Bula do Elodius

Como o Elodius funciona?

Elodius inibe uma enzima do HIV-1 chamada protease, impedindo assim sua replicação (multiplicação). O início da ação farmacológica de Elodius é alcançado em 1 a 5 horas após a administração, dependendo da dose utilizada.

Contraindicação do Elodius

Você não deve usar Elodius se tiver alergia a qualquer um dos componentes da fórmula; intolerância à frutose (contém sorbitol); insuficiência hepática moderada ou grave (mau funcionamento do fígado).

Você também não deve tomar Elodius/ritonavir junto com os seguintes medicamentos, pois podem ocorrer eventos sérios e potencialmente fatais:

Amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona, quinidina; astemizol, terfenadina; di-hidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina; cisaprida; pimozida; quetiapina; midazolam e triazolam usados por via oral; alfuzosina; sildenafila (quando usada na hipertensão arterial pulmonar); rifampicina e fitoterápicos contendo erva-de-são-joão (Hypericum perforatum).

Você não deve tomar Elodius/ritonavir junto com colchicina se tiver insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) ou hepática (mau funcionamento do fígado).

Como usar o Elodius

A ingestão do medicamento deve ser feita preferencialmente com alimentos, para melhorar a tolerabilidade de ritonavir.

Para abrir o frasco é preciso pressionar a tampa para baixo e girar ao mesmo tempo, mantendo-a pressionada. Fechar firmemente após o uso.

Elodius é um medicamento de uso contínuo e deve ser sempre administrado juntamente com baixa dose de ritonavir, e pelo menos outros dois agentes antirretrovirais também devem ser administrados para garantir seu efeito terapêutico, conforme orientado pelo seu médico.

Elodius cápsulas não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Adultos:

A dose recomendada de Elodius é de 500 mg (2 cápsulas de 250 mg), administrado juntamente com 200 mg de ritonavir (baixa dose de ritonavir), 2 vezes ao dia.

Crianças a partir de 2 anos capazes de engolir as cápsulas:

O médico deverá calcular a dose adequada de Elodius para cada criança com base no peso corporal (kg) ou área de superfície corporal (m² ) e não deve exceder a dose recomendada para adultos. A dose recomendada para crianças é 14 mg/kg de Elodius com 6 mg/kg de ritonavir (ou 375 mg/m² coadministrado com ritonavir 150 mg/m² ) 2 vezes ao dia não excedendo a dose máxima de 500 mg de Elodius administrado junto com 200 mg de ritonavir 2 vezes ao dia.

Para calcular a área da superfície corporal em m² pode-se usar a seguinte fórmula:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Elodius?

É importante tomar Elodius todos os dias, conforme a prescrição médica. Se você se esquecer de tomar uma das doses, não deve dobrar a dose seguinte, mas tomar a próxima dose de Elodius, juntamente com ritonavir, o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Elodius

Elodius deve ser administrado com baixa dose de ritonavir para assegurar seu efeito terapêutico. Se Elodius não for corretamente administrado com ritonavir, seus níveis no sangue permanecerão baixos e poderão ser insuficientes para obter o efeito antiviral desejado.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da aids e falha no tratamento.

Elodius não cura HIV-1 ou AIDS e não demonstrou diminuir o risco de transmissão do HIV-1 para outras pessoas. Portanto, você deve continuar tomando as precauções de higiene recomendadas, como por exemplo, não compartilhar agulhas e seringas, usar preservativos, não amamentar.

Mesmo usando Elodius ou qualquer outro tratamento antirretroviral você pode continuar tendo infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV-1.

Pacientes infectados também pelo vírus da hepatite B ou C ou com mau funcionamento do fígado devem ser cuidadosamente monitorados.

Elodius/ritonavir pode estar associado a manifestações clínicas de hepatite (inflamação no fígado) e diminuição grave da função hepática (principalmente em pacientes com doença HIV avançada e com várias medicações concomitantes).

Elodius não é recomendado para pacientes que nunca foram tratados da infecção por HIV.

Se você tem hemofilia, pode haver aumento dos riscos de sangramento. Pacientes com maior risco de sangramento devem ter cautela ao usar Elodius.

Elodius pode estar associado ao surgimento de diabetes mellitus, piora dos casos já existentes e hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue). Se você tiver diabetes mellitus, pode ser necessário o ajuste da dose dos medicamentos usados nesse tratamento (como insulina ou medicamentos orais).

Pode ocorrer aumento do colesterol e triglicérides (gorduras no sangue) com o uso de Elodius, portanto o médico deverá monitorar os níveis dessas substâncias no sangue.

O uso de diversos medicamentos contra HIV usados em conjunto foi associado à redistribuição da gordura no corpo.

Em pacientes que iniciam o tratamento combinado contra HIV, inclusive com Elodius, há relatos de aumento da manifestação de doenças oportunistas residuais ou latentes no organismo que poderão necessitar de mais avaliações e tratamento.

Elodius deve ser usado com cautela em pacientes idosos, e recomenda-se o monitoramento, tendo em vista a maior frequência de diminuições nas funções do fígado, rins e coração e de doenças concomitantes ou tratamentos com outros medicamentos.

Os dados sobre pacientes pediátricos menores de 2 anos de idade são insuficientes, de modo que não se recomenda o tratamento com Elodius em crianças nesta faixa etária.

Doenças autoimunes, condições que ocorrem quando o sistema imunológico ataca e destrói tecidos saudáveis do corpo, também podem aparecer durante o tratamento com Elodius, mesmo que muitos meses após o início do tratamento.

Elodius cápsulas contém até 50,4 mg de sorbitol por dose diária máxima recomendada. Se você tiver problema de intolerância à frutose não deve tomar Elodius.

Elodius cápsulas contêm 7% de etanol (v/v). O médico deve levar isso em consideração caso você esteja grávida ou em fase de amamentação, em caso de uso em crianças ou em grupos de alto risco, como aqueles com doença hepática (doença do fígado) ou epilepsia. O etanol pode ser prejudicial para aqueles que sofrem de alcoolismo.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Elodius

Reações muito comuns:

Diarreia, náusea (enjoo).

Reações comuns:

Hipertrigliceridemia (aumento de triglicérides), hiperlipidemia (aumento de gorduras no sangue), diminuição do apetite, cefaleia (dor de cabeça), vômitos, flatulência (gases), distensão e dor abdominal (estufamento e dor abdominal), dispepsia (indigestão), rash (vermelhidão e descamação na pele), fadiga (fraqueza).

Reações incomuns:

Neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), anemia, trombocitopenia (diminuição de plaquetas do sangue), hipersensibilidade (alergia), perda de peso, hiperamilasemia (aumento de amilase no sangue), hipercolesterolemia (aumento do colesterol no sangue), diabetes mellitus, hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), insônia, distúrbios do sono, hemorragia intracraniana (sangramento dentro do crânio), tontura, neuropatia periférica (lesão nos nervos das mãos e pés), sonolência, dispneia (falta de ar), doença de refluxo gastroesofágico (refluxo), pancreatite (inflamação do pâncreas), elevação de enzimas do fígado, hepatite tóxica (inflamação do fígado causada por medicamentos), hepatite (inflamação no fígado), testes anormais de função do fígado, prurido (coceira), exantema (vermelhidão, descamação e coceira na pele), lipoatrofia/lipodistrofia adquirida/lipo-hipertrofia (alterações dos acúmulos de gordura no corpo, com aumento de gordura em alguns lugares e diminuição em outros), espasmos musculares, mialgia (dor muscular), falência renal (mau funcionamento dos rins), pirexia (febre), sintomas parecidos com os da gripe, mal estar.

Reações raras:

Desidratação, emaciação facial (perda de músculo na face), elevação de lipase (enzima que quebra gordura), falência hepática (mau funcionamento do fígado, inclusive com casos fatais), esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado), hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Elodius

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Caso você sinta cansaço, tonturas ou sonolência, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Você só deverá usar Elodius durante a gravidez após uma rigorosa avaliação feita por seu médico. Mulheres infectadas pelo HIV-1 não devem amamentar seus bebês para evitar risco de transmissão do HIV. Assim, mães em tratamento com Elodius devem interromper a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição do Elodius

Cada cápsula de Elodius contém:

Ttipranavir: 250 mg.

Excipientes:

álcool etílico, propilenoglicol, ricinoleato de macrogolglicerila, mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, trometamol, água purificada e galato de propila.

Invólucro da cápsula:

gelatina, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, água purificada, mistura especial de sorbitol e glicerol e dióxido de titânio.

Tinta preta de impressão:

álcool SDA 35, propilenoglicol, óxido de ferro preto, acetato-ftalato de polivinila, água purificada, álcool isopropílico, macrogol e hidróxido de amônio.

Cada 1 mL da solução oral contém:

Ttipranavir: 100 mg.

Excipientes:

macrogol, succinato de polietilenoglicol vitamina E, água purificada, propilenoglicol, mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, sucralose, aromatizante de menta, aromatizante de caramelo, ácido ascórbico.

Superdosagem do Elodius

Não se conhece antídoto para superdose de Elodius. O tratamento da dose excessiva em geral consiste em medidas gerais e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Elodius

Tipranavir administrado com ritonavir pode alterar a exposição plasmática de outras drogas e outras drogas podem alterar a exposição plasmática de tipranavir e ritonavir.

O tipranavir é um substrato, um indutor e um inibidor do citocromo P450 CYP3A. Todavia, quando coadministrado com ritonavir na dose recomendada, ocorre como efeito resultante a inibição do citocromo P450 CYP3A.

A coadministração de tipranavir e de baixas doses de ritonavir com agentes metabolizados primariamente pelo CYP3A pode resultar em alteração das concentrações plasmáticas de tipranavir ou dos outros agentes, o que pode modificar seus efeitos terapêuticos e adversos. Os agentes especificamente contraindicados em vista da esperada magnitude de interação e de potencial de eventos adversos sérios constam em contraindicações.

Um estudo de combinação fenotípica de ARVs foi conduzido com 16 voluntários sadios para quantificação da influência de 10 dias de administração de Tipranavir (substância ativa)/ritonavir em cápsulas na atividade hepática de CYP 1A2 (cafeína), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol), 2D6 (dextrometorfano) e a atividade intestinal e hepática de CYP3A4/5 (midazolam) e glicoproteína P (P-gp) (digoxina).

Este estudo determinou os efeitos da primeira dose e estado de equilíbrio de Tipranavir (substância ativa) 500 mg coadministrado com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia na forma de cápsulas. Tipranavir em solução oral coadministrado com cápsulas de ritonavir demonstrou efeitos similares aos de tipranavir em cápsulas coadministradas com ritonavir.

Não houve efeito resultante no CYP2C9 ou P-gp hepática com a primeira dose ou no estado de equilíbrio.

Não houve efeito resultante após a primeira dose em CYP1A2, mas houve indução moderada no estado de equilíbrio. Ocorreu uma ligeira inibição após a primeira dose no CYP2C19 e indução moderada no estado de equilíbrio. Foi observada inibição potente de CYP2D6 e nas atividades hepática e intestinal de CYP3A4/5 após a primeira dose e no estado de equilíbrio. A atividade de P-gp foi inibida após a primeira dose, mas não houve efeito resultante no estado de equilíbrio.

Tipranavir é metabolizado pela CYP3A e é um substrato de P-gp. A coadministração de tipranavir e de agentes indutores do CYP3A e/ou P-gp pode reduzir as concentrações de tipranavir e reduzir seus efeitos terapêuticos. A coadministração de tipranavir e de medicamentos inibidores de P-gp pode elevar as concentrações plasmáticas de tipranavir.

Inibidores da fusão

Enfuvirtida

A coadministração de enfuvirtida com tipranavir e baixa dose de ritonavir, se associa a um aumento das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir no estado de equilíbrio para a população do estudo em aproximadamente 45%. Foram também observados aumentos similares para as concentrações plasmáticas-vale de lopinavir (23%) e saquinavir (63%) após combinação com enfuvirtida. O mecanismo para esta interação não é conhecido. Não se recomenda ajuste de dose de tipranavir ou de ritonavir.

Inibidor da integrase (inibidor de transferência da fita de DNA)

Raltegravir

Doses múltiplas de tipranavir não tiveram um efeito significativo nas concentrações de raltegravir. Dados de eficácia favoráveis coletados nos estudos de fase III mostram que tipranavir/ritonavir pode ser coadministrado com raltegravir sem ajuste de dose.

Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa

Zidovudina

T

ipranavir/ritonavir reduz a AUC de zidovudina em aproximadamente 35%. Não há impacto sobre os níveis de ZDV glucuronidada. Não se estabeleceu a relevância clínica da redução dos níveis plasmáticos de zidovudina, não se podendo atualmente recomendar um ajuste de dose de zidovudina.

Didanosina

T

ipranavir/ritonavir causa uma redução da AUC de didanosina. Não se estabeleceu a relevância clínica dos níveis plasmáticos reduzidos de didanosina. As administrações de didanosina com revestimento entérico e de tipranavir/ritonavir devem ser separadas em pelo menos duas horas a fim de evitar incompatibilidade de formulação.

Lamivudina, estavudina e entricitabina

Tipranavir/ritonavir não causa alterações significativas na AUC de lamivudina, estavudina ou entricitabina. Não se recomenda ajuste de dose de lamivudina, estavudina ou entricitabina.

Abacavir

T

ipranavir/ritonavir reduz a AUC de abacavir em aproximadamente 40%. Não se estabeleceu a relevância clínica da redução dos níveis de abacavir, não podendo atualmente recomendar um ajuste da dose de abacavir.

Inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa

Tenofovir

Tipranavir/ritonavir não causa alterações significativas nas concentrações plasmáticas de tenofovir. Não se recomenda ajuste de dose de tenofovir.

Inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa

Nevirapina

Não se observou qualquer interação significante entre tipranavir/ritonavir e nevirapina. Portanto, não é necessário qualquer ajuste posológico.

Efavirenz 

600 mg de efavirenz ao dia em estado de equilíbrio coadministrado com tipranavir em estado de equilíbrio com baixa dose de ritonavir (500/200 mg 2x/dia) não teve qualquer impacto sobre a AUC e C_max de tipranavir (2,9% e 8,3% de redução, respectivamente) e resultou em um aumento sem importância clínica na Cp12h (19,2%). Tipranavir/ritonavir não tem impacto significante na AUC e C_min de efavirenz

Etravirina

Tipranavir/ritonavir causou uma diminuição de 76% da AUC da etravirina fato que poderia prejudicar significativamente a resposta virológica à etravirina. A administração concomitante de etravirina e tipranavir/ritonavir não é recomendada.

Rilpivirina

A utilização de rilpivirina coadministrada com tipranavir/ritonavir não foi estudada. O uso concomitante de rilpivirina com lopinavir ou darunavir potencializados com ritonavir demonstrou um aumento nas concentrações plasmáticas de rilpivirina, mas nenhum ajuste da dose é recomendado. Se tipranavir/ritonavir for coadministrado com rilpivirina, uma monitorização rígida e/ou ajuste de dose de cada medicamento pode ser necessário.

Inibidores da protease

Amprenavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir

Em um estudo clínico de terapia combinada com dois inibidores da protease em adultos HIV-positivos com experiência múltipla de tratamento, tipranavir coadministrado com baixa dose de ritonavir, resulta em significativas reduções das concentrações plasmáticas desses inibidores da protease, causando reduções de 55%, 70% e 78% na C_min de amprenavir, lopinavir e saquinavir, respectivamente.

Observou-se de maneira similar uma redução de 81% na C_min de atazanavir em um estudo de interação em voluntários sadios. Portanto, não se recomenda a administração concomitante de tipranavir/ritonavir e amprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir ou saquinavir/ritonavir, uma vez que não se estabeleceu a relevância clínica da redução dos seus níveis. Se a administração concomitante for considerada absolutamente necessária, não há como recomendar ajustes de dose atualmente.

Os pacientes tratados com combinações de tipranavir/amprenavir, ambos com baixa dose de ritonavir, podem correr risco aumentado de elevações das transaminases hepáticas de Grau 3/4.

Não existem atualmente dados disponíveis sobre interações de tipranavir/ritonavir e inibidores da protease além das constantes acima.

Antagonista do adrenoreceptor alfa- 1

Alfuzosina

Administração conjunta de tipranavir e alfuzosina resulta em altas concentrações de alfuzosina e pode resultar em hipotensão.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína

Devem ser utilizados com cautela em combinação com tipranavir/ritonavir. O uso concomitante de carbamazepina em uma dose de 200 mg 2x/dia resultou em aumento das concentrações plasmáticas de carbamazepina (em aproximadamente 23% em uma média geométrica da C_min para carbamazepina total e carbamazepina–10,11-epóxido; ambas são porções farmacologicamente ativas), e uma diminuição na C_min de tipranavir (de aproximadamente 61% em comparação com controles históricos). Sendo assim, tipranavir pode ser menos eficaz devido à diminuição da concentração plasmática de tipranavir.

Antipsicóticos

Pimozida, sertindol e quetiapina

A coadministração de tipranavir/ritonavir com pimozida, sertindol ou quetiapina é contraindicada devido à inibição da CYP3A por Tipranavir (substância ativa)/ritonavir, o que pode levar a eventos sérios com risco de vida, incluindo coma.

Antifúngicos

Fluconazol

Tipranavir/ritonavir não afeta substancialmente a farmacocinética de fluconazol em estado de equilíbrio. O fluconazol aumenta a AUC e a C_min de tipranavir em 56% e 104%, respectivamente, em comparação com dados históricos. Não se recomendam ajustes de dose. Desaconselham-se doses de fluconazol gt;200 mg/dia.

Itraconazol e cetoconazol

Com base em considerações teóricas, prevê-se que tipranavir/ritonavir aumente as concentrações de itraconazol e cetoconazol. O itraconazol e cetoconazol devem ser utilizados com cautela (desaconselham-se doses gt;200 mg/dia).

Voriconazol

Como há vários sistemas CYP isoenzimáticos implicados no metabolismo de voriconazol, é difícil prever a interação com tipranavir coadministrado com baixas doses de ritonavir.

Antigota

Colchicina

A colchicina é um substrato da CYP3A4 e P-gp. Em combinação com tipranavir/ritonavir é recomendada a redução da dose de colchicina ou a interrupção do tratamento com colchicina em pacientes com função renal e hepática normais.

Para o tratamento de episódios agudos de gota, a dose recomendada de colchicina em pacientes que receberam tipranavir/ritonavir é de 0,6 mg (1 comprimido), seguido de 0,3 mg (metade de um comprimido) 1 hora mais tarde. A próxima dose de colchicina (0,6 mg, 1 comprimido) deve ser tomada com pelo menos 72 horas de intervalo Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, a administração concomitante de colchicina e tipranavir/ritonavir é contraindicada.

Os agentes anti –HCV

Boceprevir

Em um estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, boceprevir diminuiu a exposição delopinavir potenciado com ritonavir, atazanavir potenciado com ritonavir e darunavir potenciado com ritonavir. A exposição de boceprevir foi reduzida em 45% e 32% quando administrado concomitantemente com lopinavir potencializado com ritonavir e darunavir potencializado com ritonavir, respectivamente.

Estas interações medicamentosas podem reduzir a eficácia dos inibidores de protease do HIV e/ou do boceprevir quando coadministrados, por conseguinte não é recomendado coadministrar boceprevir com tipranavir/ ritonavir.

Telaprevir

A administração concomitante de tipranavir/ritonavir e telaprevir não foi estudada. O telaprevir é metabolizada no fígado pela CYP3A e é um substrato de glicoproteína P (P-gp), mas outras enzimas podem estar envolvidas no metabolismo. Quando coadministrados com telaprevir, existe um efeito heterogêneo nos níveis plasmáticos tanto de telaprevir quanto do medicamento inibidor de protease potencializado por ritonavir, dependendo do inibidor de protease. Portanto, não é recomendada a coadministrar telaprevir com APTIVUS/ritonavir.

Antagonistas do receptor de endotelina

Bosentana

Em pacientes que estão tomando tipranavir/ritonavir por pelo menos 10 dias, recomenda-se iniciar o tratamento com 62,5 mg de bosentana, 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da tolerabilidade de cada paciente.

Em pacientes que atualmente não estão em tratamento com tipranavir/ritonavir: interromper o uso de bosentana pelo menos 36 horas antes de se iniciar o tratamento com tipranavir/ritonavir. Após pelo menos 10 dias do início do tratamento com tipranavir/ritonavir, reiniciar o tratamento com 62,5 mg de bosentana 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da tolerabilidade do paciente.

Inibidores da HMG-CoA Redutase

Sinvastatina e lovastatina

São altamente dependentes de CYP3A4 para seu metabolismo, de forma que o uso concomitante de tipranavir/ritonavir com esses medicamentos não é recomendado devido ao maior risco de miopatia, inclusive rabdomiólise.

Atorvastatina

Tipranavir/ritonavir eleva as concentrações plasmáticas de atorvastatina em aproximadamente 8-10 vezes e reduz as AUCs dos metabólitos hidroxílicos em aproximadamente 85%. A atorvastatina não modifica significativamente a AUC, a C_max ou a C_min de tipranavir e é metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4.

A coadministração de atorvastatina e Tipranavir (substância ativa)/ritonavir não é recomendada. Nos casos em que é necessária a coadministração, a dose de 10 mg de atorvastatina por dia não deve ser excedida. Recomenda-se iniciar o tratamento com a menor dose possível de atorvastatina, com cuidadoso monitoramento clínico, ou considerar outros inibidores da HMG-CoA redutase, tais como pravastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Rosuvastatina e pravastatina

Tipranavir/ritonavir aumenta a AUC (37%) e C_max (123%) da rosuvastatina. A coadministração de tipranavir/ritonavir deve ser iniciada com a menor dose de rosuvastatina (5 mg/dia), titulada até obter resposta terapêutica e acompanhada de monitoração clínica cuidadosa quanto aos sintomas associados à rosuvastatina, conforme descrito na bula da rosuvastatina.

Com base nas similaridades das eliminações de pravastatina e rosuvastatina, também se recomenda iniciar a pravastatina com a menor dose possível (10 mg/dia), acompanhada de monitoração cuidadosa quanto aos sintomas associados à pravastatina, conforme descrito na bula da pravastatina.

Beta-agonistas inalados

Salmeterol

A administração concomitante com tipranavir/ritonavir não é recomendada. A combinação pode ocasionar alto risco de eventos adversos cardiovasculares associados ao salmeterol, inclusive o prolongamento do QT, palpitações e taquicardia sinusal.

Indutores das isoenzimas CYP

Rifabutina

Tipranavir/ritonavir eleva as concentrações plasmáticas de rifabutina em até 3 vezes, e as do seu metabólito ativo 25-O-desacetil-rifabutina em até 20 vezes. A rifabutina eleva a C_min de tipranavir em 16%. Recomenda-se a redução das doses de rifabutina em pelo menos 75% dos 300 mg/dia usuais (p. ex. 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Pacientes tratados com rifabutina e tipranavir/ritonavir devem ser estreitamente monitorados com vistas à ocorrência de eventos adversos associados com a terapia de rifabutina. Poderá haver necessidade de mais reduções de dose.

Rifampicina

O uso concomitante de tipranavir e rifampicina é contraindicado. Quando se coadministra inibidores de protease, incluindo tipranavir, com rifampicina, espera-se uma diminuição substancial nas concentrações do inibidor de protease, o que pode resultar em níveis sub-ótimos de tipranavir, perda da resposta virológica e possível resistência ao tipranavir ou outros inibidores de protease.

Inibidores das isoenzimas CYP

Claritromicina

Tipranavir/ritonavir aumenta a AUC e a C_min de claritromicina em 19% e 68%, respectivamente, e reduz em mais de 95% a AUC do metabólito ativo 14-hidroxi. Essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes. A claritromicina aumenta a C_min de tipranavir em mais de 100%. Esse grande aumento na C_min pode ser clinicamente relevante.

Pacientes em uso de claritromicina em doses superiores a 500 mg 2x/dia devem ser atentamente monitorados quanto a sinais de toxicidade. Em pacientes com insuficiência renal devem-se considerar os seguintes ajustes de dose: em pacientes com CLCR 30 a 60 ml/min a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%. Em pacientes com CLCR lt;30 ml/min a dose de claritromicina deve ser reduzida em 75%. Não há necessidade de ajustes de dose em pacientes com função renal normal.

Cobicistato e produtos contendo cobicistato

Tipranavir/ritonavir não deve ser administrado concomitantemente com cobicistato ou produtos contendo cobicistato. O cobicistato inibe significativamente as enzimas hepáticas, bem como outras vias metabólicas. Quando coadministrado, as exposições de tipranavir e cobicistato são marcadamente menores em relação à de tipranavir quando potencializado com baixa dose de ritonavir.

Inibidores da polimerase de DNA análogo de nucleosídeo

Valaciclovir

A coadministração de valaciclovir, tipranavir e ritonavir não foi associada a efeitos farmacocinéticos clinicamente relevantes. Portanto, estes agentes podem ser administrados concomitantemente sem ajuste de dose.

Anticoncepcionais orais/estrogênios

Tipranavir (substância ativa)/ritonavir reduz em 50% a AUC e a C_max de etinilestradiol, mas não altera significativamente o comportamento farmacocinético da noretindrona. Requerem-se medidas anticoncepcionais alternativas ou adicionais quando se administram anticoncepcionais orais à base de estrogênio com tipranavir e baixa dose de ritonavir, pois esta associação reduz os níveis destes hormônios. Pacientes em tratamento com estrogênios como terapia de reposição hormonal devem submeter-se a monitoramento clínico de sinais de deficiência estrogênica. Mulheres em tratamento com estrogênios correm risco aumentado de rash não-sério.

Cabe notar que outros compostos substratos do CYP3A poderão apresentar concentrações plasmáticas elevadas quando administrados com tipranavir e baixa dose de ritonavir.

Inibidores do PDE-5

Cuidado particular é necessário na prescrição de inibidores da fosfodiesterase (PDE5) (p. ex. sildenafila, vardenafila ou tadalafila) a pacientes em tratamento com tipranavir coadministrado com baixa dose de ritonavir, pois podem resultar em aumento de forma substancial da concentração destes inibidores de fosfodiesterase e em um aumento dos eventos adversos relacionados, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo.

Tadalafila

O uso concomitante de tipranavir com baixas doses de ritonavir e tadalafila resultou em aumento de 2,3 vezes na exposição de tadalafila com a primeira dose de tipranavir/ritonavir e nenhuma mudança na exposição de tadalafila no estado de equilíbrio de tipranavir/ritonavir.
Se a tadalafila for usada dentro dos primeiros dias do tratamento com tipranavir/ritonavir, deve ser administrada a dose mais baixa. Entretanto, após 7 – 10 dias de tratamento com tipranavir/ritonavir, o estado de equilíbrio para tipranavir e ritonavir é alcançado e a dose de tadalafila pode ser aumentada, conforme clinicamente necessário.

Sildenafila

Uma dose segura e eficaz não foi estabelecida quando administrada com tipranavir/ritonavir. Existe um potencial crescente para eventos adversos relacionados a sildenafila (que incluem distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncopes). A coadministração de tipranavir/ritonavir com sildenafila, quando usada para tratar a hipertensão pulmonar arterial, é contraindicada.

Inibidores da bomba de prótons

Omeprazol

Tipranavir/ritonavir diminui a AUC e C_max de omeprazol respectivamente em 71% e 73%. Não foram observadas alterações clinicamente importantes no estado de equilíbrio de tipranavir e ritonavir. Pode ser necessário aumentar a dose de omeprazol quando o medicamento é coadministrado com tipranavir e ritonavir.

Fitoterápicos

Os fitoterápicos contendo erva de São João não devem ser combinados com tipranavir/ritonavir. Quando se coadministra inibidores de protease, incluindo tipranavir, com erva de São João, espera-se uma diminuição substancial nas concentrações do inibidor de protease, o que pode resultar em níveis sub-ótimos de tipranavir, perda da resposta virológica e possível resistência ao tipranavir ou outros inibidores de protease.

Outros medicamentos

Trazodona

O tratamento concomitante com trazodona e tipranavir/ritonavir pode elevar as concentrações plasmáticas de trazodona. Observaram-se eventos adversos tais como náusea, tontura, hipotensão e síncope subsequentes à coadministração de trazodona e ritonavir. Se a trazodona for utilizada com tipranavir/ritonavir, a combinação deve ser adotada com cautela e considerando-se uma dose mais baixa de trazodona.

Analgésicos narcóticos

A coadministração de tipranavir e baixa dose de ritonavir com dose única de metadona resultam em aproximadamente 50% de redução nas concentrações de metadona (AUC e C_max). Portanto, em tais casos os pacientes devem ser monitorados com vistas à síndrome da abstinência de opiáceos. Poderá ser necessário aumentar a dose de metadona.

O tipranavir/ritonavir poderá reduzir as concentrações de meperidina e elevar as concentrações do metabólito normeperidina. Não se recomenda o aumento da dose e o tratamento prolongado com meperidina em conjunto com tipranavir/ritonavir por causa da elevação das concentrações do metabólito normeperidina, que tem ação tanto analgésica como estimulante do SNC (p. ex. convulsões).

Propionato de fluticasona

Um estudo de interação farmacológica em voluntários sadios demonstrou que o ritonavir eleva significativamente as exposições plasmáticas de propionato de fluticasona, resultando em significativo decréscimo das concentrações séricas de cortisol. O tratamento concomitante com tipranavir/ritonavir e propionato de fluticasona pode produzir os mesmos efeitos.

Há relatos de farmacovigilância de efeitos sistêmicos de corticosteroides, inclusive de síndrome de Cushing e supressão adrenal, em utilização por pacientes tratados com ritonavir e proprionato de fluticasona inalado ou administrado por via intranasal. Portanto, não se recomenda a coadministração de propionato de fluticasona e tipranavir/ritonavir a não ser que o potencial benefício para o paciente compense o risco de eventos adversos sistêmicos do corticosteroide.

Dissulfiram e metronidazol

As cápsulas moles de tipranavir contêm álcool, que pode causar reações do tipo dissulfiram quando coadministradas com dissulfiram ou outras drogas que produzam essa reação (p. ex. metronidazol).

Buprenorfina/Naloxona

A coadministração de buprenorfina/naloxona com tipranavir/ritonavir não resultou em alterações dos efeitos clínicos de buprenorfina/naloxona. Quando comparada aos controles históricos, a C_min de tipranavir foi diminuída em 39% com esta combinação. Desconhece-se a relevância clínica desta alteração na concentração plasmática de tipranavir.

Bupropiona

A coadministração de tipranavir/ritonavir no estado de equilíbrio resultou em uma diminuição em aproximadamente 50% nas C_max e AUC de bupropiona. Recomenda-se monitoração clínica cuidadosa quando estes três fármacos forem combinados.

Midazolam

O uso concomitante de tipranavir/ritonavir e midazolam oral é contraindicado. O ritonavir é um potente inibidor de CYP3A e, portanto afetará fármacos metabolizados por esta enzima. As concentrações de dose única de midazolam administrado por via endovenosa foram aumentadas em 2,8 vezes (AUC0-24 horas) quando coadministradas com tipranavir/ritonavir em estado de equilíbrio. Se tipranavir/ritonavir for coadministrado com midazolam parenteral, deve ser considerada a instituição de monitoramento estrito quanto a depressão respiratória e/ou sedação prolongada. e deve ser considerado um ajuste na dose.

Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo)

Os efeitos da coadministração de tipranavir com baixa dose de ritonavir em um substrato de CYP3A4/5 demonstrou potente inibição com a primeira dose e no estado de equilíbrio de tipranavir/ritonavir. Quando tipranavir com baixa dose de ritonavir foi coadministrado com um substrato de P-gp, ocorreu moderada inibição de P-gp com a primeira dose de tipranavir/ritonavir, porém não ocorreu qualquer efeito sobre a P-gp com tipranavir/ritonavir em estado de equilíbrio.

É previsto que se observarão efeitos similares com estes imunossupressores. Recomenda-se monitorar as concentrações destes imunossupressores quando estes medicamentos forem combinados com tipranavir/ritonavir.

Varfarina e outros anticoagulantes orais

Os efeitos da coadministração de tipranavir com baixa dose de ritonavir na S-varfarina resultaram em um aumento de 18% na exposição a S-varfarina com a primeira dose de tipranavir/ritonavir, e 12% de diminuição na exposição a S-varfarina no estado de equilíbrio de tipranavir/ritonavir. Recomenda-se monitoramento clínico e biológico (medição de INR- International Normalized Ratio) quando estes medicamentos forem combinados.

Teofilina

Presume-se que tipranavir/ritonavir reduza as concentrações de teofilina. Poderá haver necessidade de se elevar a dose de teofilina, devendo-se considerar monitoramento terapêutico.

Desipramina

Presume-se que tipranavir/ritonavir eleve as concentrações de desipramina. Recomenda-se reduzir as doses de desipramina e monitorar as concentrações.

Loperamida

Um estudo farmacodinâmico em voluntários sadios demonstrou que a administração de loperamida e de tipranavir/ritonavir não causa nenhuma alteração clinicamente relevante na resposta respiratória ao dióxido de carbono. A análise farmacocinética mostrou que tanto a AUC como a C_max da loperamida são reduzidas em 51% e 61%, respectivamente, e a C_min de tipranavir em 26%. Não se conhece a relevância clínica dessas alterações.

Antiácidos contendo alumínio e magnésio

Quando se administrou tipranavir com baixa dose de ritonavir e 20 ml de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, a AUC12h, a C_max e a C12h reduziram-se em 25-29%. Deve-se considerar que as administrações de tipranavir/ritonavir e antiácidos devem ser feitas em separado a fim de impedir a redução da absorção de tipranavir.

Ação da Substância Elodius

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos

Pacientes adultos previamente tratados

Estudos RESIST-1 e RESIST-2: tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/dia + esquema otimizado de base (OBR) vs. IP (inibidor de protease)/ritonavir comparativo 2x/dia + OBR.

Os dados de estudos clínicos abaixo derivam de análises de dados de 48 semanas obtidos dos estudos RESIST-1 e RESIST-2 para medição dos níveis plasmáticos de HIV-1 RNA e de contagens de células CD4. Atualmente não há resultados de estudos controlados para avaliação dos efeitos de tipranavir sobre a progressão clínica do HIV.

O RESIST-1 e o RESIST-2 são estudos randomizados, abertos e multicêntricos em pacientes HIV- positivos previamente tratados com três classes de antirretrovirais, para avaliação do tratamento com tipranavir/ritonavir mais um OBR definido individualmente para cada paciente com base em testes de resistência genotípica e no histórico do paciente. O esquema comparativo inclui um IP reforçado com ritonavir (CPI/r também definido individualmente) mais um OBR. Escolheu-se o IP reforçado com ritonavir entre saquinavir, amprenavir, indinavir e lopinavir/ritonavir. Por ocasião do ingresso no estudo, todos os pacientes haviam sido tratados, com falha prévia a pelo menos dois esquemas antirretrovirais à base de IP.

Teria de haver pelo menos uma mutação basal de gene da protease dentre as seguintes: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, com não mais do que duas mutações nos códons 33, 82, 84 ou 90.

Após a semana 8, os pacientes no grupo comparativo que se enquadraram nos critérios de falha inicial de resposta virológica definidos no protocolo tiveram a opção de interromper o tratamento e de receber tipranavir/ritonavir em um estudo de transferência separado. Foram incluídos na análise primária dos estudos RESIST combinados 1483 pacientes (tipranavir/ritonavir n = 746; CPI/r n = 737). Os grupos de pacientes tiveram médias de idade de 43 anos (faixa de 17-80 anos) e 42 anos (faixa de 21-72) para tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, respectivamente.

Os pacientes eram 84% e 88% masculinos, 77% e 74% brancos, 12,6% e 13,3% negros e 0,7% e 1,2% asiáticos, respectivamente para os grupos Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e CPI/ritonavir. Nos grupos tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, as contagens basais de células CD4 foram de 158 e 166 células/mm³, respectivamente (faixas entre quartis (IQRs) de 66-285 e 53-280 células/mm³); os níveis plasmáticos medianos de RNA de HIV-1 foram de 4,79 e 4,80 log10 cópias/ml, respectivamente (IQRs: 4,32-5,24 e 4,25-5,27 log10 cópias/ml).

A resposta terapêutica e desfechos do tratamento randomizado na semana 48 são apresentados na tabela abaixo:

Resultados de tratamentos randomizados na semana 48 (estudos RESIST-1 e RESIST-2 agrupados, em pacientes previamente tratados)

*Desfecho composto definido como pacientes com queda de 1 log10 cópias de RNA em relação ao basal e sem evidência de falha do tratamento.
**Perda de acompanhamento, falta de aderência ao protocolo, retirada do consentimento ou outras razões.
***IP/RTV comparativo: LPV/r 400/100 mg 2x/dia, IDV/r 800/100 mg 2x/dia, SQV/r 1000/100 mg 2x/dia ou 800/200 mg 2x/dia, APV/r 600/100 mg 2x/dia.

Os dados do RESIST também demonstram que tipranavir/ritonavir exibiu melhor resposta ao tratamento em 48 semanas quando o OBR continha agentes antirretrovirais genotipicamente disponíveis (p. ex. enfuvirtida).

Durante as 96 semanas de tratamento, o tempo mediano até falha terapêutica foi de 115 dias entre os pacientes tratados com tipranavir/ritonavir, e 0 dia entre os pacientes tratados com CPI/ritonavir. Nos pacientes que receberam nova enfuvirtida (definido como uso de enfuvirtida pela primeira vez), o tempo

mediano até a falha terapêutica foi de 587 dias entre os pacientes tratados com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e 60 dias entre os tratados com CPI/ritonavir.

Análises de resistência a tipranavir em pacientes previamente tratados

Os índices de resposta de tipranavir/ritonavir foram avaliados por meio de genotipagem e fenotipagem de tipranavir realizados na avaliação basal. Foi avaliado o relacionamento entre a suscetibilidade fenotípica a tipranavir, mutações de resistência associadas ao tipranavir e resposta ao tratamento com tipranavir/ritonavir.

Mutações de resistência associadas ao tipranavir

A resposta virológica e a resposta terapêutica a tipranavir/ritonavir (TPV/r) foram avaliadas utilizando o índice (ou escore) de mutações associadas a tipranavir com base no genótipo basal dos pacientes nos estudos RESIST-1 e RESIST-2. Este índice (que conta os 16 aminoácidos que foram associados com redução da suscetibilidade a tipranavir e/ou diminuição da resposta da carga viral: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V) foi aplicado as sequências de proteases virais basais. Estabeleceu-se uma correlação entre o índice de mutações relativas a tipranavir e a resposta ao tratamento com tipranavir/ritonavir nas semanas 2 e 48.

Na semana 48 uma maior proporção de pacientes em uso de tipranavir/ritonavir obteve resposta terapêutica em comparação com o inibidor de protease comparador/ritonavir para quase todas as possíveis combinações de mutações de resistência genotípica (Tabela 1).

Tabela 2. Proporção de pacientes que obtiveram resposta terapêutica na Semana 48 (confirmação de diminuição ? 1 log10 cópias/ml na carga viral em comparação com o basal), segundo o índice basal de mutações referentes à tipranavir e uso de ENF nos pacientes dos estudos RESIST

¹ Inclui pacientes que não receberam ENF e os que foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Foram observadas diminuições sustentadas de RNA de HIV-1 até a Semana 48 (Tabela 3) principalmente em pacientes que receberam tipranavir/ritonavir e nova ENF. Quando os pacientes não receberam tipranavir/ritonavir com nova ENF, foi observada diminuição das respostas terapêuticas na semana 48, relativamente a novo uso de ENF.

Tabela 3. Diminuição média na carga viral desde o basal até a Semana 48 conforme o índice basal de mutações relativas a tipranavir e uso de ENF em pacientes dos estudos RESIST

¹Inclui pacientes que não receberam ENF e os que foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Mutações na protease nas posições 33, 82, 84 e 90:

Mutações em duas, três ou mais dessas posições resultaram em diminuição da suscetibilidade a tipranavir/ritonavir e quatro mutações resultaram em resistência.

Resistência fenotípica ao tipranavir

Aumentos no número de vezes da modificação fenotípica referente à tipranavir nos isolados se correlacionaram com diminuições na resposta virológica. Isolados com variação basal de 0 a 3 vezes foram considerados suscetíveis; isolados com alteração gt;3 a 10 vezes tiveram diminuição da suscetibilidade; isolados com alterações gt;10 vezes foram resistentes.

As conclusões referentes à relevância de mutações em particular ou padrões de mutação estão sujeitas a mudanças com os dados adicionais, e recomenda-se sempre consultar os sistemas atuais de interpretação para análise dos resultados dos exames de resistência.

Pacientes pediátricos

As informações clínicas sobre pacientes pediátricos derivam das análises dos dados de 48 semanas do estudo 1182.14, que avalia os efeitos de tipranavir, coadministrado com baixa dose de ritonavir, sobre os níveis plasmáticos de RNA HIV-1 e contagem das células CD4+ e percentual de CD4. O estudo 1182.14 foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes pediátricos HIV-positivos, entre 2 e 18 anos de idade, aos quais era requerido que tivessem uma concentração basal de RNA HIV-1 de, no mínimo, 1500 cópias/ml. Os pacientes foram estratificados por idade (2 a lt;6 anos, 6 a lt;12 anos e 12 a 18 anos) e randomizados para receber tipranavir/ritonavir em uma das doses: 375mg/m² / 150mg/m², comparado com 290mg/m² / 115 mg/m², além de terapia anterior com pelo menos 2 antirretrovirais não- inibidores de protease, otimizados utilizando-se o teste de resistência genotípica basal. Todos os pacientes receberam inicialmente tipranavir solução oral.

Os pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos e que recebiam a dose máxima de 500/200 mg duas vezes ao dia puderam substituir pelo tipranavir cápsulas no dia 28. O estudo primariamente comparou as duas doses quanto à segurança e tolerabilidade com base nas reações adversas e achados laboratoriais e secundariamente avaliou a farmacocinética, as respostas virológica e imunológica e o tempo até a falha terapêutica em 48 semanas. As características basais e demográficas foram equilibradas entre os grupos com tipranavir/ritonavir.

Todos os pacientes, com exceção de 3, foram previamente tratados. Os 115 pacientes pediátricos randomizados tinham idade média de 11,5 anos (faixa de 2 a 18 anos), 56,5% eram do sexo masculino, 69,6% brancos, 28,7% negros e 1,7% asiáticos. A concentração plasmática mediana basal de RNA HIV-1 foi 4,7 log10 cópias/ml (valores entre 3,0 e 6,8); a contagem mediana basal de células CD4+ foi de 379 células/mm³ (valores entre 2 e 2578) e o percentual de CD4 foi de 20,1% (valores entre 0,6 e 44,0).

De maneira geral, 37,4% dos pacientes tinham uma concentração basal de RNA HIV-1 gt;100.000 cópias/ml; 28,7% tinham uma contagem basal de CD4+ ?200 células/mm³ e 48% tinham apresentado previamente um evento definidor de AIDS Classe C. Os paciente foram expostos previamente a uma média de 4 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, 1 inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa e 2 inibidores de protease.

Em 48 semanas, 42,7% dos pacientes tinham uma carga viral lt;400 cópias/ml. A proporção de pacientes com carga viral lt;400 cópias/ml tendeu a ser maior nos pacientes mais jovens (71,8%), que tinham uma resistência viral basal menor, em comparação com o grupo de pacientes com idade maior (36,9% e 32,7%). Dentre estes, que tinham uma resistência viral basal maior, aqueles que receberam a dose de 375mg/m²/150mg/m² tenderam a ter uma probabilidade maior de alcançar a carga viral lt;400 cópias/ml em 48 semanas, em comparação com o grupo de dose de 290mg/m²/115mg/m². Em 48 semanas, para os grupos de dose 375mg/m2 / 150mg/m² e 290mg/m²/115mg/m², a alteração média da carga viral basal foi de -1,24 e -0,8 cópias/ml respectivamente; a alteração média na contagem de células CD4+ foi de 59 e 100 células/mm³ e no percentual de CD4 foi de 3 e 5% respectivamente.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

Antivirais para uso sistêmico, inibidores da protease.

Mecanismo de ação

O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) codifica uma aspartilprotease essencial para a clivagem e a maturação dos precursores das proteínas virais. O tipranavir é um inibidor não-peptídico da protease do HIV-1 que inibe a replicação viral impedindo a maturação das partículas virais.

Atividade antiviral in vitro

O tipranavir inibe a replicação de cepas laboratoriais do HIV-1 e de isolados clínicos em modelos agudos de infecção de células T. Suas concentrações de 50% de eficácia (CE50) variam entre 0,03 e 0,07 µM (18-42 ng/mL). O tipranavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de isolados de HIV-1 de subtipos não-B do grupo M (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolados do grupo O e de HIV-2 tiveram a susceptibilidade reduzida in vitro a tipranavir com valores de CE50 variando respectivamente entre 0,164-1 µM e 0,233-0,522 µM.

Estudos de ligação proteica demonstraram que a atividade antiviral de tipranavir decresce em média 3,75 vezes na presença de soro humano. Quando utilizada com outros agentes antirretrovirais in vitro, a combinação de tipranavir foi aditiva a antagonista a outros inibidores da protease (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir) e em geral aditiva aos INNTRs (delavirdina, efavirenz e nevirapina) e aos INTRs (abacavir, didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir e zidovudina).

O Tipranavir (substãncia ativa) foi sinérgico com o inibidor da fusão de HIV enfuvirtida. Não houve antagonismo das combinações in vitro de tipranavir com adefovir ou ribavirina utilizados no tratamento de hepatite viral.

Resistência

O desenvolvimento de resistência ao tipranavir in vitro é lento e complexo. Em um determinado experimento de resistência in vitro, selecionou-se após 9 meses um isolado de HIV-1 com resistência de 87 vezes a tipranavir contendo 10 mutações na protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, bem como uma mutação no sítio de clivagem da poliproteína gag CA/P2.

Experimentos genéticos reversos mostraram a necessidade da presença de 6 mutações na protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir uma resistência gt;10 vezes ao tipranavir, enquanto o genótipo pleno de 10 mutações confere uma resistência de 69 vezes ao tipranavir.

In vitro ocorre uma correlação inversa entre o grau de resistência ao tipranavir e a capacidade de replicação dos vírus. Vírus recombinantes com resistência ao tipranavir ?3 vezes crescem a menos de 1% da taxa detectada para HIV-1 de tipo selvagem nas mesmas condições.

Uma série de análises regressivas múltiplas escalonadas dos genótipos basais e em tratamento de todos os estudos clínicos permitiu associar 16 aminoácidos com susceptibilidade reduzida ao tipranavir e/ou resposta de carga viral reduzida em 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V. Os isolados clínicos que exibiram diminuição de susceptibilidade ?10 vezes ao tipranavir abrigavam oito ou mais mutações associadas ao tipranavir.

Nos estudos clínicos de fase II e III, 276 pacientes com genótipos em tratamento demonstraram que as mutações predominantes emergentes do tratamento com Tipranavir (substãncia ativa) são L33F/I, V82T/L e I84V. Normalmente se requer a combinação das três para ocorrer queda de susceptibilidade. As mutações na posição 82 ocorrem por duas vias: uma da mutação 82A preexistente que seleciona para 82T, e outra de uma 82V selvagem que seleciona para 82L.

Em estudos com pacientes virgens de tratamento, o desenvolvimento de resistência à protease foi investigado em pacientes que tiveram rebote virológico após administração de um regime contendo Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir. Dentre os dezessete pacientes avaliados com vírus basal sem mutações para IP pré-existentes, nenhum vírus desenvolveu resistência a inibidores de protease.

Dentre os 28 pacientes pediátricos do estudo clínico 1182.14 que tiveram falha virológica ou terapêutica,as substituições de aminoácido que surgiram foram similares àquelas observadas em adultos. Assim como nos adultos, a suscetibilidade reduzida ao tipranavir nos pacientes pediátricos foi associada com o aparecimento de mutações.

Resistência cruzada

O tipranavir conserva uma significativa atividade antiviral (resistência lt;4 vezes) contra a maioria dos isolados clínicos de HIV-1 que apresentam queda de susceptibilidade pós-tratamento aos inibidores da protease aprovados até então, a saber: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir.

Uma resistência ao tipranavir superior a 10 vezes é incomum (lt;2,5% dos isolados examinados) em vírus obtidos de pacientes submetidos a extenso tratamento prévio que tenham recebido vários inibidores da protease peptídicos.

Vírus resistentes ao tipranavir emergentes in vitro de HIV-1 do tipo selvagem apresentaram susceptibilidade reduzida aos inibidores da protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir e ritonavir, mas permaneceram sensíveis a saquinavir.

Avaliação por eletrocardiograma

Prolongamento do QT: Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir em doses terapêuticas não prolongou os intervalos QTc nem induziu o prolongamento do QT. As doses terapêuticas de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir não induziram a efeitos clinicamente relevantes em eletrocardiogramas.

Farmacocinética em pacientes adultos

Para se obter concentrações plasmáticas de tipranavir eficazes em um esquema posológico de 2x/dia, a coadministração de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 2x/dia é essencial. O ritonavir atua como inibidor do citocromo hepático P450 CYP3A, da bomba de efluxo intestinal de glicoproteína P (P-gp) e possivelmente também do citocromo P450 CYP3A intestinal. Conforme demonstrado em uma avaliação de ajuste de dose em 113 voluntários sadios HIV-negativos de ambos os sexos, o ritonavir eleva a ASC0-12h, a C_máx e a C_mín de tipranavir e reduz sua depuração (clearance).

O Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir (500 mg/200 mg 2x/dia) associa-se com um aumento de 29 vezes da média geométrica das concentrações plasmáticas matutinas médias no estado de equilíbrio comparadas ao Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg 2x/dia sem ritonavir.

Estudos realizados em pacientes com infecção por HIV avaliou a farmacocinética e a segurança de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 500 mg/200 mg administrados com e sem lopinavir, amprenavir ou saquinavir em comparação com ritonavir 100 mg administrado com lopinavir, amprenavir, ou saquinavir. A concentração sistêmica média de ritonavir quando 200 mg de ritonavir foram administrados com Tipranavir (substãncia ativa) foi similar à concentração observada quando 100 mg foram administrados com outros inibidores da protease.

Absorção

A absorção de tipranavir em humanos é limitada e ainda não existe disponibilidade de uma quantificação absoluta da absorção. O tipranavir é um substrato da P-gp. As concentrações plasmáticas máximas (pico) são atingidas em 1 a 5 horas após a administração da dose, dependendo da dose utilizada.

Com doses repetidas, as concentrações plasmáticas de tipranavir são inferiores às previstas em função dos dados de administração única, provavelmente por causa da indução do transportador e das enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é atingido após 7 dias de administração na maioria dos pacientes. Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir exibe farmacocinética linear em estado de equilíbrio.

A administração de Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg concomitantemente com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia por 2 a 4 semanas sem restrições alimentares produziu uma média de concentração plasmática máxima (pico) de tipranavir (C_máx) de 94,8 ± 22,8 µM em pacientes do sexo feminino (n=14) e 77,6 ± 16,6 µM em pacientes do sexo masculino (n=106), ocorrendo aproximadamente 3 horas após a administração.

As concentrações mínimas (vale) médias antes da dose matutina foram de 41,6 ± 24,3 µM em pacientes do sexo feminino e de 35,6 ± 16,7 µM para pacientes do sexo masculino. A ASC de tipranavir num intervalo posológico de 12 horas foi em média de 851 ± 309 µM•h (CL = 1,15 L/h) em pacientes do sexo feminino e de 710 ± 207 µM•h (CL = 1,27 L/h) em pacientes do sexo masculino. A meia-vida média foi de 5,5 (mulheres) ou de 6,0 horas (homens).

Efeitos de alimentos sobre a absorção oral

Quando Tipranavir (substãncia ativa) em cápsulas ou solução oral foi coadministrado com ritonavir no estado de equilíbrio, não foram observadas alterações clinicamente significantes em C_máx, Cp12h e ASC ao comparar os estados de jejum e alimentado (500-682 kcal, 23-25% das calorias como gorduras). Tendo em vista a melhor tolerabilidade de ritonavir quando administrado com alimentos e a importância de se administrar Tipranavir (substãncia ativa) e ritonavir em conjunto, Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir devem ser administrados com alimentos.

Quando se administrou Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e 20 mL de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, a ASC12h, a C_máx e a C12h reduziram-se em 25-29%. Deve-se considerar que as administrações de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e antiácidos devem ser feitas em separado a fim de impedir a redução da absorção de tipranavir.

Distribuição

O tipranavir liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (gt;99,9%). Em amostras clínicas de voluntários sadios e de indivíduos HIV-positivos aos quais se administrou Tipranavir (substãncia ativa) sem ritonavir, a fração média não ligada de tipranavir plasmático foi similar em ambas as populações (voluntários sadios: 0,015% ± 0,006%; indivíduos HIV-positivos: 0,019% ± 0,076%). As concentrações plasmáticas totais de tipranavir nessas amostras variaram entre 9 e 82 µM. A fração não ligada de tipranavir pareceu ser independente da concentração medicamentosa total neste intervalo de concentrações.

Não se realizaram estudos para determinar a distribuição de tipranavir no líquor ou no sêmen humano.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos humanos indicaram que o CYP3A4 é a isoforma de CYP predominante implicada no metabolismo de tipranavir.

A depuração oral de tipranavir diminuiu após a adição de ritonavir, o que pode indicar uma redução da depuração de primeira passagem da droga pelo trato gastrintestinal e também pelo fígado.

O metabolismo de tipranavir é mínimo na presença de baixa dose de ritonavir. Em um estudo de tipranavir em humanos com ¹⁴C (tipranavir ¹⁴C/ritonavir, 500 mg/200 md 2x/dia) predominou o tipranavir inalterado, respondendo por 98,4% ou mais da radioatividade plasmática total circulante no prazo de 3, 8 ou 12 horas após a administração.

Apenas alguns poucos metabólitos foram encontrados no plasma, todos em nível de traços (0,2% ou menos da radioatividade plasmática). Nas fezes, o tipranavir inalterado respondeu pela maior parte da radioatividade fecal (79,9% da radioatividade fecal).

O metabólito fecal mais abundante, com 4,9% da radioatividade fecal (3,2% da dose) foi um metabólito hidroxilado do tipranavir. Na urina encontraram-se traços de tipranavir inalterado (0,5% da radioatividade urinária). O metabólito urinário mais abundante, com 11,0% da radioatividade urinária (0,5% da dose) foi um conjugado glucuronídeo de tipranavir.

Eliminação

A administração de tipranavir 14C a indivíduos (n=8) tratados com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir/r 500 mg/200 mg 2x/dia até o estado de equilíbrio demonstrou que a maior parte da radioatividade (mediana: 82,3%) foi excretada nas fezes, com apenas uma mediana de 4,4% da dose radioativa administrada recuperada na urina.

Além disso, a maior parte da radioatividade (56,3%) foi excretada entre 24 e 96 horas após a administração. A efetiva meia-vida de eliminação de tipranavir/ritonavir em voluntários sadios (n=67) e em pacientes adultos infectados por HIV (n=120) em estado de equilíbrio após duas doses diárias de 500/200 mg com uma refeição leve foi de 4,8 e 6,0 horas, respectivamente.

Populações especiais

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a idade

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após a administração, demonstraram não ocorrer variação nas concentrações medianas de tipranavir em ambos os sexos com o avanço da idade até os 65 anos de idade. Nos dois estudos, o número de mulheres com mais de 65 anos foi insuficiente para a avaliação dos idosos, mas houve sustentação para a tendência de consistência das concentrações-vale de tipranavir com avanço da idade até 80 anos em homens.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com o sexo

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após a administração, demonstraram que as mulheres, em geral, apresentaram concentrações de tipranavir mais elevadas que os homens. Após 4 semanas de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 500 mg/200 mg 2x/dia, as concentrações plasmáticasvale medianas de tipranavir foram de 43,9 µM em mulheres e de 31,1 µM em homens. Esta diferença de concentração não justifica um ajuste de dose.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a raça

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, realizadas 10-14 h após a administração, demonstraram em geral maior variabilidade das concentrações de tipranavir em homens brancos que em negros, mas a concentração mediana e o intervalo correspondente à maioria dos dados são comparáveis entre as raças. As mulheres de ambas as raças tinham, em geral, concentrações de tipranavir mais elevadas que os homens.

Disfunção renal

Não se estudou a farmacocinética de tipranavir em pacientes com disfunção renal. Todavia, como a depuração renal de tipranavir é desprezível, não se espera uma redução da depuração corporal total em pacientes com insuficiência renal.

Disfunção hepática

Em um estudo comparativo de 9 pacientes com insuficiência hepática leve (ChildPugh A) com 9 controles, a disposição farmacocinética de doses únicas e múltiplas de tipranavir e ritonavir aumentou em pacientes com insuficiência hepática, mas ainda dentro da faixa observada nos estudos clínicos. Não há necessidade de ajustes de doses em pacientes com insuficiência hepática leve. Não se avaliou a influência de insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) sobre a farmacocinética de dose múltipla de tipranavir ou ritonavir. Tipranavir (substãncia ativa) é contraindicado na insuficiência hepática moderada ou grave.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dentre os pacientes pediátricos do estudo 1182.14, as concentrações plasmáticas-vale no estado de equilíbrio foram alcançadas 10 a 14 horas após a administração. A média geométrica das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir avaliada em 50 pacientes que utilizaram uma dose de 375 mg/m² /150 mg/m² duas vezes ao dia esteve entre 46,9 e 61,3 µM. A média geométrica das concentrações plasmáticas-vale em crianças maiores tendeu a ser maior do que em pacientes pediátricos mais novos.

Cuidados de Armazenamento do Elodius

Mantenha sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Após aberto, válido por 60 dias, mantendo em temperatura abaixo de 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características

Cápsulas 

As cápsulas são moles, em formato alongado e ovalado, de cor rosa, impressa em preto “TPV 250”.

Solução oral

A solução é límpida, amarela e viscosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Elodius

Venda sob prescrição médica.

MS 1.0367.0162

Farm. Resp.:

Dímitra Apostolopoulou – CRF-SP 08828

Importado por:

Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800 701 6633

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, LLC
St. Petersburg – Estados Unidos da América

Embalado por:

West-Ward Columbus Inc.
Columbus – Estados Unidos da América