Bula do Endocris

Como o Endocris funciona?

Endocris evita a coagulação do sangue no circuito de hemodiálise. A duração de uso pode variar de um indivíduo para outro conforme a prescrição do médico.

Contraindicação do Endocris

Este medicamento não deve ser utilizado nos seguintes casos

• Hipersensbilidade (alergia) à enoxaparina, heparina ou outras heparinas de baixo peso molecular;
• Problemas graves de coagulação;
• História de trombocitopenia no passado (queda acentuada na contagem de plaquetas) com enoxaparina ou qualquer outra heparina;
• Úlcera gastrintestinal ativa ou lesão orgânica com provável sangramento;
• Infecção aguda do endocárdio (inflamação da membrana que reveste o coração internamente), exceto quando afeta uma válvula mecânica de reposição;
• Acidente vascular cerebral hemorrágico.

Este medicamento é geralmente desaconselhável no caso de grave prejuízo da função renal, exceto em sua indicação para prevenção de trombos no circuito dialítico; pressão alta descontrolada; em combinação com outros medicamentos.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de enoxaparina sódica injetável em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como usar o Endocris

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não injetar Endocris por via intramuscular. O procedimento de injeção de enoxaparina deve ser rigorosamente observado. Não há estudos dos efeitos de enoxaparina sódica administrada por vias diferentes das recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa, conforme recomendação médica.

A enoxaparina deve ser injetada pela via intravenosa durante hemodiálise. 1 mg (0,01 mL) de enoxaparina sódica corresponde a aproximadamente 100 UI anti-Xa.

Prevenção de trombo no circuito extracopóreo durante a hemodiálise

A dose recomendada é 1 mg/kg. A enoxaparina deve ser introduzida na linha lateral do circuito do dialisador no início da sessão de diálise o efeito desta dose é usualmente suficiente para uma sessão de 4 horas: no caso de serem encontrados anéis de fibrina, uma dose adicional de 0,5 a 1 mg/kg pode ser administrada. Em pacientes sob alto risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/kg quando o acesso vascular for simples.

Idosos

Não é necessário realizar ajuste posológico em idosos, a menos que a função dos rins esteja prejudicada.

Crianças

A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças ainda não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática

Devido à ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal moderada e leve. Todos os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto a sinais e sintomas de sangramento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Endocris?

Tome a dose esquecida assim que se lembrar. Se for próximo ao horário da próxima dose, espere até a próxima tomada e pule a dose esquecida. Nao tome doses extras para suprir a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Endocris

Risco de uso por via de administração não recomendada

Endocris não deve ser injetado por via intramuscular. O procedimento de injeção de enoxaparina deve ser rigorosamente observado. Não há estudos dos efeitos de enoxaparina sódica administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa, conforme recomendação médica.

Testes laboratoriais

Para as doses requeridas, a enoxaparina não aumenta tempo de sangramento. Para as doses preventivas, enoxaparina não causa notável modificação do APTT (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada). A enoxaparina também não influencia a agregação de plaquetas nem a ligação do fibrinogênio às plaquetas.

Quando administrado em doses recomendadas para profilaxia, testes de rotina de coagulação como Tempo de Protrombina e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada são relativamente medidas insensitivas da atividade da enoxaparina sódica e, assim, inviáveis para monitoramento. Anti-Fator Xa pode ser utilizado para monitorar o efeito anticoagulante da enoxaparina sódica em pacientes com falência renal significante. Se durante a terapia com Endocris ocorrer parâmetros de coagulação anormais ou sangramento, níveis de anti-Fator Xa podem ser usados para monitorar os efeitos anticoagulantes da enoxaparina sódica.

Monitorização da contagem plaquetária

O monitoramento do nível de contagem de plaquetas é necessário independentemente da indicação terapêutica e da dose administrada e é recomendado realizar teste de sangue oculto nas fezes durante o tratamento com enoxaparina. Recomendase que a contagem de plaquetas seja medida antes do início do tratamento e consequentemente regularmente durante o tratamento. Se uma significativa diminuição da contagem de plaquetas é observada (30 a 50% da contagem inicial), o tratamento deve ser descontinuado.

Intercambialidade das heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

Heparinas de baixo peso molecular não devem ser intercambiadas uma vez que elas diferem no peso molecular, atividade anti-Xa específica e dosagem. Atenção cuidadosa e obediência ao modo específico de uso de cada produto são absolutamente essenciais.

Aumento do risco de hemorragia

Assim como com outros anticoagulantes, casos raros de hemorragia epidural ou intratecal e hematoma subsequentes resultando em paralisia permanente ou de longa duração foram relatados com a administração de enoxaparina concomitante com anestesia intratecal/epidural. O risco destes raros eventos pode ser aumentado com o uso pós-operatório prolongado de cateter epidural, uso concomitante de alguns fármacos que afetam a homeostase como AINEs, com punção epidural ou intratecal traumática ou repetida, ou em pacientes com história de cirurgia ou deformidade espinhal. Monitorização neurológica rigorosa é necessária nestas circunstâncias.

Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de enoxaparina sódica e anestesia/analgesia epidural ou intratecal, deve-se considerar o perfil farmacocinético da enoxaparina sódica. Na necessidade de uso de cateteres, sua introdução ou remoção deve ser postergada para 10 12 horas após a administração de enoxaparina sódica na profilaxia da trombose venosa profunda. Em pacientes recebendo doses maiores (terapêuticas) de enoxaparina sódica (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia), a introdução ou remoção do cateter deverá ocorrer 24 horas após a administração. A dose subsequente de enoxaparina sódica deve ser administrada no mínimo 2 horas após a remoção do cateter.

O médico deve decidir sobre a administração de anticoagulantes durante o uso de anestesia epidural/intratecal. Deve-se ter extrema cautela e monitorização frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor na região lombar, deficiências sensoriais e motoras (entorpecimento ou fraqueza dos membros inferiores), alterações intestinais e/ou urinárias. Os pacientes devem informar imediatamente seu médico caso apresentem qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intra-espinhal, devem ser efetuados o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência.

Restrições a grupos de risco

Enoxaparina deve ser usada com precaução nos casos de

• História de úlcera péptica ou qualquer lesão orgânica com provável sangramento;
• Acidente vascular cerebral hemorrágico;
• Acidente vascular cerebral isquêmico recente;
• Pressão alta grave e descontrolada;
• Diátese hemorrágica;
• Hemorragia;
• Disfunção renal;
• Retinopatia diabética: de curta duração após neurocirurgia ou cirurgia oftálmica;
• Após neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recente;
• Nos casos de anestesia intratecal/epidural;
• Uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia (conjunto de mecanismos que o organismo emprega para coibir a hemorragia);
• Alterações na coagulação do sangue.

Gestantes com próteses mecânicas valvulares cardíacas podem apresentar maior risco para tromboembolismo.

Limites de Peso Corpóreo

Um aumento na exposição à enoxaparina sódica em doses profiláticas (não ajustadas ao peso) tem sido observado em mulheres e homens de peso baixo, que pode resultar em maior risco de hemorragia. Portanto, é aconselhável realizar monitorização clínica individualizada nestes pacientes, para ajuste da dose, se necessário. Monitorização cuidadosa se aplica, também, a pacientes com mais de 100 kg de peso corpóreo.

Trombocitopenia induzida pela heparina

Enoxaparina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com história de trombocitopenia induzida por heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopenia induzida por heparina pode persistir por vários anos. Em caso de suspeita de trombocitopenia induzida por heparina a decisão do uso de enoxaparina sódica deve ser tomada somente por um especialista.

Procedimentos de revascularização coronária percutânea

Para minimizar o risco de sangramento seguido de instrumentação vascular durante o tratamento de angina instável, infarto do miocárdio não relacionado à onda Q, e infarto por elevação aguda do segmento-ST, siga precisamente os intervalos recomendados entre as doses de Endocris. É importante atingir hemostasia no sítio de punção após intervenção coronária percutânea.

Interações medicamentosas

Não são recomendadas combinações com substâncias que aumentam o risco de hemorragias tais como: ácido acetilsalicílico (e derivados) para doses analgésicas e antipiréticas, fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINEs), ticlopidina, dextrana 40 (uso parenteral) e clopidogrel.

Combinações a serem usadas com precaução

Anticoagulantes orais, fármacos trombolíticos, ácido acetilsalicílico em dose antiagregante plaquetária (no tratamento de angina instável e infarto do miocárdio), glicocorticoides sistêmicos. 

Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar enoxaparina sódica sob monitorização clínica e laboratorial apropriadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Endocris

Reações muito comuns (gt;1/10)

Anemia, hemorragia.

Reações comuns (gt;1/100 e lt;1/10)

Edema, edema periférico, equimoses no local de aplicação, hemorragia no local de aplicação, dor no local de aplicação, diarreia, náuseas, hemorragia, hemorragia maior, trombocitopenia, aumento das provas de função hepática, confusão, hematúria, febre.

Reações incomuns (gt;1/1.000 e lt;1/100)

Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, hemorragia intracraniana, pneumonia.

Reações raras (gt;1/10.000 e lt;1.000)

Vasculite cutânea localizada.

Reações com frequência desconhecida

Alopecia, reação no local de aplicação – nódulos, inflamação e secreção, necrose cutânea, hiperpotassemia, anemia hemorrágica, eosinofilia, hematoma, trombocitose, lesão hepática, reação anafilactoide – reação alérgica sistêmica, prurido, urticária, incluindo choque anafilático, reação de hipersensibilidade – prurido, urticária, reações anafilactoides incluindo choque, osteoporose, paraplegia.

Não hesite em perguntar ao seu médico para aconselhar-se ou relatar qualquer efeito adverso não mencionado nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Endocris

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A utilização de enoxaparina sódica não afeta a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Pacientes idosos

Pacientes idosos podem apresentar eliminação reduzida da enoxaparina. Em função disso, para esta subpopulação recomenda-se ajustar a dose através do monitoramento da atividade anti Xa.

Crianças

A segurança e eficácia da enoxaparina sódica em crianças ainda não foram estabelecidas.

Gravidez

Como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes, deve-se utilizar enoxaparina sódica durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas

O uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxia em mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas não tem sido adequadamente estudado. Em um estudo clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas que receberam enoxaparina (1 mg/kg duas vezes ao dia) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos resultando em bloqueio da válvula e morte materna e fetal. Ainda que a relação causal não tenha sido estabelecida, essas mortes devem ter ocorrido devido à falha terapêutica ou anticoagulação inadequada.

Nenhuma paciente no grupo heparina/varfarina (0 de 4 mulheres) morreu. Têm sido reportados isoladamente casos póscomercialização de trombose em válvulas de mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas que receberam enoxaparina para tromboprofilaxia. Mulheres com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas devem estar em risco elevado para tromboembolismo durante a gravidez, e, quando grávidas, têm um índice elevado de perda fetal por parto de natimorto, aborto espontâneo e parto prematuro. Além disso, o frequente monitoramento de níveis de anti-fator Xa e ajuste da dose podem ser necessários.

Lactação

Não se sabe se a enoxaparina sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da enoxaparina sódica é improvável. Porém, como precaução, não se deve amamentar durante o uso com Endocris.

Composição do Endocris

Cada seringa pré-enchida contém:

Superdosagem do Endocris

A superdose acidental pode levar a complicações hemorrágicas. Caso ocorra, a neutralização pode ser obtida pela injeção intravenosa de sulfato de protamina (solução 1%). A dose de protamina deve ser igual à de enoxaparina: 1 mg de protamina administrado para neutralizar o efeito anticoagulante de 1 mg de enoxaparina, se enoxaparina foi administrada nas últimas 8 horas. Uma infusão de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina deve ser administrada se enoxaparina foi administrada mais de 8 horas antes da administração de protamina, ou se foi determinado que a segunda dose de protamina é necessária.

A segunda infusão de 0,5 mg de sulfato de protamina por 1 mg de enoxaparina deve ser administrada se o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) medido de 2 a 4 horas após a primeira infusão permanecer prolongado. A ocorrência de superdose ou intoxicação acidental deve ser prontamente notificada.

Em caso de superdose ou intoxicação acidental você deve notificar para um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Endocris

Medicamento – Medicamento

Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia antes do início do tratamento com Enoxaparina sódica (substância ativa), a menos que seu uso seja estritamente indicado.

Tais medicamentos incluem:

• Salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros AINEs, incluindo o cetorolaco.
• Dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel.
• Glicocorticoides sistêmicos.
• Agentes trombolíticos e anticoagulantes.
• Outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa.

Em caso de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar Enoxaparina sódica (substância ativa) sob cuidadoso monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado.

Medicamento – Exame laboratorial

Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, Enoxaparina sódica (substância ativa) não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação sanguínea global, nem afeta a agregação plaquetária ou a ligação do fibrinogênio às plaquetas.

Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de coagulação ativada (TCA) com a administração de doses mais altas. Aumentos no TTPa e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica de Enoxaparina sódica (substância ativa), sendo, portanto, inadequados e inseguros para monitoramento da atividade de Enoxaparina sódica (substância ativa).

Ação da Substância Endocris

Resultados de Eficácia

Cirurgia abdominal

Em um estudo duplo-cego em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de tumores gastrointestinais, urológicos, ou do trato ginecológico, um total de 1116 pacientes foram incluídos e 1115 receberam profilaxia de TEV.

Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC, uma vez ao dia, começando 2h antes da cirurgia e continuado por um período de no máximo 12 dias após a cirurgia, teve sua eficácia comparada a da heparina não fracionada (HNF) 5000 U SC a cada 8h na redução do risco de trombose venosa profunda (TVP). Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 1] (Bergqvist et al, 1997).

Tabela 1 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

¹ TEV: tromboembolismo venoso incluíram TVP, EP e óbitos considerados de causa tromboembólica.
² IC: Intervalo de Confiança.

Em outro estudo duplo-cego, Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF 5000 U SC a cada 8h, em pacientes submetidos à cirurgia colorretal (um terço deles com câncer).

Um total de 1347 pacientes foi incluído no estudo e todos receberam tratamento. A profilaxia foi iniciada aproximadamente 2h antes da cirurgia e continuada por aproximadamente 7 a 10 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são apresentados abaixo [ver tabela 2] (MacLeod RS et al, 2001).

Tabela 2 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia de TVP após cirurgia de câncer colorretal

¹ TEV: tromboembolismo venoso incluíram TVP, EP e óbitos considerados de causa tromboembólica.
² IC: Intervalo de Confiança.

Artroplastia de quadril

Em um estudo duplo-cego, randomizado, Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com HNF 5000 U SC a cada 8h, após artroplastia total de quadril. A profilaxia foi iniciada 12h antes da cirurgia, no caso da enoxaparina, e 2h antes da cirurgia, no caso da heparina. Um total de 237 pacientes foram randomizados no estudo e receberam profilaxia. Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo [ver tabela 3] (Planes et al 1988).

Tabela 3 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia de TVP após artroplastia total de quadril 

¹ Valor de p versus heparina: 0,03; redução de risco relativo de 50%.
² Valor de p versus heparina: 0,014; redução de risco relativo de 59%.

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, comparou três regimes de dose de Enoxaparina sódica (substância ativa) em pacientes submetidos à artroplastia de quadril. Um total de 572 pacientes foram randomizados e 568 receberam a profilaxia proposta.

Profilaxia com Enoxaparina sódica (substância ativa) foi iniciada 2 dias após a cirurgia e continuou por 7 a 11 dias após a cirurgia. Os dados de eficácia são fornecidos abaixo [ver tabela 4] (Spiro et al, 1994).

Tabela 4 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia de TVP após cirurgia de artroplastia de quadril

¹ Valor de p versus Enoxaparina sódica (substância ativa) 10 mg cada 24h: 0,0008.
² Valor de p versus Enoxaparina sódica (substância ativa) 10 mg cada 24h: 0,0168.

Não houve diferença significativa entre os regimes de 30 mg cada 12h e 40 mg cada 24h.

Em um estudo de profilaxia estendida para pacientes submetidos à artroplastia de quadril, os pacientes receberam durante a internação, Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC iniciado 12h antes da cirurgia para prevenir TVP pósoperatória.

Ao final do período perioperatório, todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral.

Seguindo um desenho duplo-cego, todos os pacientes sem evidência de doença tromboembólica foram randomizados para um regime pós-alta de Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg (n = 90) por via SC, uma vez ao dia ou de placebo (n = 89) por 3 semanas. Nessa população de pacientes, a incidência de TVP durante a fase de profilaxia estendida foi significativamente mais baixa no grupo que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa) comparado ao placebo. Os dados de eficácia são apresentados na tabela abaixo [ver tabela 5] (Planes et al 1996).

Tabela 5 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia estendida de TVP após artroplastia de quadril

¹ Valor de p versus placebo: 0,008.
² IC: Intervalo de confiança.
³ Valor de p versus placebo: 0,537.

Em um segundo estudo, pacientes submetidos à artroplastia de quadril receberam durante a hospitalização Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC, iniciado 12h antes da cirurgia. Todos os pacientes foram examinados em busca de sinais e sintomas de doença tromboembólica. Pacientes sem qualquer sinal de TEV foram randomizados para um regime pós-alta com Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC uma vez ao dia (n = 131) ou placebo (n = 131) por 3 semanas. Um total de 262 pacientes foram randomizados nessa fase duplo-cega. De modo semelhante ao primeiro estudo, a incidência de TVP durante a profilaxia estendida foi significativamente menor com Enoxaparina sódica (substância ativa) quando comparado ao placebo, com diferença estatisticamente significativa tanto na incidência TVP total (Enoxaparina sódica (substância ativa) [16%] versus placebo 45 [34%]; p = 0,001) quanto na de TVP proximal (Enoxaparina sódica (substância ativa) 8 [6%] versus placebo 28 [21%]; p = lt;0,001) (Bergqvist et al, 1996).

Artroplastia de joelho

Um total de 132 pacientes foram randomizados no estudo e 131 receberam profilaxia. Após hemostasia, profilaxia foi iniciada 12 a 24h após a cirurgia e continuada por até 15 dias. A incidência de TVP total e proximal após cirurgia foi significativamente mais baixa no grupo que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa) comparado ao placebo. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 6] (Leclerc et al, 1992).

Tabela 6 – Eficácia de Enoxaparina sódica na profilaxia de trombose venosa profunda após artroplastia total de joelho

¹ Valor de p versus placebo: 0,0001.
² IC: Intervalo de Confiança.
³ Valor de p versus placebo: 0,013.
⁴ LC: Limite de Confiança.

Ainda em artroplastia eletiva de joelho, outro estudo clínico aberto, de grupos paralelos, randomizado, comparou Enoxaparina sódica (substância ativa) 30 mg SC a cada 12h com heparina 5000 U SC a cada 8h. Um total de 453 pacientes foram randomizados e todos receberam profilaxia conforme o grupo designado. A profilaxia iniciou-se após a cirurgia e continuou até 14 dias. A incidência de trombose venosa profunda foi significativamente menor com Enoxaparina sódica (substância ativa), comparada com heparina (Cowell et al, 1995).

Profilaxia de tromboembolismo em pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença aguda

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, Enoxaparina sódica (substância ativa) 20 mg ou 40 mg SC uma vez ao dia foi comparado com placebo na profilaxia de TVP em pacientes clínicos com mobilidade restrita durante uma doença aguda (definida como distância percorrida lt;10 metros em tempo ? 3 dias).

Esse estudo incluiu pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe funcional III ou IV); insuficiência respiratória aguda ou insuficiência respiratória crônica complicada (sem necessidade de suporte ventilatório): infecção aguda (exceto choque séptico) ou doença reumatológica aguda. Um total de 1102 pacientes foi incluído no estudo, e 1073 pacientes receberam profilaxia. A terapia foi continuada por até 14 dias (media de duração de 7 dias). Quando administrado numa dose de 40 mg SC 1x/dia, Enoxaparina sódica (substância ativa) reduziu significativamente a incidência de TVP comparado ao placebo. Dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 7] (Samama et al, 1999).

Tabela 7 – Eficácia do Enoxaparina sódica em pacientes clínicos com mobilidade reduzida durante doença aguda

¹ Falha terapêutica durante os dias 1 e 14.
² TEV: Eventos tromboembólicos, os quais incluem TVP, EP e óbito considerado de origem embólica.
³ IC: Intervalo de Confiança

O tratamento profilático com Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg SC ao dia reduziu em 63% o risco de TEV. Em aproximadamente 3 meses após a inclusão, a incidência de tromboembolismo permaneceu significativamente mais baixa no grupo que recebeu Enoxaparina sódica (substância ativa) 40 mg versus o grupo placebo.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) com ou sem embolia pulmonar (EP)

Em um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, 900 pacientes com TVP aguda de membro inferior associada ou não à embolia pulmonar foram randomizados para tratamento hospitalar com Enoxaparina sódica (substância ativa) 1,5 mg/kg SC 1x/dia, Enoxaparina sódica (substância ativa) 1 mg/kg SC cada 12h ou heparina em bolus (5000 UI) seguido de infusão contínua (administrada até atingir um TTPa de 55 a 85 segundos). Todos os pacientes receberam tratamento. Todos os pacientes também receberam varfarina sódica (dose ajustada de acordo com o TP para atingir um RNI (relação normatizada internacional) entre 2 e 3), a partir de 72h do início da terapia com Enoxaparina sódica (substância ativa) ou HNF. Enoxaparina sódica (substância ativa) ou HNF foram administrados por no mínimo 5 dias e até que o RNI desejado fosse atingido.

Ambos os regimes de Enoxaparina sódica (substância ativa) foram equivalentes à terapia com HNF em reduzir o risco de TEV recorrente. Os dados de eficácia são mostrados abaixo [ver tabela 8] (Merli et al, 2001).

Tabela 8 – Eficácia de Enoxaparina sódica no tratamento da trombose venosa profunda com ou sem embolia pulmonar

¹ Todos os pacientes também foram tratados com varfarina sódica a partir de 72h do início do tratamento com Enoxaparina sódica (substância ativa) ou heparina padrão.
² TEV: evento tromboembólico (trombose venosa profunda [TVP] e/ou embolia pulmonar [EP]).

Os intervalos de confiança de 95% para a diferença de tratamento no TEV total foram: Enoxaparina sódica (substância ativa) 1x/dia versus heparina (-3,0 a 3,5).

Enoxaparina sódica (substância ativa) cada 12h versus heparina (-4,2 a 1,7).

Hemodiálise

Em um estudo, pacientes com insuficiência renal terminal (n=36) fazendo hemodiálise 3 vezes por semana, receberam Enoxaparina sódica (substância ativa) ou HNF e depois foram trocados para o outro tratamento, a cada 12 semanas.

Enoxaparina 1 mg/kg foi administrada na forma de bolus dentro da linha arterial antes da diálise. Doses subsequentes de enoxaparina eram reduzidas para 0,2 mg/kg caso ocorresse sangramento. HNF 50 UI/kg foi administrada na forma de bolus dentro da linha arterial, seguida por uma dose de manutenção de 1000 UI/hora.

As linhas e filtros de diálise ficaram significativamente mais limpas (sem coágulos) com Enoxaparina sódica (substância ativa) em comparação com HNF (plt;0,001) (Saltissi et al, 1999).

Tratamento de angina instável e infarto do miocárdio (IM) sem elevação do segmento ST (Cohen et al, 1997)

Em um grande estudo multicêntrico, 3171 pacientes incluídos na fase aguda de angina instável ou IM sem elevação do segmento ST foram randomizados para receber, em associação com ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia), 1 mg/kg de Enoxaparina sódica (substância ativa) em injeção subcutânea a cada 12 horas, ou HNF por administração IV, ajustada com base no tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Os pacientes foram tratados em ambiente hospitalar por um período mínimo de 2 e máximo de 8 dias, até estabilização clínica, procedimentos de revascularização ou alta hospitalar. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias. A Enoxaparina sódica (substância ativa), em comparação à HNF, diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, IM e óbito, com redução do risco relativo de 16,2% no 14º dia, sustentado durante o período de 30 dias. Além disto, um número menor de pacientes do grupo tratado com Enoxaparina sódica (substância ativa) foi submetido à revascularização por angioplastia coronariana transluminal percutânea (ACTP) ou por enxerto de ponte arterial coronariana (15,8% de redução do risco relativo no 30º dia).

Tratamento do IM com elevação do segmento ST (Antman et al, 2006)

Em um grande estudo multicêntrico, 20479 pacientes diagnosticados com IM com elevação do segmento ST, elegíveis para receber terapia fibrinolítica, foram randomizados para receber:

Enoxaparina sódica (substância ativa) em bolus IV único de 30 mg acompanhado de 1 mg/kg por via SC, seguido de doses SC de 1 mg/kg a cada 12 horas; HNF por administração IV, ajustada com base no tempo de TTPa por 48 horas. Todos os pacientes também foram tratados com ácido acetilsalicílico por um período mínimo de 30 dias.

A estratégia posológica de enoxaparina foi ajustada para pacientes acometidos por insuficiência renal severa e para pacientes idosos com idade maior ou igual a 75 anos. As injeções SC de enoxaparina foram administradas por um período máximo de 8 dias ou até que o paciente recebesse alta do hospital (considerando o que ocorresse primeiro).

Em um subgrupo deste mesmo estudo, 4716 pacientes foram submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP) recebendo suporte antitrombótico com fármaco do estudo de modo cego. Portanto, para pacientes que utilizaram a enoxaparina, a ICP foi realizada com enoxaparina (sem troca) utilizando-se o regime estabelecido em estudos prévios, ou seja, caso a última dose SC tenha sido administrada há menos de 8 horas antes de o balão ser inflado, não se administra dose adicional e caso a última dose subcutânea tenha sido administrada há mais de 8 horas antes de o balão ser inflado, administra-se uma dose adicional de 0,3 mg/kg através de bolus intravenoso.

A Enoxaparina sódica (substância ativa) quando comparada com a HNF reduziu significativamente a incidência do desfecho primário, uma combinação de morte por qualquer causa ou reinfarto do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização [9,9% no grupo tratado com enoxaparina, comparado a 12,0% no grupo tratado com heparina nãofracionada] com uma redução relativa do risco igual a 17% (Plt;0,001).

Os benefícios do tratamento com enoxaparina, evidenciados por uma série de resultados de eficácia, surgiram em 48 horas, tempo no qual houve uma redução de 35% do risco relativo de reinfarto do miocárdio, quando comparado com o tratamento com HNF (Plt;0,001).

O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário foi consistente entre os subgrupos principais do estudo, incluindo idade, sexo, local do infarto, histórico de diabetes, histórico de infarto do miocárdio anterior, tipo do fibrinolítico administrado e tempo para tratamento com o fármaco em estudo.

Houve um benefício significativo do tratamento com enoxaparina, quando comparado com o tratamento com HNF, em pacientes submetidos à ICP dentro de 30 dias após a randomização (23% de redução do risco relativo) ou em pacientes tratados com terapia medicamentosa (15% de redução do risco relativo, P = 0,27 para interação).

A incidência do desfecho composto de morte, reinfarto do miocárdio ou hemorragia intracraniana (uma medida do benefício clínico líquido), considerando-se os 30 primeiros dias, foi significativamente menor (plt;0,0001) no grupo tratado com enoxaparina (10,1%) quando comparado com o grupo tratado com HNF (12,2%), representando uma redução de 17% do risco relativo em favor do tratamento com Enoxaparina sódica (substância ativa).

O efeito benéfico da enoxaparina no desfecho primário, observado durante os primeiros 30 dias, foi mantido por um período de acompanhamento de 12 meses.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O princípio ativo de Enoxaparina sódica (substância ativa) é a Enoxaparina sódica (substância ativa). Trata-se de uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. A Enoxaparina sódica (substância ativa) é um sal de sódio.

A distribuição do peso molecular é:

A Enoxaparina sódica (substância ativa) é obtida pela despolimerização alcalina do éster benzil heparina derivado da mucosa intestinal suína. Sua estrutura é caracterizada por um grupo ácido 2-O-sulfo-4 enepiranosurônico no final não redutor da cadeia e um 2-N, 6-O-dissulfo-D-glicosamina no final redutor da cadeia. Aproximadamente 20% (variando entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contêm um derivado 1,6 anidro no final redutor da cadeia polissacarídica.

Em um sistema purificado in vitro, a Enoxaparina sódica (substância ativa) apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) e baixa atividade anti-IIa ou antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg).

Estas atividades anticoagulantes são mediadas por antitrombina III (ATIII) resultando em atividade antitrombótica em humanos.

Além da sua atividade anti-Xa/IIa, as propriedades antitrombótica e anti-inflamatória da enoxaparina foram identificadas em indivíduos saudáveis e em pacientes, bem como em modelos não clínicos.

Estes incluem inibição ATIII-dependente de outros fatores de coagulação, como fator VIIa, indução da liberação do inibidor da Via do Fator Tecidual endógeno, assim como uma liberação reduzida de fator de von Willebrand do endotélio vascular para a circulação sanguínea. Estes fatores são conhecidos por contribuir para o efeito antitrombótico global da enoxaparina.

Propriedades farmacocinéticas

Características gerais

Os parâmetros farmacocinéticos da Enoxaparina sódica (substância ativa) foram estudados principalmente com relação ao tempo da atividade plasmática anti-Xa e também com relação à atividade anti-IIa, nos intervalos de dose recomendados após administrações subcutâneas únicas e repetidas e após administração intravenosa única.

A determinação quantitativa das atividades farmacocinéticas anti-Xa e anti-IIa foi realizada por métodos amidolíticos validados com substratos específicos e com a enoxaparina padrão calibrada contra o padrão internacional para heparinas de baixo peso molecular (NIBSC).

Biodisponibilidade e absorção

A biodisponibilidade absoluta da Enoxaparina sódica (substância ativa) após administração subcutânea, baseada na atividade anti-Xa, é próxima de 100%. Os volumes de injeção e concentração de doses no intervalo de 100–200 mg/mL não afetam os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis.

A máxima atividade anti-Xa plasmática média é observada 3 a 5 horas após administração subcutânea alcançando, aproximadamente, 0,2; 0,4; 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/mL após administração subcutânea de doses únicas de 20 mg, 40 mg, 1 mg e 1,5 mg/kg, respectivamente.

Um bolus intravenoso de 30 mg seguido imediatamente por uma dose subcutânea de 1 mg/kg a cada 12 horas forneceu um pico inicial de níveis de fator anti-Xa igual a 1,16 UI/mL (n = 16) e uma exposição média correspondente a 88% dos níveis do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é alcançado no segundo dia de tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear nos intervalos de dose recomendados. A variabilidade intra e interpacientes é baixa. Após repetidas administrações subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia, e de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, em voluntários saudáveis, o estado de equilíbrio é alcançado no 2° dia, com uma taxa de exposição média aproximadamente 15% maior do que após a administração de dose única.

O nível de atividade da enoxaparina no estado de equilíbrio é bem previsível pela farmacocinética de dose única. Após administrações subcutâneas repetidas de 1 mg/kg, num regime de 2 vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado entre o 3° e o 4° dia, com uma exposição média aproximadamente 65% maior do que após administração de dose única, e as concentrações máxima e mínima médias de aproximadamente 1,2 e 0,52 UI/mL, respectivamente. Baseada na farmacocinética da Enoxaparina sódica (substância ativa), esta diferença no estado de equilíbrio é esperada e está dentro do intervalo terapêutico.

A atividade plasmática anti-IIa após a administração subcutânea é aproximadamente 10 vezes menor do que a atividade anti-Xa. A máxima atividade anti-IIa média é observada aproximadamente 3-4 horas após administração subcutânea e alcança 0,13 UI/mL e 0,19 UI/mL após administração repetida de 1 mg/kg, duas vezes ao dia e de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, respectivamente.

Distribuição

O volume de distribuição da atividade anti-Xa da Enoxaparina sódica (substância ativa) é de aproximadamente 5 L e é próximo do volume sanguíneo.

Metabolismo

A enoxaparina é metabolizada principalmente no fígado por dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam potência biológica muito reduzida.

Eliminação

A Enoxaparina sódica (substância ativa) é um fármaco de baixa depuração, com média de clearance plasmático anti-Xa de 0,74 L/h após infusão intravenosa de 1,5 mg/kg em 6 horas.

A eliminação parece ser monofásica, com meia-vida de aproximadamente 4 horas após uma dose subcutânea única, e até aproximadamente 7 horas após doses repetidas.

O clearance renal dos fragmentos ativos representa aproximadamente 10% da dose administrada e a excreção renal total dos fragmentos ativos e não-ativos é de 40% da dose.

Características em Populações Especiais

Idosos

Com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da Enoxaparina sódica (substância ativa) não é diferente em voluntários idosos comparados a voluntários jovens quando a função renal é normal.

Entretanto, como é conhecido que a função renal diminui com o aumento da idade, pacientes idosos podem apresentar retardo na eliminação da Enoxaparina sódica (substância ativa).

Insuficiência renal

Observou-se uma relação linear entre o clearance plasmático de anti-Xa e o clearance de creatinina no estado de equilíbrio, o que indica um decréscimo do clearance da Enoxaparina sódica (substância ativa) em pacientes com função renal reduzida. A exposição anti-Xa representada pela AUC (área sob a curva), no estado de equilíbrio, é levemente aumentada na insuficiência renal leve (clearance decreatinina 50 – 80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina 30 – 50 mL/min) após repetidas doses subcutâneas de 40 mg, uma vez ao dia.

Em pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina lt; 30 mL/min), a AUC no estado de equilíbrio é significativamente aumentada em média em 65% após repetidas doses únicas diárias subcutâneas de 40 mg.

Peso

Após repetidas doses subcutâneas de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia, a AUC média de atividade anti-Xa é levemente maior no estado de equilíbrio em voluntários saudáveis obesos (IMC 30 – 48 kg/m²) em comparação aos voluntários controle não-obesos, embora a atividade máxima observada não tenha aumentado. Há menor clearance ajustado ao peso em voluntários obesos tratados com doses subcutâneas.

Quando se administram doses não ajustadas ao peso, a exposição da atividade anti-Xa é 52% maior em mulheres de peso baixo (lt; 45 kg) e 27% maior em homens de peso baixo (lt; 57 kg), após uma dose subcutânea única de 40 mg, quando comparada aos voluntários controle com peso normal.

Hemodiálise

Em um único estudo, a taxa de eliminação apresentou-se semelhante, porém a AUC foi duas vezes maior que na população controle, após uma dose intravenosa única de 0,25 ou 0,50 mg/kg.

Interações farmacocinéticas

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre a enoxaparina e trombolíticos quando administrados concomitantemente.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da enoxaparina.

A enoxaparina não se mostrou mutagênica em testes in vitro, incluindo o teste Ames, o teste de mutação de células de linfoma em camundongos, o teste de aberração cromossômica linfocítica em humanos e os testes in vivo de aberração cromossômica na medula óssea de ratos.

Demonstrou-se que a enoxaparina não tem nenhum efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas de até 20 mg/kg/dia. Estudos teratológicos foram conduzidos em ratas e coelhas prenhes em doses subcutâneas de enoxaparina de até 30 mg/kg/dia. Não houve nenhuma evidência de efeitos teratogênicos ou fetotoxicidade devido à enoxaparina.

Além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não houve evidência de efeitos adversos em doses de 15 mg/kg/dia em 13 semanas de estudos de toxicidade subcutânea, ambos em ratos e cães e em doses de 10 mg/kg/dia em 26 semanas de estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa ambos em ratos e macacos.

Cuidados de Armazenamento do Endocris

Endocris possui prazo de validade de 2 (dois) anos a partir da data de fabricação, quando conservado em sua embalagem original e armazenado à temperatura ambiente entre 15° e 30°C, protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Solução límpida, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Endocris

MS N.º 1.0298.0373

Farm. Resp:

Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

Fabricado por:

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.
Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen 518057, China

Registrado e Importado por:

Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
Brasil – CEP 13974-970
CNPJ 44.734.671/0001-51

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):

0800-7011918

Venda sob prescrição médica.