Bula do Ertapenem Sódico Schering Plough

Ertapenem Sódico (substância ativa) é indicado para o tratamento de pacientes com infecções moderadas a graves causadas por cepas sensíveis dos micro-organismos e para o tratamento empírico inicial anterior à identificação do patógeno causador das infecções relacionadas a seguir

• Infecções intra-abdominais complicadas;
• Infecções complicadas de pele e anexos, incluindo infecções por diabetes de extremidades inferiores e pé diabético;
• Pneumonia adquirida na comunidade;
• Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite;
• Infecções pélvicas agudas, incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas;
• Sepse bacteriana.

Prevenção

Ertapenem Sódico (substância ativa) é indicado para adultos para a profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva em pacientes a partir de 18 anos.

Contraindicação do Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Ertapeném (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um de seus componentes ou a outros medicamentos da mesma classe ou para pacientes que já tenham apresentado reações anafiláticas a betalactâmicos.

Em razão do cloridrato de lidocaína ser utilizado como diluente para a administração intramuscular, Ertapeném (substância ativa) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a anestésicos locais do tipo amida e para pacientes com choque ou bloqueio cardíaco grave (consulte a bula do cloridrato de lidocaína).

Como usar o Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Pacientes a partir de 13 anos de idade

Preparo para administração intravenosa

Ertapeném (substância ativa) Não deve ser misturado ou infundido com outros medicamentos. Não utilize diluentes que contenham Dextrose (?-D-Glucose).

Ertapeném (substância ativa) Deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de Ertapeném (substância ativa) com 10mL de um dos seguintes diluentes: água para injeção, cloreto de sódio a 0,9% injetável ou água bacteriostática para injeção.
2. Agite bem para dissolver.
3. Retire 10mL de um frasco de 50 mL de cloreto de sódio a 0,9% injetável e descarte.
4. Transfira imediatamente o conteúdo do frasco-ampola de 1 g de Ertapeném (substância ativa) reconstituído para o frasco de 50 mL de cloreto de sódio a 0,9% injetável.
5. Finalize a infusão até 6 horas após a reconstituição.

Preparo para administração intramuscular

Ertapeném (substância ativa) Deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de Ertapeném (substância ativa) com 3,2 mL de cloridrato de lidocaína a 1,0% ou 2,0% injetável (sem epinefrina).
2. Agite o frasco-ampola energicamente até formar uma solução.
3. Aspire imediatamente o conteúdo do frasco-ampola e administre por injeção intramuscular profunda em massa muscular grande (como os músculos glúteos ou a parte lateral da coxa).
4. A solução reconstituída IM deve ser utilizada em até 1 hora após o preparo.

Obs.: a solução reconstituída com cloridrato de lidocaína não deve ser administrada por via IV.

Pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade

Preparo para administração intravenosa

Ertapeném (substância ativa) Não deve ser misturado ou infundido com outros medicamentos. Não utilize diluentes que contenham Dextrose (?-D-Glucose).

Ertapeném (substância ativa) Deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de Ertapeném (substância ativa) com 10 mL de um dos seguintes diluentes: água para injeção, cloreto de sódio a 0,9% injetável ou água bacteriostática para injeção.
2. Agite bem para dissolver.
3. Retire imediatamente um volume igual a 15 mg/kg do peso corporal (não exceder 1g/dia) e dilua em cloreto de sódio a 0,9% injetável para que a concentração final seja equivalente a 20 mg/mL ou menos.
4. Complete a infusão em até 6 horas após a reconstituição.

Preparo para administração intramuscular

Ertapeném (substância ativa) Deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

1. Reconstitua o conteúdo de um frasco-ampola de 1 g de Ertapeném (substância ativa) com 3,2 mL de cloridrato de lidocaína a 1,0% ou 2,0% injetável (sem epinefrina).
2. Agite o frasco-ampola energicamente até formar uma solução.
3. Retire imediatamente um volume igual a 15 mg/kg do peso corporal (não exceder 1g/dia) e administre por injeção intramuscular profunda em massa muscular grande (como os músculos glúteos ou a parte lateral da coxa). 
4. A solução reconstituída IM deve ser utilizada em até 1 hora após o preparo.

Obs.: a solução reconstituída com cloridrato de lidocaína não deve ser administrada por via IV.

Os medicamentos destinados a uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes de serem utilizados, sempre que a solução e o frasco permitirem, para verificar a existência de materiais particulados e alteração de cor. As soluções de Ertapeném (substância ativa) variam do incolor ao amarelo-claro. As variações de cor nessa faixa não afetam a potência do produto.

Posologia

A dose usual de Ertapeném (substância ativa) para pacientes acima de 13 anos de idade é de 1 grama (g), 1 vez ao dia (1x/dia). A dose usual de Ertapeném (substância ativa) para pacientes entre 3 meses e 12 anos de idade é de 15 mg/kg duas vezes ao dia (não exceder 1g/dia).

Ertapeném (substância ativa) pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) com duração superior a 30 minutos ou por injeção intramuscular (IM).

A administração IM de Ertapeném (substância ativa) pode ser utilizada como alternativa à administração intravenosa para o tratamento de infecções para as quais a terapia IM é adequada.

A duração usual do tratamento com Ertapeném (substância ativa) é de 3 a 14 dias, entretanto varia com o tipo de infecção e patógeno(s) causador(es). Quando houver indicação clínica e for observada melhora clínica, o paciente pode passar a receber um antimicrobiano adequado por via oral.

Em estudos clínicos controlados, os pacientes foram tratados durante 3 a 14 dias. A duração total do tratamento foi determinada pelo médico responsável, com base no local e na gravidade da infecção e na resposta clínica do paciente. Em alguns estudos, o tratamento passou a ser feito por via oral, a critério do médico responsável, após demonstração de melhora clínica.

A Tabela 10 apresenta as diretrizes do tratamento com Ertapeném (substância ativa).

Tabela 10. Diretrizes do tratamento para pacientes adultos e pediátricos com função renal* e peso corporal normal:

* Definida como depuração da creatinina gt; 90 mL/min/ 1,73 m².
^† Devido aos patógenos designados.
^‡ Em exceder 1 g/dia.
^§ Ertapeném (substância ativa) não foi estudado em infecções de pé diabético com osteomielite concomitante.
^¶ Pacientes adultos com infecções de pé diabético receberam 28 dias de tratamento (parenteral ou parenteral mais terapia oral alternada).
^# A duração inclui a possibilidade de alternar para terapia oral apropriada, após no mínimo 3 dias de terapia parenteral, uma vez demonstrada melhora clínica.

Profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva

Para prevenção de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva em adultos, a dose recomendada é de 1 g IV administrado em dose única intravenosa uma hora antes da incisão cirúrgica.

Pacientes com insuficiência renal

Ertapeném (substância ativa) pode ser utilizado para o tratamento de infecções em pacientes adultos com insuficiência renal. Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com depuração de creatinina gt;30 mL/min/1,73 m². Pacientes adultos com insuficiência renal avançada (depuração de creatinina ?30 mL/min/1,73 m2), inclusive aqueles em hemodiálise, devem receber 500 mg/dia. Não há dados clínicos sobre pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Pacientes em hemodiálise

Em um estudo clínico, após a administração de uma dose única IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) imediatamente antes da sessão de hemodiálise, aproximadamente 30% da dose foi recuperada no dialisado. Quando pacientes adultos em hemodiálise recebem a dose diária recomendada de 500 mg de Ertapeném (substância ativa) no período de 6 horas antes da hemodiálise, recomenda-se a administração de uma dose suplementar de 150 mg após a sessão de hemodiálise. Se Ertapeném (substância ativa) for administrado no mínimo 6 horas antes da hemodiálise, não há necessidade de dose suplementar. Não há dados de pacientes submetidos à diálise peritoneal ou hemofiltração. Não há dados clínicos sobre pacientes pediátricos em hemodiálise.

Quando apenas a creatinina sérica estiver disponível, pode-se utilizar a fórmula descrita a seguir para estimar a depuração de creatinina. A creatinina sérica deve representar um estado de equilíbrio da função renal.

Homens: (peso em kg) x (140-idade em anos)
                (72) x creatinina sérica (mg/100 mL)

Mulheres: (0,85) x (valor calculado para homens).

Não se recomenda ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática.

A dose recomendada de Ertapeném (substância ativa) pode ser administrada independentemente de idade (acima de 13 anos de idade) ou do sexo.

Precauções do Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Há relatos de reações de hipersensibilidade anafiláticas graves e eventualmente fatais em pacientes tratados com betalactâmicos; essas reações são mais prováveis em indivíduos com histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Há relatos de indivíduos com histórico de hipersensibilidade à penicilina que apresentaram reações graves de hipersensibilidade quando tratados com outro betalactâmico. Antes de iniciar o tratamento com Ertapeném (substância ativa), deve-se fazer um levantamento minucioso das reações de hipersensibilidade a penicilinas, cefalosporinas, outros betalactâmicos e outros alérgenos. Se ocorrer reação alérgica a Ertapeném (substância ativa), este deve ser descontinuado imediatamente. Reações anafiláticas graves exigem tratamento de emergência.

Crises epiléticas e outras reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) foram reportadas durante o tratamento com Ertapeném (substância ativa). Durante as investigações clínicas com pacientes adultos tratados com Ertapeném (substância ativa) (1 g uma vez ao dia), convulsões, independentemente da relação com o medicamento, ocorreram em 0,5% dos pacientes durante a terapia em estudo e durante o período de acompanhamento de 14 dias. Essas experiências ocorreram com maior frequência em pacientes com distúrbios no sistema nervoso central (por exemplo: lesões cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal. Insiste-se na adesão estrita ao regime posológico recomendado, especialmente em pacientes com fatores conhecidos de pré-disposição à atividade convulsiva. A terapia anticonvulsivante deverá ser mantida em pacientes com distúrbios epiléticos conhecidos. Se ocorrerem tremores localizados, mioclonia ou convulsões, os pacientes deverão ser avaliados sob o aspecto neurológico e a dose de Ertapeném (substância ativa) deverá ser reavaliada para determinar se é preciso reduzi-la ou interrompê-la.

Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração de carbapenêmicos, incluindo ertapeném, para pacientes tratados com ácido valpróico ou divalproato de sódio resultou em redução da concentração de ácido valpróico.

As concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto, o risco de crises epiléticas. O aumento da dose de ácido valpróico ou de divalproato de sódio pode não ser suficiente para superar essa interação. Geralmente, o uso concomitante de ertapeném e ácido valpróico/divalproato de sódio não é recomendado. Antibacterianos não carbapenêmicos devem ser considerados para o tratamento de infecções em pacientes cujas convulsões sejam bem controladas com ácido valpróico ou divalproato de sódio. Caso a administração de Ertapeném (substância ativa) seja necessária, uma terapia anticonvulsivante suplementar deve ser considerada.

A exemplo de outros antibióticos, o uso prolongado de Ertapeném (substância ativa) pode resultar em supercrescimento de microorganismos não sensíveis. A avaliação contínua da condição do paciente é fundamental. Na ocorrência de superinfecção durante o tratamento, devem-se adotar as condutas adequadas.

Há relatos de colite pseudomembranosa com praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo o ertapeném, cuja gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal, portanto é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentarem diarreia posterior à administração de antibacterianos. Os estudos indicam que a toxina produzida pelo Clostridium difficile é uma das principais causas de colite associada a antibiótico.

Deve-se ter cautela ao administrar Ertapeném (substância ativa) por via IM para evitar a injeção inadvertida do medicamento em um vaso sanguíneo.

O cloridrato de lidocaína é utilizado como diluente da formulação IM de Ertapeném (substância ativa) (consulte a bula do cloridrato de lidocaína).

Gravidez: categoria de risco B.

Não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. Ertapeném (substância ativa) só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nutrizes

O ertapeném é excretado no leite materno, portanto deve-se ter cautela ao administrar Ertapeném (substância ativa) a nutrizes.

Crianças

A segurança e a eficácia de Ertapeném (substância ativa) em pacientes pediátricos entre 3 meses e 17 anos de idade são sustentadas pela evidência de estudos adequados e bem controlados em adultos.

Dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos e dados adicionais de estudos de comparação controlados em pacientes pediátricos entre 3 meses e 17 anos de idade com as seguintes infecções

• Infecções intra-abdominais complicadas;
• Infecções complicadas de pele e anexos;
• Pneumonia adquirida na comunidade;
• Infecções complicadas do trato urinário;
• Infecções pélvicas agudas;
• Sepse bacteriana.

Como não há dados disponíveis em crianças com menos de 3 meses de idade, Ertapeném (substância ativa) não é recomendado para essa faixa etária.

Idosos

Eem estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Ertapeném (substância ativa) em idosos (? 65 anos de idade) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens (lt; 65 anos de idade).

Dirigir ou Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Ertapeném (substância ativa) pode influenciar na capacidade do paciente dirigir e operar máquinas.

Pacientes devem ser informados que tontura e sonolência foram reportadas com o uso de Ertapeném (substância ativa).

Exames laboratoriais

Embora Ertapeném (substância ativa) tenha toxicidade similar à do grupo betalactâmico de antibióticos, é aconselhável, durante terapia prolongada, a avaliação periódica das funções do sistema de órgãos, incluindo sistema renal, hepático e hematopoiético.

Reações Adversas do Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Pacientes Adultos em regime de tratamento com Ertapeném (substância ativa)

Em estudos clínicos envolvendo 1954 pacientes tratados com Ertapeném (substância ativa), em alguns estudos clínicos, terapia parenteral foi seguido de antimicrobiano adequado por via oral. A maioria das experiências adversas reportadas nestes estudos clínico foram descritas como leve a moderado em relação à severidade. Ertapeném (substância ativa) foi descontinuado devido a experiências adversas em 4,7% dos pacientes.

Tabela 11 apresenta a incidência de reações adversas reportadas em ? 2,0% dos pacientes nestes estudos. As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com Ertapeném (substância ativa), incluindo aqueles que trocaram a terapia com antimicrobiano oral foram diarreia (5,5%), complicação da veia de infusão (3,7%), naúsea (3,1%), dor de cabeça (2,2%) e vaginite em mulheres (2,1%).

Tabela 11. Incidência (%) de reações adversas reportadas durante terapia de estudo e acompanhamento de 14 dias em ? 2,0% dos pacientes tratados com Ertapeném (substância ativa) em estudos clínicos:

*Inclui Fase IIb/III de estudos clínicos de infecções intra-abdominais complicadas, infecções complicadas de pele e anexos e infecções pélvicas agudas.
† Inclui Fase IIb/III de estudos clinicos de pneumonia adquirida na comunidade e infecções complicadas do trato urinário.
‡ Inclui agitação, confusão, desorientação, diminuição da acuidade mental, alteração do estado mental, sonolência, estupor.

Reações adversas adicionais que foram reportadas com o uso de Ertapeném (substância ativa) com incidência gt; 0,1% em cada sistema do corpo estão listadas abaixo

Corpo em geral

Sistensão abdominal, dor, calafrios, sepse, choque séptico, desidratação, gota, mal estar, astenia/fatiga, necrose, candidíase, perda de peso, edema facial, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, extravasamento, flebite/tromboflebite, dor lombar, síncope.

Sistema cardiovascular

Insuficiência cardíaca, hematoma, dor no peito, hipertensão, taquicardia, parada cardíaca, bradicardia, arritmia, fibrilação atrial, sopro cardíaco, taquicardia ventricular, assistolia, hemorragiasubdural.

Sistema digestivo

Regurgitação ácida, candidíase oral, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, anorexia, flatulência, diarreia associada à C. difficile, estomatite, disfagia, hemorróidas, íleo, colelitíase, duodenite, esofagite, gastrite, icterícia, úlcera na boca, pancreatite, estenose pilórica.

Sistema musculoesquelético

Dor na perna.

Sistema nervoso e psiquiátrico

Ansiedade, nervosismo, convulsões, tremor, depressão, hiperestesia, espasmo, parestesia, comportamento agressivo, vertigem.

Sistema respiratório

Tosse, faringite, crepitação / roncos, desconforto respiratório, derrame pleural, hipoxemia, broncoespasmo, desconforto faríngeo, epistaxe, dor pleural, asma, hemoptise, soluços, distúrbio de voz.

Pele e apêndices

Eritema, suor, dermatite, descamação, vermelhidão, urticária.

Sentidos especiais

Alteração do paladar.

Sistema urogenital

Insuficiência renal, oligúria / anúria, prurido vaginal, hematúria, retenção urinária, disfunção da bexiga, candidíase vaginal, vulvovaginites.

Prevenção de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva

Em estudos clínicos com adultos para avaliar a prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia colorretal eletiva, na qual 476 paciente receberam dose de 1 g de Ertapeném (substância ativa) 1 hora antes da cirurgia e foram acompanhados por 14 dias após a cirurgia, o perfil de eventos adversos foi em geral comparável ao observado em estudos clínicos anteriores. A Tabela 12 apresenta a incidência de eventos adversos, além daqueles já descritos anteriormente para Ertapeném (substância ativa), que foram reportados durante o estudo, independentemente da causalidade ? 2,0%.

Tabela 12. Incidência (%) de reações adversas reportados durante o estudo clinico e durante o acompanhamento de 14 dias em ? 2,0% dos pacientes adultos tratados com Ertapeném (substância ativa) para prevenção de infecções cirúrgicas locais após cirurgia colorretal eletiva:

Os eventos adversos adicionais reportados nesse estudo sobre profilaxia com Ertapeném (substância ativa), independentemente da causalidade, com incidência gt; 0,5% por cada sistema corporal, estão listados abaixo

Distúrbios gastrointestinais

Infecção por C. difficile ou colite, boca seca, hematoquesia.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Crepitações.

Infecções e Infestações

Celulite, abscesso abdominal, erupção cutânea fúngica, abscesso pélvico.

Lesões, Intoxicações e complicações cirúrgicas

Complicação local da incisão, hemorragia local da incisão, complicação do estoma intestinal, fístula, seroma, deiscência da ferida, secreção da ferida.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Espasmos musculares.

Distúrbios do sistema nervoso 

Acidente cerebrovascular.

Distúrbios renal e urinário

Disúria, polaciúria.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Crepitação pulmonar, infiltração pulmonar, congestão pulmonar, embolia pulmonar, chiado.

Pacientes Pediátricos

O número total de pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa) em estudos clínicos foi de 384. O perfil geral de segurança é comparável ao de pacientes adultos. A Tabela 13 apresenta a incidência de reações adversas reportadas em ?2,0% dos pacientes pediátricos nos estudos clínicos. As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa), incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram diarreia (6,5%), dor no local da infusão (5,5%), eritema no local da infusão (2,6%) e vômito (2,1%).

Tabela 13. Incidência (%) de reações adversas reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ? 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa):

* Inclui estudos clínicos de fase IIb de infecções complicadas de pele e anexos, pneumonia adquirida na comunidade e infecções complicadas do trato urinário nos quais pacientes de 3 meses a 12 anos receberam 15mg/kg de Ertapeném (substância ativa) IV duas vezes ao dia até um máximo de 1g ou 50 mg/kg/dia de ceftriaxona IV em duas doses divididas até um máximo de 2g, e pacientes de 13 a 17 anos que receberam 1g de Ertapeném (substância ativa) IV diariamente ou 50 mg/kg/dia de ceftriaxona IV em dose única.
^† Inclui estudos clínicos de fase IIb de infecções pélvicas agudas e infecções intra-abdominais complicadas nos quais pacientes de 3 meses a 12 anos que receberam 15mg/kg de Ertapeném (substância ativa) IV duas vezes ao dia até um máximo de 1g e pacientes de 13 a 17 anos que receberam 1g de Ertapeném (substância ativa) IV diariamente ou 50mg/kg de ticarcilina/clavulanato em pacientes lt;60 kg ou 3,0 g de ticarcilina/clavulanato em pacientes gt; 60kg, 4 ou 6 vezes ao dia.

Os eventos adversos adicionais reportados com Ertapeném (substância ativa), com incidência gt; 0,5% por sistema corporal, estão listados abaixo

Distúrbios gastrointestinais

Nausea.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Hipotermia, dor no peito, dor abdominal superior, prurido no local da infusão, endurecimento, flebite, inchaço e calor.

Infecções e Infestações

Candidíase, candidíase oral, faringite viral, herpes simples, infecção no ouvido e abscesso abdominal.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do apetite.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Artralgia.

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura, sonolência.

Distúrbios psiquiátricos

Insônia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

Erupção cutânea genital.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Chiado, nasofaringite, derrame pleural, rinite, rinorreia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Dermatite, prurido, erupção eritematosa, lesão de pele.

Distúrbios vasculares

Flebite.

Experiências pós-comercialização: as seguintes experiências adversas pós-comercialização foram relatadas

Sistema imunológico

Anafilaxia, incluindo reações anafilactóides.

Distúrbios psiquiátricos

Estado mental alterado (incluindo agitação, agressividade, delírio, desorientação, mudanças do estado mental).

Distúrbios do sistema nervoso

Depressão do nível de consciência, discinesia, alteração da marcha, alucinações, mioclonia, tremor.

Distúrbios gastrointestinais

Coloração dos dentes.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Urticária, erupções cutâneas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS).

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conectivos

Fraqueza muscular.

Achados de Exames Laboratoriais

Pacientes Adultos em regime de tratamento com Ertapeném (substância ativa)

Experiências adversas laboratoriais reportadas durante estudos clínicos em ? 2,0% dos pacientes adultos tratados com Ertapeném (substância ativa) estão apresentados na Tabela 14. Eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento reportados durante estudos clínicos em ? 2,0% dos pacientes adultos tratados com Ertapeném (substância ativa), incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram aumento de ALT (6,0%), aumento de AST (5,2%), aumento sérico da fosfatase alcalina (3,4%) e aumento da contagem de plaquetas (2,8%). Ertapeném (substância ativa) foi descontinuado devido a experiências adversas laboratoriais em 0,3% dos pacientes.

Tabela 14. Incidência* (%) de experiências adversas laboratoriais reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ? 2,0% dos pacientes adultos tratados com Ertapeném (substância ativa):

* Número de pacientes com experiências adversas laboratoriais/número de pacientes com teste laboratorial.
^† Número de pacientes com um ou mais testes laboratoriais.
^‡ Inclui estudos clínicos de fase IIb/III de infecções intra-abdominais complicadas, infecções complicadas de pele e anexos, e infecções pélvicas agudas.
^§ Inclui estudos clínicos de fase IIb/III de pneumonia adquirida na comunidade e infecções do trato urinário, e Fase IIa.

Experiências adversas laboratoriais adicionais reportadas durante estudos clínicos em gt; 0,1% dos pacientes tratados com Ertapeném (substância ativa) incluem

Aumento na creatinina sérica, glicose sérica, uréia, bilirrubina sérica total, direta e indireta, sódio e potássio séricos, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP); diminuição no potássio sérico, albumina sérica, células sanguíneas brancas, contagem de plaquetas e neutrófilos segmentados.

Em um estudo clínico para o tratamento de infecções de pé diabético, no qual 289 pacientes adultos com diabetes foram tratados com Ertapeném (substância ativa), o perfil de eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento foi em geral similar ao observado em estudos clínicos anteriores.

Profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva

Em um estudo clínico em adultos para a profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva, no qual 476 pacientes receberam dose de 1g de Ertapeném (substância ativa) 1 hora antes da cirurgia e acompanhados por segurança 14 dias pós-cirurgia, o perfil geral das experiências adversas foi geralmente comparáveis ao observado para Ertapeném (substância ativa) em estudos clínicos anteriores.

Pacientes Pediátricos em regime de tratamento com Ertapeném (substância ativa)

Experiências adversas laboratoriais reportadas durante estudos clínicos em ? 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa) estão apresentados na Tabela 15. Eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento reportados durante estudos clínicos em ? 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa), incluindo aqueles que trocaram a terapia com um antimicrobiano oral, foram diminuição da contagem de neutrófilos (3,0%), aumento de ALT (2,2%) e aumento de AST (2,1%).

Tabela 15. Incidência*(%) de experiências adversas laboratoriais especificas reportadas durante o estudo clínico e durante o acompanhamento de 14 dias em ? 2,0% dos pacientes pediátricos tratados com Ertapeném (substância ativa):

*Número de pacientes com experiências adversas laboratoriais/número de pacientes com teste laboratorial, nos quais pelo menos 300 pacientes fizeram o teste.
^† Número de pacientes com um ou mais testes laboratoriais.

Experiências adversas laboratoriais adicionais reportadas durante estudos clínicos em gt; 0,5% dos pacientes tratados com Ertapeném (substância ativa) incluem: aumento da fosfatase alcalina, aumento da contagem de eosinófilos, aumento da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de células sanguíneas brancas e presença de proteína na urina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a probenecida, esta compete pela secreção tubular ativa e, desse modo, inibe a excreção renal do Ertapeném (substância ativa). Essa competição resulta em aumento pequeno, porém estatisticamente significativo, da meia-vida de eliminação (19%) e do grau de exposição sistêmica (25%). Não há necessidade de ajuste posológico quando o Ertapeném (substância ativa) é administrado com a probenecida. Uma vez que o efeito sobre a meiavida é pequeno, não se recomenda a administração concomitante com a probenecida com o objetivo de aumentar a meia-vida do Ertapeném (substância ativa).

Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela glicoproteína P e que o Ertapeném (substância ativa) não é substrato desse transporte. Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o metabolismo mediado por nenhuma das seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que ocorram interações medicamentosas por inibição da depuração mediada pela glicoproteína P ou pelo CYP.

Com exceção do estudo com a probenecida, não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa clínica.

Relatos de casos da literatura mostraram que a coadministração de carbapenêmicos, incluindo Ertapeném (substância ativa), a pacientes recebendo ácido valpróico ou divalproato de sódio resultou em redução da concentração de ácido valpróico. As concentrações de ácido valpróico podem cair abaixo da faixa terapêutica em consequência dessa interação, aumentando, portanto, o risco de crises epiléticas.

Embora o mecanismo desta interação seja desconhecido, dados de estudos in vitro e em animais sugerem que os carbapenêmicos podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronidado do ácido valpróico (VPA-g) a ácido valpróico, diminuindo, portanto as concentrações séricas do ácido valpróico. 

Ação da Substância Ertapenem Sódico – Schering-Plough

Resultados de eficácia

Pacientes Adultos

Infecções Intra-abdominais Complicadas

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 665 adultos com infecções intraabdominais complicadas em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 5 a 14 dias. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: apendicite localizada complicada (estrato 1) e qualquer outra infecção intra-abdominal complicada, incluindo infecções do cólon, do intestino delgado, das vias biliares e peritonite generalizada (estrato 2). Uma a duas semanas após o tratamento, as taxas de sucesso clínico e microbiológico foram de 89,6% (190/212) com Ertapeném (substância ativa) e de 82,7% (162/196) com piperacilina/tazobactam; 4 a 6 semanas após o tratamento (teste de cura), as taxas de sucesso foram de 86,7% (176/203) com Ertapeném (substância ativa) e de 81,3% (157/193) com piperacilina/tazobactam. No teste de cura para os pacientes do estrato 1, as taxas de sucesso foram de 90,4% (85/94) com Ertapeném (substância ativa) e de 90,1% (82/91) com piperacilina/tazobactam e, para os pacientes do estrato 2, foram de 83,5% (91/109) com Ertapeném (substância ativa) e de 73,5% (75/102) com piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções intra-abdominais complicadas passíveis de avaliação microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Em pacientes com bacteremia por E. coli, 100% (3/3) foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância ativa).

Infecções Complicadas de Pele e Anexos (incluindo infecções por diabetes de extremidades inferiores)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 540 adultos com infecções complicadas de pele e anexos em um estudo clínico que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 7 a 14 dias. Foram incluídos pacientes com infecções por diabetes de extremidades inferiores, abscesso profundo de tecido mole, infecção de ferida pós-trauma e celulite com drenagem purulenta. A taxa de sucesso clínico depois de 10 a 21 dias de tratamento (teste de cura) foi de 82,2% (152/185) com Ertapeném (substância ativa) e de 84,5% (147/174) com piperacilina/tazobactam Por tipo de infecção, as taxas de sucesso clínico no teste de cura para Ertapeném (substância ativa) e piperacilina/tazobactam foram, respectivamente: diabetes de extremidades inferiores, 65,7% (23/35) e 73,3% (22/30); abscesso profundo de tecido mole, 96,7% (29/30) e 94,4% (34/36); infecção de ferida pós-trauma, 83,3% (25/30) e 84,6% (22/26); celulite com drenagem purulenta, 93,1% (27/29) e 87,5% (21/24).

As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas de pele e anexos passíveis de avaliação microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Infecções de Pé Diabético

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 586 adultos para o tratamento de infecções de pé diabético em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou Ertapeném (substância ativa) (1 g IV uma vez ao dia) com piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas). Ambos os regimes permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral para completar 5 a 28 dias de tratamento (parenteral e oral). A taxa de sucesso clínico 10 dias após a terapia foi de 87,4% (180/206) com o Ertapeném (substância ativa) e 82,7 % (162/196) com a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxas de sucesso clínico na visita pós-terapia para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções de pé diabético passíveis de avaliação microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.
⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.

Pneumonia Adquirida na Comunidade

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 866 adultos com pneumonia adquirida na comunidade em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por amoxicilina/clavulanato por via oral para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso clínico (estudos agrupados) depois de 7 a 14 dias de tratamento (teste de cura) foram de 92,0% (335/364) com o Ertapeném (substância ativa) e de 91,8% (270/294) com a ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica agrupados são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com pneumonia adquirida na comunidade passíveis de avaliação microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por S. pneumoniae, 88,9% (16/18) foram tratados com sucesso com Ertapeném (substância ativa); nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.

Infecções Complicadas do Trato Urinário (incluindo pielonefrite)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 850 adultos com infecções complicadas do trato urinário (incluindo pielonefrite), em dois estudos clínicos controlados, randômicos, multicêntricos, duplo-cegos, que compararam o Ertapeném (substância ativa) (1 g por via parenteral/dia) com a ceftriaxona (1 g por via parenteral/dia). Foi permitido trocar os antibióticos parenterais por ciprofloxacino oral (500 mg 2 vezes ao dia) para completar 10 a 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) depois de 5 a 9 dias de tratamento (teste de cura) foram de 89,5% (229/256) para Ertapeném (substância ativa) e de 91,1% (204/224) para ceftriaxona. No período basal, os pacientes foram estratificados em dois grupos: pielonefrite e qualquer outra infecção complicada do trato urinário. No estrato da pielonefrite, as taxas de sucesso microbiológico (estudos agrupados) foram de 91,3% (116/127) com o Ertapeném (substância ativa) e de 93,4% (99/106) com a ceftriaxona. As taxas de erradicação (combinadas) no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Taxas de erradicação no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecções complicadas do trato urinário passíveis de avaliação microbiológica:

* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Dos pacientes com bacteremia por E. coli, 91,7% (22/24) foram tratados com sucesso com o Ertapeném (substância ativa); nenhum desses pacientes apresentava bacteremia persistente documentada.

Infecções Pélvicas Agudas (incluindo endomiometrite pós-parto, aborto séptico e infecções ginecológicas pós-cirúrgicas)

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em 412 adultos com infecções pélvicas agudas (inclusive 350 com infecções obstétricas/pós-parto e 45 com aborto séptico) em um estudo clínico controlado, randômico, multicêntrico, duplo-cego, que comparou o Ertapeném (substância ativa) (1 g IV por dia) com a associação piperacilina/tazobactam (3,375 g IV a cada 6 horas) durante 3 a 10 dias. As taxas de sucesso clínico depois de 2 a 4 semanas de tratamento (teste de cura) foram de 93,9% (153/163) com o Ertapeném (substância ativa) e de 91,5% (140/153) com a piperacilina/tazobactam. As taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6. Taxas de sucesso clínico no teste de cura para cada patógeno entre os pacientes adultos com infecção pélvica aguda passíveis de avaliação microbiológica:

⁺ Inclui Bacteroides fragilis e espécies do grupo do B. fragilis.
* Número de isolados com avaliação de resposta favorável/Número total de isolados.

Profilaxia de Infecções no Sítio Cirúrgico Após Cirurgia Colorretal Eletiva

Um estudo clínico, multicêntrico, randômico, duplo-cego e de não-inferioridade, avaliou em adultos, o Ertapeném (substância ativa) como profilaxia de infecções no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva. Esse estudo comparou a dose única de Ertapeném (substância ativa) IV (1g) versus cefotetana (2g), ambos administrados durante 30 minutos, 1 hora antes da cirurgia colorretal eletiva. Definiu-se o teste de profilaxia como sem evidência de infecção cirúrgica local, fístula anastomótica pós-operatória ou uso inexplicável de antibiótico, na população clinicamente avaliável por até e inclusive a visita da quarta semana de acompanhamento após o tratamento. O estudo inclui 500 pacientes distribuídos de forma randômica para receber Ertapeném (substância ativa) e 502 pacientes distribuídos de forma randômica para receber cefotetana. A população de intenção de tratamento modificada (MITT) consistiu de 451 pacientes que receberam Ertapeném (substância ativa) e 450 pacientes que receberam cefotetana e incluiu todos os pacientes que foram distribuídos de forma randômica, tratados e que se submeteram à cirurgia colorretal eletiva com preparação adequada do intestino. A população clinicamente avaliável foi um subgrupo da população MITT e consistiu de pacientes que receberam dose completa da terapia em estudo, não mais que 2 horas antes da incisão cirúrgica e não mais que 6 horas antes do fechamento cirúrgico.

Havia informação suficiente sobre os pacientes clinicamente avaliáveis para determinar o resultado na avaliação de acompanhamento na quarta semana, e não havia fatores de confusão com potencial de interferir na avaliação do resultado. Exemplos de fatores de confusão incluem violação ao uso de antibióticos anteriores ou concomitantes, necessidade de um segundo procedimento cirúrgico durante o período do estudo e identificação de uma infecção em local distante, com administração concomitante de antibiótico e nenhuma evidência de infecção de ferida.

Trezentos e quarenta e seis pacientes distribuídos de modo randômico para receber Ertapeném (substância ativa) e 339 pacientes distribuídos de modo randômico para receber cefotetana eram clinicamente avaliáveis. As taxas de sucesso da profilaxia na quarta semana de acompanhamento após o tratamento nos pacientes clinicamente avaliáveis foram 70,5% (244/346) com Ertapeném (substância ativa) e 57,2% (194/339) com cefotetana (diferença 13,3%[I.C. 95%: 6,1 -20,4], plt; 0,001). A falha profilática por infecções cirúrgicas locais ocorreu em 18,2% (63/346) com Ertapeném (substância ativa) e 31,0% (105/339) com cefotetana. Fístula anastomótica pós-operatória ocorreu em 2,9% (10/346) com Ertapeném (substância ativa) e 4,1% (14/339) com cefotetana. Ocorreu uso inexplicável de antibióticos em 8,4% (39/346) com Ertapeném (substância ativa) e 7,7% (36/339) com cefotetana.

Apesar do número pequeno de pacientes em alguns subgrupos, em geral, a taxa de resposta clínica por idade, gênero e raça foram consistentes com os resultados encontrados na população clinicamente avaliável. Na análise MITT, a taxa de sucesso profilático na quarta semana pós-tratamento foi 58,3% (263/451) com Ertapeném (substância ativa) e 48,9% (220/450) com cefotetana (diferença 9,4% [I.C. 95%: 2,9 – 15,9], p=0.002). A diferença estatística significativa a favor do Ertapeném (substância ativa) perante a cefotetana, no que diz respeito ao desfecho primário, foi observada com nível de significância de 5% neste estudo. Não foi realizado um segundo estudo adequado e bem controlado para confirmar esses achados, portanto, a superioridade de Ertapeném (substância ativa) sobre cefotetana não foi demonstrada.

Pacientes Pediátricos

O Ertapeném (substância ativa) foi avaliado em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos multicêntricos e randômicos. O primeiro estudo incluiu 404 pacientes e comparou o Ertapeném (substância ativa) (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com a ceftriaxona (50 mg/kg/dia IV divididos em duas doses para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade e uma dose única diária de 50 mg/kg/dia IV em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade) para o tratamento de infecções do trato urinário (ITU) complicadas, infecções de pele e tecidos moles (IPTM) ou pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Os dois esquemas permitiam a troca para amoxicilina/clavulanato via oral durante um total de até 14 dias de tratamento (parenteral e oral). As taxas de sucesso microbiológico avaliáveis por protocolo em pacientes com ITU tratados foram de 87,0% (40/46) com Ertapeném (substância ativa) e 90,0% (18/20) com ceftriaxona. As taxas de sucesso clínico avaliáveis por protocolo em pacientes com IPTM tratados foram de 95,5% (64/67) com Ertapeném (substância ativa) e 100% (26/26) com ceftriaxona e, em pacientes com PAC, foram de 96,1% (74/77) com Ertapeném (substância ativa) e 96,4% (27/28) com ceftriaxona.

O segundo estudo incluiu 112 pacientes e comparou o Ertapeném (substância ativa) (15 mg/kg IV a cada 12 horas para pacientes de 3 meses a 12 anos de idade, e 1 g IV uma vez ao dia para pacientes de 13 a 17 anos de idade) com ticarcilina/clavulanato (50 mg/kg para pacientes com peso lt;60 kg ou 3,0 g para pacientes com peso gt;60 kg, 4 ou 6 vezes/dia) por até 14 dias, para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas (IPA). Para os pacientes com infecções intra-abdominais (principalmente pacientes com apendicite perfurada ou complicada), as taxas de sucesso clínico foram de 83,7% (36/43) com Ertapeném (substância ativa) e de 63,6% (7/11) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo. Para as pacientes com IPA (endomiometrite obstétrica espontânea ou pós-cirúrgica ou aborto séptico), as taxas de sucesso clínico foram de 100% (23/23) com Ertapeném (substância ativa) e de 100% (4/4) com ticarcilina/clavulanato na análise avaliável por protocolo.

Características farmacológicas

Classe Terapêutica: Ertapeném (substância ativa) é um 1-? metilcarbapeném sintético de ação prolongada e estruturalmente relacionado aos antibióticos betalactâmicos (como as penicilinas e as cefalosporinas), disponível em formulação estéril para uso parenteral e com atividade contra um amplo espectro de bactérias Gram-positivas e Gramnegativas, aeróbias e anaeróbias.

Mecanismo de Ação

O Ertapeném (substância ativa) apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias. A atividade bactericida do Ertapeném (substância ativa) resulta da inibição da síntese da parede celular e é mediada pela ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); o Ertapeném (substância ativa) apresenta alta afinidade pelas PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5 da Escherichia coli, com preferência pelas PBPs 2 e 3. O Ertapeném (substância ativa) é significativamente estável à hidrólise pela maioria das classes de betalactamases, incluindo as penicilinases, as cefalosporinases e as betalactamases de espectro estendido, mas não as metalobetalactamases.

Microbiologia

Demonstrou-se que Ertapeném (substância ativa) é ativo in vitro e em infecções clínicas contra a maioria das cepas dos seguintes micro-organismos

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos

• Staphylococcus aureus (inclusive cepas produtoras de penicilinase);
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pneumoniae;
• Streptococcus pyogenes.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos

• Escherichia coli;
• Haemophilus influenzae (inclusive cepas produtoras de betalactamase);
• Klebsiella pneumoniae;
• Moraxella catarrhalis;
• Proteus mirabilis.

Anaeróbios

• Bacteroides fragilis e outras espécies do grupo do B. fragilis;
• Clostridium spp. (excluindo C. difficile);
• Eubacterium spp.;
• Peptostreptococcus spp.;
• Porphyromonas asaccharolytica;
• Prevotella spp.

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém não se sabe qual sua significância clínica.

In vitro, as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de Ertapeném (substância ativa) são ? 1 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de Streptococcus spp. (inclusive Streptococcus pneumoniae), ? 0,5 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de Haemophilus spp., ? 2 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas de outros micro-organismos anaeróbios facultativos e aeróbios e ? 4 mcg/mL contra a maioria (? 90%) das cepas dos micro-organismos estritamente anaeróbios relacionados a seguir (a segurança e a eficácia de Ertapeném (substância ativa) para o tratamento das infecções clínicas causadas por esses micro-organismos, entretanto, não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados)

Gram-positivos aeróbios e anaeróbios facultativos

• Staphylococcus spp., coagulase-negativa, sensível à meticilina;
• Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina;
• Streptococcus viridans.

Obs.: estafilococos resistentes à meticilina são resistentes a Ertapeném (substância ativa). Muitas cepas de Enterococcus faecalis e a maioria das cepas de Enterococcus faecium são resistentes.

Gram-negativos aeróbios e anaeróbios facultativos

• Citrobacter freundii;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter cloacae;
• Escherichia coli produtora de ESBLs;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella oxytoca;
• Klebsiella pneumoniae produtora de ESBLs;
• Morganella morganii;
• Proteus vulgaris;
• Serratia marcescens.

Obs.: muitas cepas dos micro-organismos mencionados acima, resistentes a vários outros antibióticos (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas [inclusive as de terceira geração] e aminoglicosídeos), são sensíveis a Ertapeném (substância ativa).

Anaeróbios

• Fusobacterium spp.;
• Farmacocinética.

Absorção

O Ertapeném (substância ativa) reconstituído com cloridrato de lidocaína a 1% injetável USP (em solução fisiológica sem epinefrina) é bem absorvido após a administração IM da dose recomendada de 1 g. A biodisponibilidade média é de cerca de 92%. Após a administração de 1 g/dia IM, as concentrações plasmáticas máximas médias (C_máx) são atingidas em cerca de 2 horas (T_máx).

Distribuição

A taxa de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas plasmáticas humanas é elevada. Em adultos jovens saudáveis, a taxa de ligação do Ertapeném (substância ativa) às proteínas diminui à medida que as concentrações plasmáticas aumentam de cerca de 95% em concentrações plasmáticas aproximadas de lt; 100 mcg/mL a cerca de 85% em concentrações plasmáticas aproximadas de 300 mcg/mL.

A Tabela 7 apresenta as concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) do Ertapeném (substância ativa) após infusão IV de dose única de 1 g ou 2 g durante 30 minutos e após administração IM de dose única de 1 g a adultos jovens saudáveis.

Tabela 7. Concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) após administração de dose única:

⁺ As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.

A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de Ertapeném (substância ativa) em adultos aumenta quase proporcionalmente à dose na faixa posológica de 0,5 g a 2 g.

Não há acúmulo de Ertapeném (substância ativa) em adultos após doses múltiplas IV de 0,5 g a 2 g/dia ou doses IM de 1 g/dia.

As concentrações plasmáticas médias (mcg/mL) de Ertapeném (substância ativa) em pacientes pediátricos são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8. Concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) após administração de dose única IV* em pacientes pediátricos:

* As doses IV foram infundidas com velocidade de infusão constante durante 30 minutos.
^† Até a dose máxima de 1 g/dia.
^‡ Até a dose máxima de 2 g/dia.
^§ Com base em 3 pacientes que receberam 1 g de Ertapeném (substância ativa) e foram voluntariamente submetidos à avaliação farmacocinética em um dos dois estudos de segurança e eficácia.

O volume de distribuição (Vdss) de Ertapeném (substância ativa) em adultos é de cerca de 8 litros (0,11 litros/kg), aproximadamente 0,2 litros/kg em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade e aproximadamente 0,16 litros/kg em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade.

O Ertapeném (substância ativa) penetra as vesículas cutâneas induzidas por sucção. A Tabela 9 apresenta as concentrações de Ertapeném (substância ativa) obtidas no fluido de vesículas cutâneas a cada ponto de amostragem no terceiro dia de administração IV de 1 g em dose única. A proporção da AUC no fluido da vesícula cutânea para a AUC no plasma é de 0,61. Tabela 9. Concentrações (mcg/mL) de Ertapeném (substância ativa) no fluido de vesícula cutânea de adultos em cada ponto de amostragem no 3º dia de administração IV de dose única de 1 g.

O nível de Ertapeném (substância ativa) no leite de 5 nutrizes foi determinado aleatoriamente ao longo das 24 horas, durante 5 dias consecutivos, após a administração IV da última dose de 1 g. A concentração de Ertapeném (substância ativa) no leite materno determinada no último dia de tratamento (5 a 14 dias após o parto) nas 5 mulheres foi lt; 0,38 mcg/mL; as concentrações máximas não foram avaliadas. No quinto dia após a descontinuação do tratamento, o nível de Ertapeném (substância ativa) não foi detectado no leite de 4 mulheres e foram detectados níveis mínimos (lt; 0,13 mcg/mL) em uma delas.

Estudos in vitro indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o transporte de digoxina ou vimblastina mediado pela glicoproteína P e que ele também não é substrato para esse transporte.

Metabolismo

Após infusão IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) marcado com substância radioativa, a radioatividade plasmática consiste principalmente de Ertapeném (substância ativa) (94%) em adultos jovens saudáveis. O principal metabólito do Ertapeném (substância ativa) é o derivado de anel aberto, formado pela hidrólise do anel betalactâmico.

Estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que o Ertapeném (substância ativa) não inibe o metabolismo mediado pelas seis principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminação: o Ertapeném (substância ativa) é eliminado principalmente pelos rins. A meia-vida plasmática média em adultos jovens saudáveis e pacientes de 13 a 17 anos de idade é de cerca de 4 horas e aproximadamente 2,5 horas em pacientes pediátricos de 3 meses a 12 anos de idade.

Após a administração IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) marcado com substância radioativa a adultos jovens saudáveis, cerca de 80% da dose é recuperada na urina (aproximadamente 38% na forma inalterada e 37% como o metabólito de anel aberto) e 10% nas fezes.

Em adultos jovens saudáveis que receberam 1 g IV, as concentrações urinárias médias de Ertapeném (substância ativa) excederam 984 mcg/mL até 2 horas após a dose e 52 mcg/mL 12 a 24 horas após a dose.

Características dos Pacientes

Sexo

As concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) são comparáveis em homens e mulheres.

Crianças

Após uma dose IV de 1 g ao dia, as concentrações plasmáticas de Ertapeném (substância ativa) são comparáveis em pacientes pediátricos de 13 a 17 anos de idade e adultos.

Após uma dose de 20 mg/kg (até a dose máxima de 1 g), os valores do parâmetro farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade foram geralmente comparáveis àqueles de pacientes adultos jovens saudáveis. Três de seis pacientes entre 13 a 17 anos de idade receberam uma dose menor do que 1 g. Para fornecer uma estimativa dos dados farmacocinéticos como se todos os pacientes dessa faixa etária tivessem recebido uma dose de 1 g, os dados farmacocinéticos foram calculados com ajuste para uma dose de 1 g, assumindo linearidade. A comparação dos resultados mostra que uma dose de 1 g de Ertapeném (substância ativa) diariamente tem perfil farmacocinético em pacientes de 13 a 17 anos de idade comparável ao de adultos.

As taxas de AUC (13 a 17 anos de idade/adultos), a concentração no final da infusão e a concentração no ponto médio do intervalo da dose foram, respectivamente, 0,99, 1,20, e 0,84.

As concentrações plasmáticas no ponto médio do intervalo da dose após uma dose única IV de 15 mg/kg de Ertapeném (substância ativa) em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade são comparáveis às concentrações plasmáticas do ponto médio do intervalo da dose após uma dose diária IV de 1g em adulto. A depuração plasmática (mL/min/kg) de Ertapeném (substância ativa) em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade é aproximadamente 2 vezes maior quando comparada à de adultos. O valor da AUC (duplicado para o modelo de um esquema de duas doses ao dia, ou seja, exposição a 30 mg/kg/dia) de uma dose de 15 mg/kg em pacientes de 3 meses a 12 anos de idade foi comparável ao valor da AUC em pacientes adultos jovens saudáveis que receberam uma dose IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa).

Idosos

Após administração IV de 1 g e 2 g de Ertapeném (substância ativa), as concentrações plasmáticas são um pouco mais altas (aproximadamente 39% e 22%, respectivamente) em adultos idosos (? 65 anos de idade) do que em adultos jovens (lt; 65 anos de idade). Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética de Ertapeném (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática ainda não foi estabelecida. Como o Ertapeném (substância ativa) é pouco metabolizado no fígado, não se espera que sua farmacocinética seja alterada pela insuficiência hepática, portanto não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência Renal

Em comparação com a AUC em indivíduos saudáveis (25 a 82 anos de idade), a AUC após uma dose única IV de 1 g de Ertapeném (substância ativa) é semelhante em pacientes adultos com insuficiência renal leve (Clcr 60- 90 mL/min/1,73 m²), é cerca de 1,5 vez maior em pacientes adultos com insuficiência renal moderada (Clcr 31- 59 mL/min/1,73 m²), é aproximadamente 2,6 vezes maior em pacientes adultos com insuficiência renal avançada (Clcr 5-30 mL/min/1,73 m²) e é cerca de 2,9 vezes maior em pacientes com insuficiência renal terminal (Clcr lt;10 mL/min/1,73 m²). Após administração IV de uma dose única de 1 g imediatamente antes da sessão de hemodiálise, cerca de 30% da dose é recuperada no dialisado. Não há dados em pacientes pediátricos com insuficiência renal.

Recomenda-se ajuste posológico para pacientes adultos com insuficiência renal em estágio avançado ou terminal.