Bula do Entacapona FURP

Contraindicação do Entacapona – FURP

• Hipersensibilidade conhecida à entacapona (substância ativa) ou a outros componentes da formulação.
• Disfunção hepática.
• Pacientes com feocromocitoma por causa do risco aumentado de crise hipertensiva.
• História prévia de síndrome neuroléptica maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não-traumática.
• Uso concomitante de entacapona (substância ativa) com os inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (MAO-A e MAO-B), (por ex.: fenelzina, tranilcipromina).
• Uso concomitante do inibidor seletivo de MAO-A mais um inibidor seletivo de MAO-B e entacapona (substância ativa).

Como usar o Entacapona – FURP

A entacapona (substância ativa) é administrada por via oral e em combinação com doses de levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida.

A prescrição para essas preparações de levodopa é aplicável ao uso concomitante das mesmas com entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) pode ser administrada com ou sem alimentos.

Administra-se um comprimido de 200 mg com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. A dose máxima recomendada é de 200 mg, 10 vezes por dia, isto é, 2 g de entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) aumenta os efeitos da levodopa. Assim, para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relacionadas com a levodopa, por ex., discinesias, náuseas, vômitos e alucinações, é frequentemente necessário ajustar-se a dose de levodopa durante os primeiros dias ou as primeiras semanas após o início do tratamento com entacapona (substância ativa).

A dose diária de levodopa deve ser reduzida em cerca de 10% a 30% pelo aumento dos intervalos entre as administrações e/ou pela redução da quantidade de levodopa por dose, de acordo com a condição clínica do paciente.

Se o tratamento com entacapona (substância ativa) for interrompido, é necessário ajustar-se a dose dos outros tratamentos antiparkinsonianos, especialmente o da levodopa, para se alcançar um nível de controle suficiente dos sintomas.

A entacapona (substância ativa) aumenta a biodisponibilidade da levodopa nas preparações padrões de levodopa/benserazida um pouco mais (5 a 10%) do que nas preparações levodopa/carbidopa. Portanto, pacientes que recebem preparações convencionais levodopa/benserazida devem ter uma redução da dose de levodopa quando o tratamento com entacapona (substância ativa) for iniciado.

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona (substância ativa), não havendo nesse caso necessidade de ajuste da dose. Contudo, para pacientes submetidos à diálise, um intervalo maior entre as doses deve ser considerado.

Uso em idosos

Não é necessário o ajuste de doses em pacientes idosos.

Uso em crianças

Entacapona (substância ativa) não é recomendado para o uso em crianças com idade abaixo de 18 anos, devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Precauções do Entacapona – FURP

Foram observadas raramente em pacientes com doença de Parkinson, rabdomiólise secundária à discinesia grave ou síndrome neuroléptica maligna (SNM). Casos isolados de rabdomiólise têm sido relatados no tratamento com entacapona (substância ativa).

SNM, inclusive rabdomiólise e hipertermia, são caracterizados por sintomas motores (rigidez, mioclonia, tremor), alterações mentais (por ex: agitação, confusão, coma), hipertermia, disfunção autonômica (taquicardia, pressão arterial instável) e elevação da creatinina-fosfoquinase (CPK) sérica. Em casos individuais, somente alguns desses sintomas e/ou achados foram evidentes.

Casos isolados de SNM têm sido relatados, especialmente após redução abrupta ou descontinuação da entacapona (substância ativa) e outras medicações dopaminérgicas. Quando necessário, a descontinuação do tratamento com entacapona (substância ativa) e outro dopaminérgico deve ser lenta e se sinais e/ou sintomas ocorrerem, a interrupção deve ser desconsiderada e um aumento na dosagem de levodopa deve ser efetuado.

A entacapona (substância ativa) deve ser administrada com cautela em pacientes com doença cardíaca isquêmica.

Por seu mecanismo de ação, a entacapona (substância ativa) pode interferir com o metabolismo de fármacos que contenham um grupo catecol, potencializando sua ação. Assim, a entacapona (substância ativa) deve ser administrada com cautela a pacientes em tratamento com fármacos metabolizados pela COMT, como rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina.

A entacapona (substância ativa) é sempre administrada como adjuvante no tratamento com levodopa.

Assim, as precauções aplicadas ao tratamento com levodopa devem ser levadas em conta no tratamento com entacapona (substância ativa). A entacapona (substância ativa) aumenta a biodisponibilidade da levodopa das preparações padrões de 5 a 10% de levodopa/benserazida, mais do que nas preparações de levodopa/carbidopa. Consequentemente, os efeitos dopaminérgicos indesejáveis podem ser mais frequentes quando entacapona (substância ativa) é associada ao tratamento com levodopa/benserazida.

Para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relatadas com levodopa, é necessário fazer o ajuste de dosagem nos primeiros dias, às primeiras semanas, após o início do tratamento com entacapona (substância ativa), de acordo com o estado clínico do paciente.

A entacapona (substância ativa) pode agravar a hipotensão ortostática induzida por levodopa, portanto deve ser administrada com cautela em pacientes que recebem outros medicamentos que causam hipotensão ortostática.

Em estudos clínicos, os efeitos colaterais dopaminérgicos (por ex: discinesia), são mais comuns em pacientes que recebem entacapona (substância ativa) e agonistas dopaminérgicos (como bromocriptina), selegilina ou amantadina comparados aos outros que recebem placebo com essas combinações. As dosagens de outros medicamentos antiparkinsonianos devem ser ajustadas quando for iniciado o tratamento com entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) usada em combinação com levodopa tem sido associada com sonolência e episódios repentinos de início de sono em pacientes com doença de Parkinson e, portanto, deve-se ter cuidado ao dirigir e operar máquinas.

Para pacientes com diarreia decorrente do tratamento com entacapona (substância ativa), recomenda-se um monitoramento do peso para que o decréscimo excessivo de peso seja evitado. Diarreia persistente ou prolongada com suspeita de estar relacionada com entacapona (substância ativa) pode ser sinal de colite. Em caso de diarreia persistente ou prolongada, a entacapona (substância ativa) deve ser descontinuada e deve-se considerar terapias médicas e investigações apropriadas.

Para pacientes que apresentem anorexia progressiva, astenia e perda de peso dentro de um curto período de tempo, uma avaliação médica geral incluindo função hepática deve ser considerada.

Os pacientes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distúrbios do controle de impulso.

Pacientes e cuidadores devem estar cientes de que sintomas comportamentais de distúrbios do controle de impulsos, incluindo jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, gasto ou compra compulsiva, binge eating e compulsão alimentar podem ocorrer em pacientes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como entacapona (substância ativa) em associação com a levodopa. É recomendada a revisão do tratamento se tais sintomas se desenvolverem.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não se observaram efeitos teratogênicos ou fetotóxicos primários em estudos realizados em animais, com a utilização de entacapona (substância ativa) em doses maiores que as terapêuticas. Como não há experiências em mulheres grávidas, a entacapona (substância ativa) não deve ser utilizada durante a gravidez.

Lactação

Estudos em animais comprovaram que entacapona (substância ativa) é excretada no leite. As mulheres em tratamento com entacapona (substância ativa) não devem amamentar. A segurança de entacapona (substância ativa) em crianças não é conhecida.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas:

Entacapona (substância ativa) em associação com levodopa pode ter grande influência na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Pacientes em tratamento com entacapona (substância ativa) em associação com levodopa e que sentem sonolência e/ou episódios repentinos de início de sono, devem ser orientados a não dirigir e a não exercer atividades em que o estado de alerta prejudicado possa colocá-los em risco de acidentes graves ou morte (por ex.: operar máquinas) até que tais episódios recorrentes tenham sido resolvidos.

Reações Adversas do Entacapona – FURP

Nos estudos realizados na fase III duplo-cego, placebo-controlado, as reações adversas muito comuns encontradas foram: discinesia, náusea e urina anormal.

As reações adversas comuns encontradas nos estudos na fase III duplo-cego, placebo-controlado são: diarreia, agravamento do parkinsonismo, tontura, dor abdominal, insônia, boca seca, fadiga, alucinações, constipação, distonia, aumento da transpiração, hipercinesia, cefaleia, câimbras nas pernas, confusão, pesadelos, queda, hipotensão postural, vertigem e tremor.

Muitos dos efeitos adversos causados por entacapona (substância ativa) relacionam-se à atividade dopaminérgica aumentada e ocorrem mais frequentemente no início do tratamento. A redução da dose da levodopa diminui a frequência e a gravidade desses efeitos. A outra classe principal de eventos adversos são sintomas gastrintestinais, inclusive náuseas, vômitos, dores abdominais, constipação e diarreia. A cor da urina pode alterar-se para castanho-avermelhado pela entacapona (substância ativa), mas esse fenômeno é inofensivo.

Geralmente os efeitos adversos provocados pela entacapona (substância ativa) são de natureza leve a moderada. Os eventos adversos mais comuns que levam à interrupção do tratamento com entacapona (substância ativa) são sintomas gastrintestinais (por ex., diarreia, 2,5%) e sintomas dopaminérgicos (por ex., discinesias, 1,7%).

Em estudos clínicos foram relatados, após a administração de entacapona (substância ativa), com frequência maior do que o placebo, discinesias (27%), náusea (11%), diarreia (8%), dor abdominal (7%) e boca seca (4,2%).

Alguns dos eventos adversos, como discinesia, náusea e dores abdominais, podem ser mais comuns com doses mais elevadas (1,4 a 2,0 g por dia) do que com doses mais baixas de entacapona (substância ativa).

Uma leve diminuição da hemoglobina, contagem de eritrócito e hematócrito foi relatada durante o tratamento com entacapona (substância ativa). O mecanismo de base envolve diminuição na absorção de ferro no trato gastrintestinal. Foi observado, durante um período prolongado de tratamento (6 meses) com entacapona (substância ativa), uma diminuição clínica significativa de hemoglobina em 1,5% dos pacientes.

Foram relatados aumentos clínicos significativos das enzimas hepáticas em casos raros.

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 2, têm sido acumuladas dos estudos clínicos com entacapona (substância ativa) e desde a introdução de entacapona (substância ativa) no mercado.

Tabela 2

As reações adversas estão dispostas das mais frequentes para as menos e estimadas da seguinte forma:

• Muito comum (?1/10);
• Comum (?1/100, lt;1/10);
• Incomum (?1/1.000, lt;1/100);
• Rara (?1/10.000, lt;1/1.000);
• Muito rara (lt;1/10.000);
• Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis devido a nenhuma estimativa válida ter sido inferida dos estudos clínicos e epidemiológicos).

* A taxa de incidência de infarto do miocárdio e outros eventos de doença cardíaca isquêmica (0,43% e 1,54%, respectivamente), são derivados de uma análise de 13 estudos duplo-cegos envolvendo 2082 pacientes com flutuações motoras de fim de dose recebendo entacapona (substância ativa).

A entacapona (substância ativa) usada em combinação com levodopa tem sido associada com casos isolados de sonolência diurna excessiva e episódios repentinos de início de sono.

Casos isolados de síndrome neuroléptica maligna (SNM) têm sido relatados, especialmente após redução abrupta ou descontinuação da entacapona (substância ativa) e outras medicações dopaminérgicas.

Casos isolados de rabdomiólise têm sido relatados.

Transtornos do controle do impulso:

Jogo patológico, aumento da libido, hipersexualidade, gasto ou compra compulsiva, binge eating e compulsão alimentar podem ocorrer em pacientes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos como entacapona (substância ativa) em associação com levodopa.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa do Entacapona – FURP

Não se observou interação da entacapona (substância ativa) com a carbidopa no esquema posológico recomendado. Interações farmacocinéticas com benserazida não foram estudadas.

Em estudos de dose única em voluntários sadios, não se observaram interações entre a entacapona (substância ativa) e a imipramina ou entre a entacapona (substância ativa) e a moclobemida. Analogamente, não se observaram interações entre a entacapona (substância ativa) e a selegilina em estudos de dose repetida em pacientes com parkinsonismo. Contudo, a experiência da utilização clínica de entacapona (substância ativa) com vários fármacos, inclusive inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina como, desipramina, maprotilina e venlafaxina, e fármacos que são metabolizados pela COMT (por ex.: compostos com grupo catecol: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfametildopa, apomorfina e paroxetina) é ainda limitada. Portanto, não é recomendado o uso concomitante de entacapona (substância ativa) com qualquer um desses fármacos.

A entacapona (substância ativa) pode ser utilizada com selegilina (inibidor seletivo da MAO-B), mas a dose diária de selegilina não deve exceder 10 mg.

A entacapona (substância ativa) pode formar quelantes com ferro no trato gastrintestinal. A entacapona (substância ativa) e preparações de ferro devem ser administradas separadamente em intervalos de no mínimo 2 a 3 horas.

As ligações de entacapona (substância ativa) ao sítio II de ligação à albumina humana também se liga a outros fármacos, inclusive diazepam e ibuprofeno. Estudos de interações clínicas com diazepam e anti-inflamatórios não-esteroides não foram realizados. De acordo com estudos in vitro, não se espera um deslocamento significativo nas concentrações terapêuticas dos medicamentos.

Devido à sua afinidade ao citocromo P450 2C9 in vitro, entacapona (substância ativa) pode interferir potencialmente com drogas cujo metabolismo é dependente desta isoenzima, tal como a S-varfarina. Entretanto, em um estudo de interação em voluntários sadios, entacapona (substância ativa) não alterou os níveis plasmáticos de S-varfarina, enquanto que a AUC de R-varfarina aumentou em média por 18% (CI90 11 a 26%). O valor de INR foi reduzido em média por 13% (CI90 6 a 19%). Deste modo, o controle do INR é recomendado quando o tratamento com entacapona (substância ativa) é iniciado em pacientes recebendo varfarina.

Interação Alimentícia do Entacapona – FURP

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Entacapona – FURP

Resultados da eficácia

Estudos clínicos

Em estudos duplo-cegos de fase III envolvendo 376 pacientes portadores da doença de Parkinson e flutuações motoras de final de dose, foram administrados entacapona (substância ativa) ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase.

Os resultados são apresentados na tabela 1 abaixo. No estudo I, o período “ON” (horas) foi mensurado diariamente na residência e no estudo II, foi mensurada a proporção diária do período “ON”.

Tabela 1: Período “ON” diário (Média ± Desvio Padrão)

Houve uma diminuição correspondente do período “OFF”.
No estudo I, o período “OFF” foi reduzido em 24%, comparado com 0% no grupo placebo.
No estudo II, o período “OFF” foi reduzido em 18%, comparado com 5% no grupo placebo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A entacapona (substância ativa) pertence a uma nova classe terapêutica, a dos inibidores da catecol-O-metil transferase (COMT) e é um inibidor reversível da COMT, específico e de atuação principalmente periférica, concebido para administração concomitante com preparações de levodopa.

A entacapona (substância ativa) diminui a perda metabólica da levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD) pela inibição da enzima COMT. Isso leva a um aumento da biodisponibilidade de levodopa e uma maior quantidade de levodopa disponível no cérebro. A entacapona (substância ativa) prolonga então a resposta clínica à levodopa.

A entacapona (substância ativa) inibe a COMT principalmente em tecidos periféricos. A inibição de COMT nos glóbulos vermelhos sanguíneos é proporcional à concentração plasmática da entacapona (substância ativa), indicando claramente a natureza reversível da inibição da COMT.

Farmacocinética

Absorção

Existem grandes variações intra e interindividuais na absorção da entacapona (substância ativa).

O pico de concentração plasmática (C_máx) é habitualmente alcançado cerca de uma hora após a administração de um comprimido de 200 mg de entacapona (substância ativa). O fármaco é sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade da entacapona (substância ativa) é cerca de 35% após uma dose oral. O alimento não afeta a absorção da entacapona (substância ativa) de forma significativa.

Distribuição

Após absorção pelo trato gastrintestinal, a entacapona (substância ativa) é rapidamente distribuída pelos tecidos periféricos com um volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de 20 litros. Aproximadamente 92% da dose é eliminada durante a fase beta com meia-vida de eliminação curta de 30 minutos. O clearance (depuração) total da entacapona (substância ativa) é de cerca de 800 mL/min.

A entacapona (substância ativa) liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. No plasma humano, a fração não ligada é cerca de 2% na faixa de concentrações terapêuticas. Em concentrações terapêuticas, a entacapona (substância ativa) não desloca outros fármacos extensivamente ligados (por ex., varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona e diazepam) nem é deslocada significativamente por nenhum desses fármacos em concentrações terapêuticas ou em concentrações mais elevadas.

Metabolismo

Uma pequena quantidade de entacapona (substância ativa), o (E)-isômero, é convertida no seu (Z)-isômero. O (E)-isômero contribui para 95% da AUC (área sob a curva) da entacapona (substância ativa) e o (Z)-isômero e traços de outros metabólitos contribuem para os restantes 5%.

Dados de estudos in vitro utilizando preparações microssomais do fígado humano indicam que entacapona (substância ativa) inibe o citocromo P450 2C9 (IC50~4 microM). A entacapona (substância ativa) mostrou pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Eliminação

A eliminação da entacapona (substância ativa) ocorre principalmente por vias metabólicas não renais. É estimado que 80 a 90% das doses são excretadas nas fezes, mas este dado não foi confirmado nos seres humanos.

Aproximadamente 10-20% são excretados na urina. Encontram-se apenas traços de entacapona (substância ativa) como fármaco inalterado na urina. A maior parte (95%) do fármaco excretado na urina conjuga-se com ácido glucurônico. Dentre os metabólitos encontrados na urina apenas cerca de 1% se formou por oxidação.

Características nos pacientes

As propriedades farmacocinéticas da entacapona (substância ativa) são semelhantes tanto em adultos jovens como em idosos. O metabolismo do fármaco é retardado em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada (classe A e B da escala Child-Pugh), o que leva a um aumento da concentração plasmática de entacapona (substância ativa) em ambas as fases de absorção e eliminação.

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona (substância ativa). A necessidade de um intervalo maior entre as administrações deve igualmente ser lembrada no tratamento de pacientes submetidos à diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram riscos especiais para humanos baseados nos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Em estudos de toxicidade de doses repetidas, foi observada anemia em virtude da propriedade de quelação do ferro pela entacapona (substância ativa).

Em estudos de toxicidade na reprodução demonstraram uma diminuição do peso fetal e leve retardo no desenvolvimento ósseo de coelhos em níveis de exposição sistêmica sob doses terapêuticas.