Bula do Esbriet

Como o Esbriet funciona?

Ainda não se sabe detalhadamente como a pirfenidona funciona. Mas já se sabe que ela tem propriedades antiinflamatórias e antifibróticas e atua sobre os aspectos fibrótico crônico e inflamatório da fibrose pulmonar idiopática.

Esbriet reduz o acúmulo de células inflamatórias em resposta a vários estímulos. Também atenua a formação de fibroblastos (células de fibrose) e a produção de substâncias que promovem a inflamação.

Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de Esbriet, a máxima concentração no sangue foi alcançada entre 30 minutos a 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora).

Contraindicação do Esbriet

Você não pode tomar o Esbriet se:

• Tiver alergia à pirfenidona, que é o componente ativo de Esbriet, ou a algum dos excipientes (outras substâncias contidas no medicamento);
• Histórico de angioedema devido ao uso de pirfenidona;
• Se tiver doença do fígado grave ou terminal;
• Se tiver doença do rim grave ou terminal que requer diálise;
• Se estiver fazendo uso de fluvoxamina, que é um medicamento utilizado no tratamento de depressão e de transtorno obsessivo compulsivo (TOC).

Como usar o Esbriet

Você deve tomar Esbriet com água, sem abrir, partir ou mastigar as cápsulas.

O ideal é que seja ingerido junto com uma refeição, para reduzir a possibilidade de náuseas e tontura aparecerem.

Posologia do Esbriet

Quando você for começar o tratamento, seu médico iniciará com uma dose baixa e o aumento será gradativo, até atingir a dose diária, de nove cápsulas por dia.

Dias 1 a 7

Uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia).

Dias 8 a 14

Duas cápsulas, três vezes por dia (1602 mg/dia).

Dias 15 em diante

Três cápsulas, três vezes por dia (2403 mg/dia).

A dose diária recomendada de Esbriet para pacientes com FPI é de três cápsulas de 267 mg três vezes por dia, administradas junto com alimentos, até o total de 2403 mg/dia.

Doses acima de 2403 mg/dia não são recomendadas para nenhum paciente.

Ajustes de doses

Se você tiver intolerância ao medicamento por causa de reações adversas gastrintestinais, você deve lembrar-se de tomar Esbriet junto com alimentos. Se os sintomas continuarem, o médico poderá reduzir a dose do medicamento e depois aumentar gradualmente conforme sua tolerância.

Se mesmo assim você continuar com sintomas, pode ser necessário interromper o medicamento durante uma ou duas semanas até que os sintomas desapareçam.

Se você apresentar reação de fotossensibilidade leve a moderada, deve lembrar-se de usar o bloqueador solar diariamente e evitar a exposição ao sol. A dose de Esbriet poderá ser reduzida a critério médico. Se a erupção cutânea persistir depois de 7 dias, Esbriet deve ser interrompido durante 15 dias e depois ser introduzido gradualmente.

Se você apresentar reação de fotossensibilidade grave, deve suspender a medicação e procurar seu médico. Depois de resolvida a erupção, o médico poderá reintroduzir novamente o medicamento gradualmente.

Se você apresentar aumento significativo das enzimas hepáticas (substâncias dosadas no sangue para avaliar a função do fígado) pode ser necessário reduzir a dose, interromper a administração e verificar se você tomou algum outro medicamento que possa estar interferindo em seu tratamento. Seu médico saberá como ajustar Esbriet da melhor forma.

Se o valor dessas enzimas for mais de 5 vezes o limite superior do normal, Esbriet deverá ser descontinuado definitivamente, e você não poderá mais receber este medicamento.

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros medicamentos, como fluvoxamina e ciprofloxacina, pois seu médico poderá precisar ajustar a dose de Esbriet.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose se você tiver 65 anos de idade ou mais.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose se você apresenta alteração leve a moderada do fígado, mas é necessário observar com mais cuidado sinais de toxicidade, porque alguns pacientes apresentam níveis mais elevados da pirfenidona nessa situação.

O Esbriet não foi estudado em insuficiência grave do fígado. Por isso, você não poderá usar este medicamento se tiver insuficiência hepática grave. Durante o tratamento devem ser feitos exames de sangue para verificar como está o funcionamento do fígado.

Insuficiência renal

Se você tem alteração do funcionamento dos rins grau leve, poderá receber Esbriet em doses habituais. Esbriet deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada. Se a insuficiência renal for grave ou se você precisar de diálise, não poderá tomar Esbriet, porque este medicamento não foi testado em pessoas nessa situação.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar o Esbriet?

Se você esquecer de tomar uma dose de Esbriet, tome a próxima dose assim que se lembrar. Não tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Se você esquecer de tomar uma dose de Esbriet por 14 dias consecutivos ou mais, você deve reiniciar a terapia se submetendo ao esquema gradual da dose durante 2 semanas até a dose diária recomendada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Esbriet

Alguns pacientes apresentam alterações nos exames de sangue que detectam alterações no fígado quando tomam Esbriet aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubinas). Por isso, antes de começar a tomar Esbriet, você terá que fazer exames de sangue para verificar a dosagem dessas substâncias.

Depois de iniciado o tratamento, terá que refazer esses exames mensalmente nos 6 primeiros meses e depois a cada 3 meses. Se houver elevação significativa nesses exames, será preciso ajuste de dose de Esbriet ou até a sua suspensão, a critério do seu médico.

A exposição direta à luz do sol (ou mesmo bronzeamento artificial) deve ser evitada ou reduzida durante o tratamento com Esbriet.

Você deverá usar bloqueador solar eficaz diariamente, usar roupas que protejam contra a exposição solar e evitar outros medicamentos que também provoquem fotossensibilidade. Se você apresentar sintomas de fotossensibilidade (queimadura solar) ou erupções na pele, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário interromper a medicação.

Há relatos de angioedema (alguns sérios) tais como inchaço da face, lábios e / ou língua, que podem ser associados com dificuldade em respirar ou respiração ofegante em associação com o uso de Esbriet.

Se você apresentar alguns desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário interromper a medicação.

Esbriet pode causar tontura e cansaço, por isso, tenha cuidado se você precisar se envolver em atividades que requer atenção e coordenação.

Esbriet pode causar perda de peso e por isso seu médico monitorará o seu peso enquanto estiver tomando esse medicamento.

Distúrbios gastrintestinais como náusea, diarreia, dispepsia, vômito, refluxo e dor abdominal podem ocorrer com o uso de Esbriet. Se você apresentar alguns desses sintomas, informe ao seu médico imediatamente, porque pode ser necessário modificar a dose do medicamento.

Esbriet deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Este medicamento não foi estudado em pessoas com insuficiência renal grave ou terminal que necessitam de diálise. Por isso, Esbriet não deve ser administrado a pessoas nessas condições.

Como os níveis deste medicamento podem aumentar em algumas pessoas com insuficiência hepática (comprometimento da função do fígado), é necessário monitorar por meio de exames de sangue. Esbriet não foi estudado em pessoas com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal e não deve ser administrado a pessoas nessas condições.

Até o momento, não há informações de que a pirfenidona possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

A pirfenidona, substância ativa de Esbriet, é transformada no fígado, por meio de algumas enzimas, para depois ser eliminada. Substâncias que alteram essas enzimas podem modificar a concentração de Esbriet no sangue e aumentar a chance de reações adversas ou diminuir o efeito do medicamento.

A fluvoxamina inibe a principal enzima transformadora de Esbriet. Por isso, há um acúmulo de 4 x na concentração de Esbriet. Dessa forma, é contraindicado tomar esses dois medicamentos concomitantemente. Para alguns outros medicamentos, o acúmulo não é tão grande, e o medicamento até pode ser administrado, mas a dose de Esbriet tem que ser reduzida. É o caso do ciprofloxacino, um antibiótico usado para infecções urinárias e outras infecções.

Informe sempre ao seu médico se estiver tomando qualquer tipo de medicamento.

Você precisa parar de fumar antes do tratamento com Esbriet. O fumo acelera a enzima que metaboliza Esbriet e reduz o efeito deste medicamento. O omeprazol (usado para problemas gástricos) e a rifampicina (antibiótico usado no tratamento de tuberculose) podem reduzir também os níveis de Esbriet no sangue e, consequentemente, o seu efeito terapêutico.

Por isso, o uso desses medicamentos deve ser interrompido sempre que possível.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Esbriet

As informações sobre as reações adversas são baseadas na experiência em pacientes tratados em estudos clínicos (623 pacientes).

Infecções e infestações

Muito comum:

Infecções de garganta ou vias respiratórias.

Comum:

Infecção urinária.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Muito comum:

Anorexia (falta de apetite), redução de peso.

Comum:

Redução do apetite.

Distúrbios psiquiátricos

Muito comum:

Insônia.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum:

Cefaleia, tontura.

Comum:

Disgeusia (alteração do paladar), sonolência, cansaço.

Distúrbios vasculares

Comum:

Fogacho.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos

Muito comum:

Tosse, falta de ar.

Comum:

Tosse produtiva (com expectoração).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum:

Náuseas, diarreia, dispepsia, vômitos, doença do refluxo gastroesofágico, constipação.

Comum:

Desconforto estomacal, dor abdominal superior, distensão abdominal, dor abdominal, flatulência, desconforto abdominal, gastrite.

Distúrbios Hepatobiliares

Comum:

Gama glutamil transferase (GGT), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) aumentadas (substâncias dosadas em exame de sangue e que demonstram alteração das células do fígado).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Muito comum:

Erupção cutânea.

Comum:

Reação de fotossensibilidade (excesso de sensibilidade à luz solar, geralmente com sintomas de queimadura), prurido (coceira), eritema (vermelhidão), pela seca, rash macular (múltiplas manchas de cor avermelhada), rash com prurido (vermelhidão com coceira), erupção cutânea erimatosa (erupção cutânea com vermelhidão).

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo

Muito comum:

Artralgia (dor nas articulações).

Comum:

Mialgia (dor muscular).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Muito comum:

Fadiga.

Comum:

Astenia (fraqueza), dor no peito.

Dano por envenenamento e complicações de procedimento

Comum:

Queimadura de sol.

Pós-comercialização

Além das reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificada durante o uso pós-aprovação de pirfenidona. Como essas reações podem ser reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Distúrbios do sangue e sistema linfático:

Agranulocitose (falta de produção de um tipo de glóbulo branco do sangue, os granulócitos, responsáveis principalmente pelo combate às bactérias).

Distúrbios de sistema imunológico:

Angioedema (Edema de face e da garganta que pode levar à dificuldade para respirar).

Distúrbios hepatobiliares:

Bilirrubina aumentada em combinação com ALT e AST aumentadas (substâncias dosadas em exame de sangue e que demonstram alteração das células do fígado).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Esbriet

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados sobre a utilização de Esbriet por gestantes. Em animais, ocorre potencial para acúmulo da substância ativa (pirfenidona) ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses altas administradas a ratas prenhas, ocorreu prolongamento da gestação e diminuição da viabilidade dos fetos. Por isso, é preferível não utilizar Esbriet se você estiver grávida.

Em estudos com animais não foi identificada redução da fertilidade.

Não se sabe se o Esbriet é excretado no leite materno. Em animais, foi detectado potencial para acúmulo da substância ativa perfenidona e de seus metabólitos no leite. Como não é possível afastar um possível risco para a criança que está sendo amamentada, é preciso optar entre tomar Esbriet ou continuar com a amamentação.

Crianças

A segurança e eficácia de Esbriet não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose de Esbriet se você tem 65 anos de idade ou mais.

Dirigir e operar máquinas

Não foi feito nenhum estudo sobre a interferência no Esbriet na capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto como o Esbriet pode provocar tontura e fadiga, isso poderia ter influência nessas atividades. Portanto, recomenda-se cuidado.

Composição do Esbriet

Apresentações

Cápsulas gelatinosas duras de 267 mg em frasco com 270 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula gelatinosa contém:

267 mg Pirfenidona.

Excipientes:

Croscarmelose sódica, celulose microcristalina, povidona, estearato de magnésio e água purificada.

Cápsula:

 Dióxido de titânio e gelatina.

Superdosagem do Esbriet

Ainda não se tem muita informação sobre o que ocorre em uma ingestão maior que a recomendada de Esbriet.

Alguns voluntários adultos receberam doses totais de até 4806 mg por dia (6 cápsulas, 3 vezes ao dia). As reações foram leves, passageiras e compatíveis com as reações adversas mais frequentes de Esbriet.

Em caso de suspeita de overdose, assistência médica deve ser fornecida, incluindo o monitoramento dos sinais vitais e acompanhamento de perto do seu estado clínico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Esbriet

A Pirfenidona (substância ativa) é metabolizada principalmente através de CYP1A2, com mínimas contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Fluvoxamina e inibidores da CYP1A2

Em um estudo Fase 1, a coadministração de Pirfenidona (substância ativa) e fluvoxamina (um potente inibidor de CYP1A2 com efeitos inibitórios sobre outras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou em um aumento de 4 vezes na exposição a Pirfenidona (substância ativa) em não fumantes.

Pirfenidona (substância ativa) é contraindicado em pacientes em uso concomitante de fluvoxamina. A fluvoxamina deve ser descontinuada antes do início da terapia com Pirfenidona (substância ativa) e evitada durante o tratamento, devido à depuração reduzida da Pirfenidona (substância ativa).

Extrapolações in vitro e in vivo indicam que inibidores potentes e seletivos de CYP1A2 têm o potencial para aumentar a exposição a Pirfenidona (substância ativa) em aproximadamente 2 a 4 vezes. Se o uso concomitante de Pirfenidona (substância ativa) com um inibidor potente e seletivo de CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser reduzida para 801 mg por dia (uma cápsula, três vezes por dia). Os pacientes devem ser monitorados com cuidado em relação à emergência de reações adversas associadas com a terapia de Pirfenidona (substância ativa). Descontinue Pirfenidona (substância ativa), se necessário.

A coadministração de Pirfenidona (substância ativa) e ciprofloxacino 750 mg (inibidor moderado e seletivo de CYP1A2) aumentou a exposição a Pirfenidona (substância ativa) em 81%. Se o uso de ciprofloxacino 750 mg duas vezes por dia não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona (substância ativa) deve ser reduzida para 1602 mg por dia (duas cápsulas, três vezes por dia). Pirfenidona (substância ativa) deve ser usado com cautela quando o ciprofloxacino for utilizado em dose de 250 mg ou 500 mg, uma ou duas vezes por dia.

Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes tratados com outros inibidores moderados de CYP1A2.

Agentes ou combinações de agentes que sejam inibidores moderados ou potentes de CYP1A2 e também uma ou mais das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (substância ativa) (CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) devem ser evitadas durante o tratamento com Pirfenidona (substância ativa).

Uso de cigarro e indutores de CYP1A2

Um estudo Fase 1 de interação avaliou o efeito do cigarro (indutor CYP1A2) sobre a farmacocinética de Pirfenidona (substância ativa). A exposição a Pirfenidona (substância ativa) em tabagistas foi 50% da observada em não fumantes. O tabagismo tem o potencial para induzir a produção de enzimas hepáticas e por isso aumenta a depuração e reduz a exposição ao Pirfenidona (substância ativa). O uso concomitante de indutores potentes de CYP1A2, incluindo o fumo, deve ser evitado durante a terapia com Pirfenidona (substância ativa) com base na relação observada entre o uso de cigarro e seu potencial para induzir CYP1A2. Os pacientes devem ser estimulados a descontinuar o uso de indutores potentes de CYP1A2 e interromper o tabagismo antes e durante o tratamento com Pirfenidona (substância ativa).

No caso de indutores moderados de CYP1A2 (p.ex., omeprazol), o uso concomitante pode teoricamente resultar em redução dos níveis plasmáticos de Pirfenidona (substância ativa).

A coadministração de medicamentos que atuem como indutores potenciais tanto de CYP1A2 quanto de outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (substância ativa) (p.ex., rifampicina) pode resultar em redução significativa dos níveis plasmáticos de Pirfenidona (substância ativa). Esses medicamentos devem ser evitados sempre que possível.

Ação da Substância Esbriet

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de Pirfenidona (substância ativa) foi estudada em três estudos multinacionais, Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com FPI.

O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia com placebo.

Os critérios de inclusão do estudo foram

• Capacidade predita de CVF ? 50%;
• Capacidade predita de difusão de DLCO ? 35%;
• Porcentagem da capacidade predita de CVF ou porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ? 90%;
• Tempo desde o diagnóstico ? 48 meses;
• VEF1 /CVF ? 0,7 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ? 150 m (e saturação do oxigênio ?83% com suplementação de oxigênio ?6 L/minuto durante o teste de caminhada de 6 minutos no processo de titulação do oxigênio na triagem dos pacientes.

Os estudos foram praticamente idênticos no desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo com dose intermediária (1197 mg/dia) no PIPF-004. Nos dois estudos, o tratamento foi administrado três vezes por dia durante 72 semanas, no mínimo. O desfecho primário nos dois estudos foi a alteração em percentual de Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista entre o período basal e a Semana 72.

No estudo PIPF-004, o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) (N = 174) em comparação com pacientes recebendo placebo (N = 174; p = 0,001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona (substância ativa) também reduziu significativamente o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e as Semanas 24 (p = 0,014), 36 (p lt; 0,001), 48 (p lt; 0,001) e 60 (p lt; 0,001). Na Semana 72, um declínio percentual previsto de CVF ? 10% a partir do valor basal (um limiar indicativo do risco de mortalidade em FPI) foi observado em 20% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com 35% dos que receberam placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Avaliação por Categorias de Alteração entre o valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-004

Embora não exista nenhuma diferença na alteração da distância caminhada durante um teste de caminhada de seis minutos (TC6) entre pacientes recebendo Pirfenidona (substância ativa) em comparação com placebo entre o valor basal e a Semana 72 pela classificação predeterminada de ANCOVA, em uma análise ad hoc 37% dos pacientes recebendo Pirfenidona (substância ativa) apresentaram um declínio de ? 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes que receberam placebo no PIPF-004.

No estudo PIPF-006, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) (N = 171) não reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72, em comparação com o placebo (N = 173; p = 0,501). No entanto, o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 24 (p lt; 0,001), 36 (p = 0,011) e 48 (p = 0,005). Na Semana 72, um declínio ? 10% de CVF foi observado em 23% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) e 27% dos que receberam placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-006

O declínio na distância TC6 entre o valor basal e a Semana 72 foi significativamente reduzido em comparação com o placebo no estudo PIPF-006 (p lt; 0,001, classificação ANCOVA). Além disso, em uma análise ad hoc, 33% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) apresentaram um declínio ? 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes recebendo placebo no PIPF-016.

Em uma análise agrupada de sobrevida no PIPF-004 e no PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia foi de 7,8% em comparação com 9,8% com placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47-1,28]).

O estudo PIPF-016 comparou o tratamento com Pirfenidona (substância ativa) 2403 mg/dia com placebo. Os critérios de inclusão do estudo foram: porcentagem da capacidade predita de CVF ? 50% e ? 90%; porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ? 30% e ? 90%; tempo desde o diagnóstico ? 6 e ? 48 meses; VEF1 /CVF ? 0,8 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ? 150 m. O tratamento foi administrado três vezes por dia diariamente durante 52 semanas. O desfecho primário foi a alteração em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52.

No estudo PIPF-016, o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) (N = 278) em comparação com pacientes que receberam placebo (N = 277; p lt; 0,000001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona (substância ativa) também reduziu significativamente o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 13 (p lt; 0,000001), 26 (p lt; 0,000001) e 39 (p = 0,000002). Na Semana 52, foi observado declínio em relação ao valor basal em CVF percentual previsto ? 10% ou óbito em 17% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com 32% dos que receberam placebo (Tabela 3)

Tabela 3: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 52 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-016

 O declínio em distância caminhada durante um TC6 entre o valor basal e a Semana 52 foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) em comparação com pacientes que receberam placebo no estudo PIPF-016 (p = 0,036, classificação ANCOVA); 26% dos pacientes que receberam Pirfenidona (substância ativa) apresentaram uma redução ? 50 m na distância TC6 em comparação com 36% dos pacientes recebendo placebo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação da Pirfenidona (substância ativa) não foi completamente estabelecido. No entanto, os dados existentes indicam que a Pirfenidona (substância ativa) exerce tanto propriedades antifibróticas quanto anti-inflamatórias em diversos sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por bleomicina e transplante).

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crônica afetada pela síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-?) e interleucina-1-beta (IL-1?) e Pirfenidona (substância ativa) demonstrou reduzir o acúmulo de células inflamatórias em resposta a diversos estímulos.

Pirfenidona (substância ativa) atenua a proliferação de fibroblastos, produção de proteínas associadas à fibrose e citocinas e o aumento de biossíntese e acúmulo de matriz extracelular em reposta aos fatores de crescimento (citocinas), como fator de transformação de crescimento beta (TGF-?) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de Pirfenidona (substância ativa), a máxima concentração plasmática observada (C_máx) foi alcançada entre 30 minutos a 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora). Alimentos reduzem a taxa e extensão de absorção. O T_máx mediano aumentou de 0,5 hora a 3 horas com alimento.

A administração de Pirfenidona (substância ativa) com alimentos resulta em grande redução na C_máx (em 50%) e um menor efeito sobre ASC em comparação com a administração em jejum. Depois de administração oral de dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis (50 – 66 anos de idade) no estado alimentado, a velocidade de absorção da Pirfenidona (substância ativa) é reduzida, enquanto que ASC no estado alimentado foi aproximadamente 80-85% da ASC observada no jejum. Uma incidência reduzida de eventos adversos (náuseas e tontura) foi observada em indivíduos que receberam o medicamento no estado alimentado em comparação com o grupo que tomou em jejum. Portanto, recomenda-se que Pirfenidona (substância ativa) seja administrado com alimentos para reduzir a incidência de náuseas e tontura.

A biodisponibilidade absoluta da Pirfenidona (substância ativa) não foi determinada em humanos.

Distribuição

A Pirfenidona (substância ativa) se liga às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina sérica. A ligação média geral variou de 50% a 58% em concentrações observadas em estudos clínicos (1 a 100 µg/mL). O volume médio aparente de distribuição oral no estado de equilíbrio é de aproximadamente 70 litros, indicando que a distribuição de Pirfenidona (substância ativa) para os tecidos é pequena.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos indicam que Pirfenidona (substância ativa) é metabolizada principalmente através de CYP1A2 com menor contribuição de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Estudos in vitro e in vivo até hoje não detectaram nenhuma atividade do principal metabólito (5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa)), mesmo em concentrações ou doses muito acima das associadas com a atividade da Pirfenidona (substância ativa).

Eliminação

A depuração oral da Pirfenidona (substância ativa) parece ser discretamente saturável. Em um estudo de múltiplas doses, com pesquisa de dose em adultos idosos saudáveis que receberam doses variando de 267 mg a 1335 mg três vezes por dia, a média de depuração diminuiu em aproximadamente 25% acima da dose de 801 mg três vezes por dia. Depois de uma administração de dose única de Pirfenidona (substância ativa) em adultos idosos saudáveis, a meia-vida média de eliminação terminal aparente foi de aproximadamente 2,4 horas.

Aproximadamente 80% de uma dose administrada por via oral de Pirfenidona (substância ativa) é eliminada na urina em 24 horas após a administração. A maior parte da Pirfenidona (substância ativa) é excretada na forma do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) (gt; 95% do que foi recuperado), com menos de 1% de Pirfenidona (substância ativa) excretada inalterada na urina.

Farmacocinética em Populações Especiais

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa) e do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) e indivíduos com função hepática normal. Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 60% na exposição à Pirfenidona (substância ativa) após administração de dose única de 801 mg de Pirfenidona (substância ativa) (3 x cápsulas de 267 mg) em pacientes com insuficiência hepática moderada. A Pirfenidona (substância ativa) deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e os pacientes devem ser acompanhados de perto em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2.

Insuficiência Renal

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa) em indivíduos com insuficiência renal leve a grave em comparação com indivíduos com função renal normal. A droga original é metabolizada predominantemente para 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa), cuja farmacodinâmica e margens de segurança não foram estabelecidas. A ASC0-? da 5-carboxi-Pirfenidona (substância ativa) foi significativamente maior nos grupos com insuficiência renal moderada (p = 0,009) e grave (p lt; 0,0001) comparado ao grupo com função renal normal. A quantidade prevista de acúmulo de metabólitos no estado de equilíbrio não é importante farmacodinamicamente, porque a meia-vida de eliminação terminal é de apenas 1 a 2 horas nesses indivíduos e há atividade farmacológica inexistente ou mínima do metabólito, conforme mensurado por efeitos inibitório da TNF. Análises de farmacocinética populacional de 4 estudos incluindo indivíduos saudáveis ou indivíduos com insuficiência renal e um estudo incluindo pacientes com FPI não mostraram nenhum efeito clinicamente relevante de idade, sexo ou tamanho corporal sobre a farmacocinética da Pirfenidona (substância ativa).

Segurança Pré-Clínica

Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para o ser humano com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Carcinogenicidade

Em estudos de toxicidade com doses repetidas, foram observados aumentos no peso do fígado em camundongos, ratos e cães; isto foi frequentemente acompanhado de hipertrofia centrilobular hepática. Foi observada reversibilidade depois da descontinuação do tratamento. Observou-se aumento da incidência de tumores hepáticos em estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos. Esses achados hepáticos são compatíveis com uma indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito que não foi observado em pacientes que estavam recebendo Pirfenidona (substância ativa). Esses achados não são considerados relevantes para o ser humano.

Um aumento estatisticamente significativo de tumores uterinos foi observado em ratos fêmeas que receberam 1500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana, de 2403 mg/dia. Os resultados de estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada com um desequilíbrio crônico de hormônios sexuais mediado por dopamina envolvendo um mecanismo endócrino espécie-específico no rato, que não está presente no ser humano.

Mutagenicidade

Não foi demonstrada nenhuma indicação de atividade mutagênica nem genotóxica da Pirfenidona (substância ativa) em uma bateria padronizada de testes e quando testada sob exposição UV não foi mutagênica. A Pirfenidona (substância ativa) foi positiva em um ensaio fotoclastogênico em células de pulmão de hâmster chinês, quando testada sob exposição UV.

Comprometimento da fertilidade

Em animais, a transferência placentária de Pirfenidona (substância ativa) e/ou dos seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses elevadas (gt; 450 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento do ciclo estral e uma incidência elevada de ciclos irregulares. Em doses elevadas (gt; 1000 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento de gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratas em lactação indicam que a Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos são excretados no leite, com o potencial para acúmulo de Pirfenidona (substância ativa) e/ou seus metabólitos no leite.

Teratogenicidade

Estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram efeitos adversos em fertilidade masculina e feminina nem sobre o desenvolvimento pós-natal de crias em ratos e não houve nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos (1000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia).

Outros

Fototoxicidade e irritação foram observadas em cobaias depois da administração oral de Pirfenidona (substância ativa) e com a exposição à luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi reduzida pela aplicação de filtro solar.

Cuidados de Armazenamento do Esbriet

Esbriet cápsulas duras deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Caracterísitica física

As cápsulas de Esbriet apresentam coloração branca, com a inscrição “PFD 267 mg”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Esbriet

MS-1.0100.0663

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado por:

Catalent Pharma Solutions, LLC
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