sal (por exemplo, doentes com vómitos, diarreia ou a tomar doses altas de diuréticos), o Edarbi deve ser iniciado sob supervisão médica estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial (ver secção 4.4).

Insuficiência cardíaca Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com insuficiência cardíaca congestiva dado que não existe experiência de utilização do Edarbi nestes doentes (ver secção 4.4).

População de raça negra Não é necessário um ajuste da dose na população de raça negra, apesar de se observarem reduções mais pequenas da pressão arterial em comparação com a população de raça não-negra (ver secção 5.1). Isto foi, de um modo geral, verdadeiro para outros antagonistas dos recetores da angiotensina II (AT1) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Consequentemente, a titulação ascendente do Edarbi e a terapêutica concomitante podem ser necessárias com mais frequência para o controlo da pressão arterial nos doentes de raça negra.

População pediátrica A segurança e eficácia do Edarbi em crianças e adolescentes dos 0 aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Interação Medicamentosa do Edarbi

Utilização concomitante não recomendada

Lítio

Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Pode ocorrer um efeito semelhante com antagonistas dos receptores da angiotensina II. Devido à falta de experiência com a utilização concomitante de azilsartan medoxomilo e lítio, não se recomenda esta associação. Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Precaução necessária com a utilização concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), incluindo inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico gt; 3 g/dia) e AINEs não selectivos

Quando os antagonistas dos receptores da angiotensina II são administrados simultaneamente com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (i.e. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (gt; 3 g/dia) e AINEs não selectivos), pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensor. Além disso, a utilização concomitante de antagonistas dos receptores da angiotensina II e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal e a um aumento no potássio sérico. Por conseguinte, recomenda-se uma hidratação adequada e uma monitorização da função renal no início do tratamento.

Diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio

A utilização concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos (por exemplo, heparina) pode aumentar os níveis séricos do potássio. A monitorização do potássio sérico deve ser efectuada conforme necessário.

Informações adicionais

Não foram notificadas interacções clinicamente significativas em estudos do azilsartan medoxomilo ou do azilsartan administrado com amlodipina, antiácidos, clorotalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, cetoconazol, metformina e varfarina.

O azilsartan medoxomilo é rapidamente hidrolizado na sua fracção ativa pelas estearases do tracto gastrointestinal e/ou durante a absorção do fármaco. Estudos in vitro indicaram que é improvável a ocorrência de interacções baseadas na inibição das estearases.

Ação da Substância Edarbi

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Antagonistas da angiotensina II, simples.

Código ATC:

C09CA09.

Mecanismo de ação e efeito farmacodinâmico

O azilsartan medoxomilo é um pró-fármaco oralmente activo que é rapidamente convertido na fracção ativa, o azilsartan, que antagoniza selectivamente os efeitos da angiotensina II ao bloquear a sua ligação ao receptor AT1 em múltiplos tecidos (ver secção 5.2). A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação da aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal do sódio.

O bloqueio do receptor AT1 inibe o feedback regulador negativo da angiotensina II na secreção da renina, mas os aumentos resultantes na actividade da renina plasmática e níveis circulantes da angiotensina II não eliminam o efeito anti-hipertensor do azilsartan.

Hipertensão essencial

Em sete estudos controlados em dupla ocultação, foi avaliado um total de 5941 doentes (3672 com Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa), 801 com placebo e 1468 com medicamento de comparação activo). Globalmente, 51% dos doentes eram do sexo masculino e 26% tinham idade igual ou superior a 65 (5% ? 75 anos); 67% eram de raça branca e 19% eram de raça negra.

O Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi comparado com placebo e medicamentos de comparação activos em dois estudos aleatorizados de 6 semanas de dupla ocultação. As reduções da pressão arterial comparadas com placebo baseadas na pressão arterial média de 24 horas por monitorização da pressão arterial em ambulatório (MPAA) e clínica de medições de pressão arterial no vale são mostradas na tabela abaixo para ambos os estudos. Adicionalmente, Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) 80 mg resultou em reduções significativamente maiores da PAS do que as doses mais altas aprovadas de olmesartan medoxomilo e valsartan.

OLM-M = olmesartan medoxomilo, LS = mínimos quadrados, LOCF = última observação realizada.
* Diferença significativa versus placebo no nível de 0,05 dentro do quadro da análise passo-apasso.
^† Diferença significativa versus medicamento(s) de comparação no nível de 0,05 dentro do quadro da análise passo-a-passo.
^# Dose máxima alcançada no estudo 2. As doses foram tituladas na semana 2 de 20 para 40 mg e 40 para 80 mg no caso do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa), e de 20 para 40 mg e 160 para 320 mg, respectivamente, no caso do olmesartan medoxomilo e do valsartan.

Nestes dois estudos, os acontecimentos adversos clinicamente importantes e mais frequentes incluíram tonturas, cefaleias e dislipidémia. Respectivamente para Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa), olmesartan medoxomilo e valsartan, as tonturas foram observadas numa incidência de 3,0%, 3,3% e 1,8%, as cefaleias numa incidência de 4,8%, 5,5% e 7,6% e a dislipidémia numa incidência de 3,5%, 2,4% e 1,1%.

Em estudos de comparação activos tanto com valsartan ou ramipril, o efeito redutor da pressão arterial com Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi mantido durante o tratamento a longo prazo. O Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) teve uma incidência mais baixa de tosse (1,2%) em comparação com o ramipril (8,2%).

O efeito anti-hipertensor do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) ocorreu dentro das primeiras 2 semanas de dosagem, com a obtenção do efeito total ao fim de 4 semanas. O efeito redutor da pressão arterial do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) foi também mantido ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas. As relações de vale-para-pico corrigidas pelo placebo para a PAS e a PAD foram cerca de 80% mais elevadas ou mais.

Não se observou exacerbação da hipertensão após a cessação abrupta da terapêutica com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) após 6 meses de tratamento.

Não se observaram diferenças globais a nível da segurança e eficácia entre os doentes idosos e os doentes mais novos. Porém, não pode ser excluída uma maior sensibilidade aos efeitos redutores da pressão arterial em alguns idosos (ver secção 4.2). Tal como sucede com outros antagonistas dos receptores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o efeito anti-hipertensor foi mais baixo nos doentes da raça negra (habitualmente uma população de renina reduzida).

A administração concomitante de Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) 40 e 80 mg com um bloqueador dos canais do cálcio (amlodipina) ou um diurético do tipo tiazida (clorotalidona) resultou em reduções adicionais da pressão arterial em comparação com o outro anti-hipertensor isoladamente. Os acontecimentos adversos dependentes da dose, incluindo tonturas, hipotensão e aumentos da creatinina, foram mais frequentes com a administração concomitante do diurético em comparação com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) isoladamente, ao passo que a hipocalemia foi menos frequente em comparação com o diurético isoladamente.

Actualmente, desconhecem-se quais são os efeitos benéficos do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) na mortalidade, morbilidade cardiovascular e lesões dos órgãos-alvo.

Efeito na repolarização cardíaca

Foi realizado um cuidadoso estudo do QT/QTc para avaliar o potencial do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) no prolongamento do intervalo de QT/QTc em indivíduos saudáveis. Não se obteve evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc numa dose de 320 mg de Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de submeter os resultados dos estudos com o Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) num ou mais subconjuntos da população pediátrica na hipertensão (ver secção 4.2 para informação sobre a utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o azilsartan medoxomilo é rapidamente hidrolisado na fracção ativa azilsartan no aparelho gastrointestinal e/ou durante a absorção. Com base em estudos in vitro, a carboximetilbutenolidase está envolvida na hidrólise que ocorre no intestino e no fígado. Adicionalmente, as esterases plasmáticas estão também envolvidas na hidrólise do azilsartan medoxomilo a azilsartan.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta estimada do azilsartan medoxomilo baseada em níveis plasmáticos do azilsartan é de cerca de 60%. Após a administração oral do azilsartan medoxomilo, o pico de concentrações plasmáticas (C_max) do azilsartan é alcançado no espaço de 1,5 a 3 horas. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade do azilsartan.

Distribuição

O volume de distribuição do azilsartan é de cerca de 16 litros. O azilsartan liga-se numa elevada proporção às proteínas plasmáticas (gt; 99%), sobretudo albumina sérica. A ligação proteica é constante em concentrações plasmáticas do azilsartan bem acima do intervalo alcançado com doses recomendadas.

Biotransformação

O azilsartan é metabolizado em dois metabolitos primários. O principal metabolito no plasma é formado pela O-desalquilação, referido como o metabolito M-II, e o metabolito menor é formado pela descarboxilação, referido como o metabolito M-I. As exposições sistémicas aos metabolitos principais e menores corresponderam aproximadamente a 50% e menos de 1% a exposição do azilsartan, respectivamente. O M-I e o M-II não contribuem para a actividade farmacológica do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa). A principal enzima responsável pelo metabolismo do azilsartan é a CYP2C9.

Eliminação

Após uma dose oral de azilsartan medoxomilo marcado com ¹⁴C, cerca de 55% da radioactividade foi recuperada nas fezes e cerca de 42% na urina, com 15% da dose excretada na urina sob a forma do azilsartan. A semi-vida de eliminação do azilsartan é de cerca de 11 horas e a depuração renal é de cerca de 2,3 ml/min. Os níveis em estado estacionário do azilsartan são alcançados no espaço de 5 dias e não ocorre qualquer acumulação no plasma com a administração repetida uma vez por dia.

Linearidade/não-linearidade

A proporcionalidade da dose na exposição foi estabelecida para o azilsartan no intervalo posológico do azilsartan medoxomilo de 20 mg a 320 mg após uma administração única ou múltipla.

Características em grupos específicos de doentes

População pediátrica

A farmacocinética do azilsartan não foi estudada em crianças com idade inferior a 18 anos.

Idosos

A farmacocinética do azilsartan não difere significativamente entre os doentes jovens (faixa etária dos 18 aos 45 anos) e os doentes idosos (faixa etária dos 65 aos 85 anos).

Compromisso renal

Em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, a exposição total do azilsartan (AUC) foi +30%, +25% e +95% mais elevada. Não se observou qualquer aumento (+5%) nos doentes com doença renal de fase terminal que foram dialisados. Contudo, não existe nenhuma experiência clínica em doentes com insuficiência renal grave ou doença renal de fase terminal. A hemodiálise não remove o azilsartan da circulação sistémica.

Afecção hepática

A administração do Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) durante um máximo de 5 dias em indivíduos com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B) resultou num ligeiro aumento da exposição ao azilsartan (AUC aumentou em 1,3 a 1,6 vezes). O Azilsartana Medoxomila Potássica (substância ativa) não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave.

Sexo

A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre os homens e as mulheres. Não é necessário um ajuste da dose com base no sexo.

Raça

A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre as populações de raça negra e de raça branca. Não é necessário um ajuste da dose com base na raça.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica, o azilsartan medoxomilo e o M-II, o principal metabolito humano, foram estudados em termos de toxicidade por dose repetida, toxicidade de reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade.

Nos estudos de toxicidade por dose repetida, as doses que geraram uma exposição comparável com a observada no intervalo terapêutico clínico causaram parâmetros reduzidos dos glóbulos vermelhos, alterações na hemodinâmica hepática e renal, bem como potássio sérico aumentado em animais normotensos. Estes efeitos, que foram prevenidos por suplementação oral de soro fisiológico, não têm um significado clínico no tratamento da hipertensão.

Em ratos e cães, observou-se uma actividade aumentada da renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares renais. Estas alterações, também um efeito de classe dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e outros antagonistas dos receptores da angiotensina II, não parecem ter qualquer significado clínico.

O azilsartan e o M-II atravessaram a placenta e foram encontrados nos fetos de ratos fêmeas grávidas e foram excretados no leite de ratos lactantes. Nos estudos da toxicidade de reprodução, não se observaram efeitos na fertilidade masculina ou feminina. Não há evidência de um efeito teratogénico, mas os estudos em animais apontaram para algum potencial perigoso para o desenvolvimento pósnatal da descendência, tais como peso corporal mais baixo, um ligeiro atraso do desenvolvimento físico (erupção retardada dos incisivos, descolamento do pavilhão auricular, abertura dos olhos) e mortalidade mais elevada.

O azilsartan e o M-II não mostraram evidência de mutagenicidade e actividade clastogénica relevante em estudos in vitro nem evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos.