Bula do Esquidon
Contraindicação do Esquidon
– Durante período de gravidez eamamentação.
– Em pacientes com câncer de mama e doença de Parkinson.
– Hipersensibilidade à droga.
Como usar o Esquidon
Uso Oral
Adultos: Iniciar com 1 mg 12/12hs. Podendo ser aumentado 1mg por dia 2 vezes por dia até chegar 3mg que é a dose de manutenção.
Precauções do Esquidon
Pacientes idosos com demência
Mortalidade geral
Pacientes idosos com demência tratados com antipsicóticos atípicos tiveram um aumento na mortalidade quando comparado com placebo em uma metanálise de 17 estudos controlados de antipsicóticos atípicos, incluindo Risperidona (substância ativa). Em estudos clínicos de Risperidona (substância ativa) controlados por placebo nesta população, a incidência de mortalidade foi 4,0% para pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) comparado com 3,1% em pacientes tratados com placebo. A idade média de pacientes que vieram a óbito era 86 anos (intervalo de 67 a 100 anos).
Uso concomitante de furosemida
Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com demência, uma maior incidência de mortalidade foi observada em pacientes tratados com furosemida e Risperidona (substância ativa) (7,3%; idade média de 89 anos, intervalo de 75 a 97 anos) quando comparado aos pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) isolada (3,1%; idade média de 84 anos, intervalo de 70 a 96 anos) ou furosemida isolada (4,1%; idade média de 80 anos, intervalo de 67 a 90 anos). O aumento na mortalidade em pacientes tratados com furosemida e Risperidona (substância ativa) foi observado em dois de quatro estudos clínicos.
O mecanismo fisiopatológico não foi identificado para explicar este achado e não há um padrão consistente para a causa do óbito. Apesar disto, deve-se ter cautela e avaliar os riscos e benefícios desta combinação antes da decisão de uso. Não houve aumento na incidência de mortalidade entre pacientes recebendo outros diuréticos concomitantemente com Risperidona (substância ativa). Independente do tratamento, desidratação foi um fator geral de risco para mortalidade e deve, portanto, ser evitada cuidadosamente em pacientes idosos com demência.
Eventos adversos vasculares cerebrais
Estudos clínicos controlados por placebo realizados em pacientes idosos com demência mostraram uma incidência maior de eventos adversos vasculares cerebrais (acidentes vasculares cerebrais e episódios de isquemia transitória), incluindo óbitos, em pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) comparado aos que receberam placebo (idade média de 85 anos, intervalo de 73 a 97 anos).
Hipotensão ortostática
Devido à atividade de bloqueio alfa-adrenérgico da Risperidona (substância ativa), pode ocorrer hipotensão (ortostática), especialmente durante o período inicial de adequação posológica. Hipotensão clinicamente significativa foi observada, após a comercialização, com o uso concomitante da Risperidona (substância ativa) e de tratamento anti-hipertensivo.
Risperidona (substância ativa) deve ser usada com cautela em pacientes com doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, distúrbios da condução, desidratação, hipovolemia ou doença vascular cerebral), e a dose deve ser adaptada gradualmente, como recomendado. A dose deve ser reduzida em caso de hipotensão.
Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
Eventos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose foram relatados com agentes antipsicóticos, incluindo Risperidona (substância ativa). Agranulocitose foi relatada muito raramente (lt; 1/10.000 pacientes) durante a vigilância pós-comercialização.
Pacientes com histórico de contagem baixa e clinicamente significativa de leucócitos ou leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ser monitorados durante os primeiros meses de tratamento e deve-se considerar a descontinuação da Risperidona (substância ativa) ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa na contagem de células brancas na ausência de outros fatores causadores.
Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorados para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos lt; 1 x 109/L) devem descontinuar Risperidona (substância ativa) e ter as contagens de leucócitos acompanhadas até sua recuperação.
Tromboembolismo venoso
Casos de tromboembolismo venoso foram relatados com medicamentos antipsicóticos. Já que pacientes tratados com antipsicóticos frequentemente apresentam fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os possíveis fatores de risco para tromboembolismo venoso devem ser identificados antes e durante o tratamento com Risperidona (substância ativa) e medidas preventivas devem ser tomadas.
Discinesia tardia / Sintomas extrapiramidais
Os medicamentos com propriedades antagonistas dopaminérgicas foram associados à indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, predominantemente da língua e/ou da face. No entanto, foi descrito que o aparecimento de sintomas extrapiramidais representa um fator de risco no desenvolvimento de discinesia tardia.
Risperidona (substância ativa) tem um potencial menor para induzir sintomas extrapiramidais em comparação aos neurolépticos clássicos. Assim, Risperidona (substância ativa) deve apresentar um risco menor do que os neurolépticos clássicos na indução de discinesia tardia. Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em pacientes tratados com Risperidona (substância ativa), a descontinuação do medicamento deve ser considerada.
Sintomas extrapiramidais e psicoestimulantes
É necessário ter precaução com pacientes que recebam simultaneamente psicoestimulantes (por exemplo, metilfenidato) e risperidona, uma vez que podem surgir sintomas extrapiramidais quando se ajusta um ou ambos os medicamentos. A retirada gradual de um ou ambos os tratamentos deve ser considerada
Síndrome Neuroléptica Maligna
A ocorrência de Síndrome Neuroléptica Maligna, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, alteração da consciência e elevação dos níveis de creatina fosfoquinase sérica, foi relatada com o uso de antipsicóticos. Outros sinais podem incluir mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Neste caso, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo Risperidona (substância ativa), devem ser interrompidos.
Doença de Parkinson e Demência de Corpos de Lewy
O risco-benefício deve ser avaliado ao prescrever antipsicóticos, incluindo Risperidona (substância ativa), para pacientes com Doença de Parkinson ou Demência de Corpos de Lewy, em razão do possível aumento do risco de Síndrome Neuroléptica Maligna nestes pacientes, bem como um aumento na sensibilidade aos antipsicóticos. A manifestação deste aumento na sensibilidade pode incluir confusão, obnubilação, instabilidade postural com quedas frequentes em adição aos sintomas extrapiramidais.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
Hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação de diabetes pré-existente têm sido relatadas durante o tratamento com Risperidona (substância ativa). A avaliação da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é intrincada pela possibilidade de um aumento do risco pré-existente para diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e a incidência crescente do diabetes mellitus na população em geral.
Considerando estes múltiplos fatores, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e os eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente compreendida. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos, incluindo Risperidona (substância ativa), deve ser monitorado para sintomas de hiperglicemia e diabetes mellitus.
Ganho de peso
Um aumento significativo de peso foi relatado. Aconselha-se monitoramento do aumento de peso durante o uso de Risperidona (substância ativa).
Intervalo QT
Assim como com outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado ao prescrever Risperidona (substância ativa) em pacientes com história de arritmias cardíacas, em pacientes com síndrome do intervalo QT prolongado congênita e em uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
Priapismo
Há relatos de priapismos induzidos por medicamentos com efeitos bloqueadores alfa-adrenérgicos. Priapismo foi relatado com Risperidona (substância ativa) durante a vigilância pós-comercialização.
Regulação da temperatura corporal
O comprometimento da capacidade de reduzir a temperatura corporal central foi atribuído a agentes antipsicóticos. Recomenda-se cuidado adequado ao prescrever Risperidona (substância ativa) a pacientes que apresentarem condições que podem contribuir para a elevação da temperatura corporal central, como por exemplo, a realização de exercícios extenuantes, exposição a calor intenso, uso de medicação concomitante com atividade anticolinérgica ou estar sujeito à desidratação.
Efeito antiemético
Nos estudos pré-clínicos com a Risperidona (substância ativa), foi observado efeito antiemético. Esse efeito, se ocorrer em humanos, pode mascarar os sinais e sintomas da superdosagem com certos medicamentos ou de condições como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.
Convulsões
Como ocorre com outros antipsicóticos, a Risperidona (substância ativa) deve ser usada com cautela em pacientes com história de convulsões ou outras condições que potencialmente reduzem o limiar de convulsão.
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (IFIS) foi observada durante cirurgia de catarata em pacientes tratados com medicamentos com efeitos antagonistas alfa 1a-adrenérgicos, incluindo Risperidona (substância ativa).
A IFIS pode aumentar o risco de complicações oftálmicas durante e após a cirurgia. O cirurgião oftalmologista deve ser informado, previamente à cirurgia, sobre o uso atual ou anterior de medicamentos com efeitos antagonistas alfa 1a-adrenérgicos. Os benefícios potenciais da interrupção do tratamento de bloqueio de receptores alfa 1 previamente à cirurgia de catarata não foram estabelecidos e devem ser considerados contra o risco de interromper o tratamento antipsicótico.
Gravidez (Categoria C)
A segurança de risperidona para uso durante a gravidez não foi estabelecida em seres humanos. Um estudo de coorte observacional retrospectivo baseado em um banco de dados de sinistros nos Estados Unidos comparou o risco de malformações congênitas de nascidos vivos entre mulheres com e sem uso de antipsicóticos durante o primeiro trimestre da gravidez. O risco de malformações congênitas com risperidona, após ajuste para as variáveis de confusão disponíveis no banco de dados, foi elevado em comparação a nenhuma exposição a antipsicóticos (risco relativo = 1,26, IC 95%: 1,02 1,56). Nenhum mecanismo biológico foi identificado para explicar esses achados e não foram observados efeitos teratogênicos nos estudos pré clínicos. Com base nos achados deste estudo observacional único, não foi estabelecida uma relação causal entre a exposição intra uterina à risperidona e as malformações congênitas. Apesar de estudos realizados em animais não indicarem toxicidade direta da risperidona sobre a reprodução, alguns efeitos indiretos, mediados pela prolactina e pelo SNC, foram observados.
Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo Risperidona (substância ativa)) durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência, que podem variar em gravidade após o parto. Estes sintomas em recém-nascidos podem incluir agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou transtornos alimentares.
Risperidona (substância ativa) só deve ser usada durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Em estudos em animais, a Risperidona (substância ativa) e a 9-hidróxi-risperidona são excretadas no leite. Demonstrou-se que a Risperidona (substância ativa) e a 9-hidróxi-risperidona são excretadas também no leite humano. Assim, mulheres recebendo Risperidona (substância ativa) não devem amamentar.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Risperidona (substância ativa) pode interferir com as atividades que exigem uma boa vigilância. Portanto, durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
Reações Adversas do Esquidon
Ao longo deste item, são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados com o uso de Risperidona (substância ativa) baseado em avaliação abrangente das informações disponíveis de eventos adversos.
Uma relação causal com Risperidona (substância ativa) não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas observadas de reações adversas em ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente a taxas em ensaios clínicos de outro medicamento, e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Dados de estudos clínicos
A segurança da Risperidona (substância ativa) foi avaliada a partir de um banco de dados de estudos clínicos de 9.803 pacientes expostos a uma ou mais doses da Risperidona (substância ativa) para o tratamento de vários transtornos psiquiátricos em adultos, pacientes idosos com demência e pacientes pediátricos. Desses 9.803 pacientes, 2.687 eram pacientes que receberam Risperidona (substância ativa) durante a sua participação em estudos duplo-cegos, controlados por placebo.
As condições e a duração do tratamento com Risperidona (substância ativa) variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos duplo-cegos, de doses fixas e flexíveis, controlados por placebo ou medicamento ativo e fases abertas dos estudos, em regime de internação e ambulatorial, e exposição de curto prazo (até 12 semanas) e longo prazo (até 3 anos). A maioria de todas as reações adversas foi de intensidade leve a moderada.
Dados duplo-cegos, controlados por placebo – Pacientes adultos
As reações adversas relatadas em ? 1% de pacientes adultos tratados com Risperidona (substância ativa) em nove estudos controlados por placebo, duplo-cegos de 3 a 8 semanas são apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1. Reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes adultos tratados com a Risperidona (substância ativa) em estudos duplo-cegos e controlados por placebo:
Classe de Sistema / Órgão | Risperidona ? 8 mg/dia (N=853) % | Risperidona gt; 8-16 mg/dia (N=198) % | Placebo (N=687) % |
Reação adversa | |||
Infecções e Infestações | |||
Nasofaringite | 2,1 | 4,0 | 1,7 |
Infecção do trato respiratório superior | 1,5 | 2,5 | 1,5 |
Sinusite | 0,7 | 1,5 | 0,6 |
Infecção do trato urinário | 0,5 | 2,5 | 0,1 |
Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático | |||
Anemia | 0,1 | 1,0 | 0,1 |
Distúrbios do Sistema Imunológico | |||
Hipersensibilidade | 0,1 | 1,0 | 0,1 |
Distúrbios Psiquiátricos | |||
Insônia | 16,2 | 25,3 | 13,2 |
Ansiedade | 7,7 | 11,1 | 4,4 |
Nervosismo | 0,5 | 1,0 | 0,1 |
Distúrbios do Sistema Nervoso | |||
Parkinsonismo* | 19,3 | 17,2 | 7,9 |
Acatisia* | 9,8 | 10,1 | 2,7 |
Sonolência | 6,8 | 1,5 | 2,0 |
Tontura | 6,3 | 3,5 | 3,9 |
Sedação | 4,6 | 3,0 | 1,3 |
Tremor* | 4,2 | 2,5 | 2,5 |
Distonia* | 3,8 | 3,5 | 1,0 |
Letargia | 2,6 | 0 | 1,3 |
Tontura postural | 1,2 | 0 | 0,1 |
Discinesia* | 1,2 | 2,0 | 0,9 |
Síncope | 0,4 | 1,0 | 0 |
Distúrbios Oftalmológicos | |||
Visão turva | 2,1 | 1,0 | 0,7 |
Distúrbios Auditivos e do Labirinto | |||
Dor de ouvido | 0,1 | 1,0 | 0,3 |
Distúrbios Cardíacos | |||
Taquicardia | 1,1 | 2,5 | 0,1 |
Distúrbios Vasculares | |||
Hipotensão ortostática | 1,3 | 0,5 | 0,1 |
Hipotensão | 0,2 | 1,0 | 0,3 |
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino | |||
Congestão nasal | 2,0 | 6,1 | 1,3 |
Dispneia | 0,8 | 2,0 | 0 |
Epistaxe | 0,5 | 1,5 | 0,1 |
Congestão sinusal | 0,5 | 1,0 | 0,6 |
Distúrbios Gastrintestinais | |||
Náusea | 6,4 | 4,0 | 2,6 |
Constipação | 4,6 | 9,1 | 3,6 |
Dispepsia | 4,3 | 6,1 | 2,6 |
Vômitos | 3,9 | 4,5 | 3,8 |
Diarreia | 2,3 | 0,5 | 1,9 |
Hipersecreção salivar | 2,3 | 1,0 | 0,4 |
Boca seca | 2,1 | 0 | 1,0 |
Desconforto abdominal | 1,5 | 1,0 | 0,9 |
Dor abdominal | 1,1 | 0,5 | 0,7 |
Desconforto estomacal | 1,1 | 1,0 | 0,6 |
Dor abdominal superior | 0,7 | 1,0 | 0,1 |
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | |||
Erupção cutânea | 0,8 | 3,5 | 0,9 |
Pele seca | 0,5 | 2,5 | 0,3 |
Caspa | 0,2 | 1,0 | 0 |
Dermatite seborreica | 0,2 | 1,0 | 0 |
Hiperqueratose | 0 | 1,0 | 0,3 |
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo | |||
Dor nas costas | 2,5 | 1,0 | 1,6 |
Artralgia | 1,5 | 2,5 | 0,6 |
Dor nas extremidades | 1,5 | 1,0 | 2,2 |
Distúrbios Renais e Urinários | |||
Incontinência urinária | 0,2 | 1,0 | 0,3 |
Distúrbios do Sistema Reprodutor e das Mamas | |||
Falha na ejaculação | 0,4 | 1,0 | 0 |
Distúrbios Gerais | |||
Fadiga | 2,3 | 1,0 | 1,0 |
Astenia | 1,3 | 0,5 | 0,6 |
Pirexia | 1,3 | 1,0 | 0,7 |
Dor torácica | 0,8 | 1,5 | 0,4 |
Testes | |||
Creatina fosfoquinase sanguínea aumentada | 0,4 | 1,5 | 0,1 |
Frequência cardíaca aumentada | 0,2 | 1,5 | 0,1 |
*Parkinsonismo inclui distúrbio extrapiramidal, rigidez musculoesquelética, Parkinsonismo, rigidez em roda dentada, acinesia, bradicinesia, hipocinesia, face em máscara, rigidez muscular e Doença de Parkinson. Acatisia inclui acatisia e agitação. Distonia inclui distonia, espasmos musculares, contrações musculares involuntárias, contratura muscular, oculogiração, paralisia da língua. Tremores incluem tremores e tremor Parkinsoniano de repouso. Discinesia inclui discinesia, espasmos musculares involuntários, coreia e coreoatetose.
Dados duplo-cegos, controlados por placebo – Pacientes idosos com demência
As reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes idosos com demência tratados com Risperidona (substância ativa) em seis estudos duplo-cegos, controlados por placebo de 4 a 12 semanas são apresentadas na Tabela 2. A Tabela 2 inclui apenas as reações adversas que não estão mencionadas na Tabela 1 ou as reações adversas ocorridas ? 2 vezes a frequência das reações adversas mencionadas na Tabela 1.
Tabela 2. Reações adversas relatadas por gt; 1% dos pacientes idosos com demência tratados com o Risperidona (substância ativa) em estudos duplo-cegos e controlados por placebo: reações adversas não mencionadas na Tabela 1 ou relatadas gt; 2 vezes a frequência das reações adversas mencionadas na Tabela 1:
Classe de Sistema / Órgãos | Risperidona (N=1.009) % | Placebo (N=712) % |
Reações adversas | ||
Infecções e Infestações | ||
Infecção do trato urinário | 12,9 | 10,3 |
Pneumonia | 3,1 | 2,4 |
Celulite | 1,1 | 1,3 |
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo | ||
Diminuição do apetite | 2,3 | 1,4 |
Distúrbios Psiquiátricos | ||
Estado confusional | 2,7 | 0,1 |
Distúrbios do Sistema Nervoso | ||
Letargia | 7,6 | 2,2 |
Ataque isquêmico transitório | 1,6 | 0,6 |
Nível deprimido de consciência | 1,3 | 0,3 |
Hipersalivação | 1,3 | 0 |
Acidente vascular cerebral | 1,1 | 0,4 |
Distúrbios Oftalmológicos | ||
Conjuntivite | 2,7 | 1,1 |
Distúrbios Vasculares | ||
Hipotensão | 2,2 | 1,4 |
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino | ||
Tosse | 4,6 | 3,1 |
Rinorreia | 1,5 | 0,8 |
Distúrbios Gastrintestinais | ||
Disfagia | 1,5 | 1,3 |
Fecaloma | 1,1 | 0,4 |
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | ||
Eritema | 4,0 | 4,6 |
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo | ||
Postura anormal | 1,8 | 0,8 |
Inchaço articular | 1,5 | 0,3 |
Distúrbios Gerais | ||
Edema periférico | 7,7 | 3,9 |
Febre | 4,0 | 1,8 |
Distúrbio de marcha | 3,5 | 1,5 |
Edema depressível | 1,5 | 0,3 |
Testes | ||
Aumento da temperatura corpórea | 2,6 | 0,8 |
Dados duplo-cegos, controlados por placebo – Pacientes pediátricos
As reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes pediátricos tratados com Risperidona (substância ativa) em oito estudos duplo-cegos e controlados por placebo de 3 a 8 semanas são apresentadas na Tabela 3. A Tabela 3 inclui apenas as reações adversas não mencionadas na Tabela 1 ou as reações adversas ocorridas em frequência ? 2 vezes a das reações adversas mencionadas na Tabela 1.
Tabela 3. Reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes pediátricos tratados com a Risperidona (substância ativa) em estudos duplo-cegos e controlados por placebo: reações adversas não mencionadas na Tabela 1 ou relatadas com frequência ? 2 vezes a das reações adversas mencionadas na Tabela 1:
Classe de Sistema / Órgão | Risperidona ? 3 mg/dia (N=344) % | Risperidona gt; 3-6 mg/di (N=195) % | Placebo (N=349) % |
Reação adversa | |||
Infecções e Infestações | |||
Infecção do trato respiratório superior | 5,2 | 2,1 | 3,4 |
Rinite | 3,5 | 1,1 | 3,2 |
Gripe | 1,7 | 0 | 1,7 |
Distúrbios Nutricionais e do Metabolismo | |||
Apetite aumentado | 17,2 | 3,2 | 7,2 |
Distúrbios Psiquiátricos | |||
Insônia de Manutenção | 1,7 | 0 | 0,9 |
Apatia | 0,9 | 1,1 | 0 |
Distúrbios do Sistema Nervoso | |||
Sonolência | 26,5 | 15,8 | 7,7 |
Cefaleia | 22,4 | 21,1 | 14,9 |
Sedação | 20,1 | 14,7 | 4,0 |
Tontura | 8,1 | 13,7 | 2,3 |
Tremores | 6,1 | 8,4 | 1,1 |
Hipersalivação | 4,9 | 2,1 | 1,1 |
Disartria | 1,5 | 1,1 | 0 |
Distúrbio de atenção | 0,9 | 1,1 | 0,6 |
Distúrbio de equilíbrio | 0,9 | 1,1 | 0 |
Hipersonia | 0,6 | 1,1 | 0,9 |
Distúrbios Cardíacos | |||
Palpitações | 0,6 | 2,1 | 0 |
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino | |||
Tosse | 8,7 | 3,2 | 6,6 |
Rinorreia | 4,9 | 2,1 | 3,4 |
Epistaxe | 3,8 | 4,2 | 1,7 |
Dor faringolaringeana | 3,8 | 2,1 | 1,7 |
Congestão pulmonar | 0,3 | 1,1 | 0,3 |
Distúrbios Gastrintestinais | |||
Vômitos | 13,7 | 8,4 | 9,2 |
Dor abdominal superior | 8,4 | 6,3 | 4,6 |
Diarreia | 6,7 | 2,1 | 6,0 |
Hipersecreção salivar | 3,5 | 6,3 | 0,9 |
Desconforto estomacal | 2,9 | 0 | 1,4 |
Dor abdominal | 2,3 | 2,1 | 0,6 |
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | |||
Prurido | 1,2 | 0 | 0 |
Acne | 0,9 | 1,1 | 0 |
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo | |||
Mialgia | 1,2 | 1,1 | 0,9 |
Dor no pescoço | 0,3 | 1,1 | 0,3 |
Distúrbios Renais e Urinários | |||
Enurese | 6,4 | 1,1 | 5,2 |
Incontinência urinária | 2,0 | 0 | 1,4 |
Polaciúria | 1,5 | 1,1 | 0 |
Distúrbios do Sistema Reprodutor e das Mama | |||
Galactorreia | 0,6 | 2,1 | 0 |
Distúrbios Gerais | |||
Fadiga | 19,2 | 18,9 | 4,9 |
Pirexia | 8,4 | 3,2 | 6,3 |
Sensação anormal | 1,2 | 0 | 0 |
Letargia | 0,9 | 1,1 | 0 |
Desconforto torácico | 0,3 | 1,1 | 0 |
Testes | |||
Aumento do peso | 4,9 | 2,1 | 0,9 |
Prolactina sanguínea aumentada | 3,8 | 0 | 0,3 |
Outros dados de estudos clínicos
A paliperidona é o metabólito ativo da Risperidona (substância ativa), portanto os perfis de reações adversas destes componentes (incluindo formulações orais e injetáveis) são relevantes uns aos outros. Este subitem inclui reações adversas adicionais relatadas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona em estudos clínicos, por ? 1% de pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais duplo-cegos, controlados por placebo (9 em adultos, 6 em pacientes idosos com demência, e 8 em pacientes pediátricos), as quais são mostradas na Tabela 4.
Tabela 4. Reações adversas relatadas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona por ? 1% de pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo – 9 em adultos, 6 em pacientes idosos com demência, e 8 em pacientes pediátricos (Os termos de cada Classe de Sistema/Órgão estão ordenados alfabeticamente):
Classe de Sistema / Órgão | Reação Adversa |
Distúrbios Psiquiátricos | Agitação, insônia* |
Distúrbios do Sistema Nervoso | Acatisia*, discinesia*, distonia*, parkinsonismo* |
Distúrbios Vasculares | Hipertensão |
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo | Dor musculoesquelética |
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração | Marcha anormal, edema*, dor |
Lesões, Envenenamento e Complicações do Procedimento | Queda |
*Insônia inclui insônia inicial, insônia média. Acatisia inclui hipercinesia, síndrome das pernas inquietas, inquietação. Discinesia inclui atetose, coreia, coreoatetose, distúrbio do movimento, contração muscular, mioclonia. Distonia inclui blefaroespasmo, espasmo cervical, emprostótono, espasmo facial, hipertonia, laringoespasmo, contrações musculares involuntárias, miotonia, crise oculógira, opistótono, espasmo orofaríngeo, pleurotótono, riso sardônico, tetania, paralisia da língua, espasmo da língua, torcicolo, trismo. Parkinsonismo inclui acinesia, bradicinesia, rigidez em roda denteada, hipersalivação, sintomas extrapiramidais, reflexo glabelar anormal, rigidez muscular, tensão muscular, rigidez musculoesquelética. Edema inclui edema generalizado, edema periférico, edema depressível.
Reações adversas relatadas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona por lt;1% de pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais duplo-cegos, controlados por placebo (9 em adultos, 6 em pacientes idosos com demência, e 8 em pacientes pediátricos) são mostradas na Tabela 5.
Tabela 5. Reações adversas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona por lt;1% de pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo – 9 em adultos, 6 em pacientes idosos com demência, e 8 em pacientes pediátricos (Os termos de cada Classe de Sistema/Órgão estão ordenados alfabeticamente):
Classe de Sistema / Órgão | Reação Adversa |
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático | Contagem aumentada de eosinófilos, redução do hematócrito, neutropenia, contagem reduzida de leucócitos |
Distúrbios Endócrinos | Presença de glicose na urina, hiperprolactinemia |
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais | Anorexia, aumento do colesterol sanguíneo, aumento do triglicérides sanguíneo, hiperglicemia, polidipsia, diminuição do peso |
Distúrbios Psiquiátricos | Embotamento afetivo, depressão, redução da libido, pesadelo, distúrbio do sono |
Distúrbios do Sistema Nervoso | Distúrbio vascular cerebral, convulsão*, coordenação anormal, coma diabético, hipoestesia, perda da consciência, parestesia, hiperatividade psicomotora, discinesia tardia, ausência de resposta a estímulos |
Distúrbios Oftalmológicos | Olhos secos, crise oculógira, crosta na margem da pálpebra, glaucoma, aumento do lacrimejamento, hiperemia ocular |
Distúrbios do Ouvido e Labirinto | Tinido, vertigem |
Distúrbios Cardíacos | Bloqueio atrioventricular, bradicardia, distúrbio de condução, eletrocardiograma anormal, eletrocardiograma com QT prolongado, arritmia sinusal |
Distúrbios Vasculares | Rubor |
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino | Disfonia, hiperventilação, pneumonia por aspiração, estertores, distúrbios respiratórios, congestão do trato respiratório, chiado |
Distúrbios Gastrintestinais | Queilite, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, inchaço da língua, dor de dente |
Distúrbios Hepatobiliares | Aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das enzimas hepáticas, aumento das transaminase |
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | Eczema, descoloração da pele, distúrbio da pele, lesão da pele |
Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e Conjuntivo | Rigidez articular, fraqueza muscular, rabdomiólise |
Distúrbios Renais e Urinários | Disúria |
Distúrbios do Sistema Reprodutor e das Mamas | Amenorreia, secreção das mamas, distúrbio da ejaculação, disfunção erétil, ginecomastia, distúrbio da menstruação*, disfunção sexual, secreção vaginal |
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração | Redução da temperatura corpórea, calafrios, desconforto, síndrome de retirada do medicamento, edema de face, mal-estar, frieza nas extremidades, sede |
Lesões, Envenenamento e Complicações do Procedimento | Dor do procedimento |
*Convulsão inclui convulsão do tipo grande mal. Distúrbio da menstruação inclui menstruação irregular, oligomenorreia.
Reações adversas relatadas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona em outros estudos clínicos, mas não relatadas por pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo são mostradas na Tabela 6.
Tabela 6. Reações adversas relatadas com Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona em outros estudos clínicos, mas não relatadas por pacientes tratados com Risperidona (substância ativa) em uma combinação de dados de 23 estudos clínicos pivotais, duplo-cegos, controlados por placebo (Os termos de cada Classe de Sistema/Órgão estão ordenados alfabeticamente):
Classe de Sistema / Órgão | Reação Adversa |
Distúrbios do Sistema Imunológico | Reação anafilática |
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais | Hiperinsulinemia |
Distúrbios Psiquiátricos | Anorgasmia |
Distúrbios do Sistema Nervoso | Instabilidade da cabeça, síndrome neuroléptica maligna |
Distúrbios Oftalmológicos | Distúrbio do movimento dos olhos, fotofobia |
Distúrbios Cardíacos | Síndrome da taquicardia postural ortostática |
Distúrbios Gastrintestinais | Obstrução intestinal |
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo | Erupção medicamentosa, urticária |
Distúrbios do Sistema Reprodutor e das Mamas | Desconforto das mamas, ingurgitamento das mamas, aumento das mamas, atraso na menstruação |
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração | Endurecimento |
Reações adversas geralmente observadas em estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo – transtorno autista
A Tabela 7 apresenta as reações adversas relatadas em 5% ou mais dos pacientes pediátricos tratados com Risperidona (substância ativa) para irritabilidade associada ao transtorno autista em dois estudos de 8 semanas, duplo-cegos, controlados por placebo e um estudo de 6 semanas, duplo-cego, controlados por placebo.
Tabela 7. Reações adversas em ? 5% dos pacientes pediátricos tratados com Risperidona (substância ativa) (e maior do que placebo) para irritabilidade associada ao transtorno autista em estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo:
Classe do Sistema/Órgão | ||
Classe do Sistema / Órgão | Risperidona 0,5 – 4,0 mg/dia (N=107) | Placebo (N=115) |
Reações adversas | ||
Distúrbios Gastrintestinal | ||
Vômito | 20 | 17 |
Constipação | 17 | 6 |
Boca seca | 10 | 4 |
Náusea | 8 | 5 |
Hipersecreção salivar | 7 | 1 |
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração | ||
Fadiga | 31 | 9 |
Pirexia | 16 | 13 |
Sede | 7 | 4 |
Infecções e infestações | ||
Nasofaringite | 19 | 9 |
Rinite | 9 | 7 |
Infecção do trato respiratório superior | 8 | 3 |
Investigações | ||
Aumento de peso | 8 | 2 |
Distúrbios do metabolismo e nutrição | ||
Aumento de apetite | 44 | 2 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Sedação | 63 | 15 |
Incontinência Salivar | 12 | 4 |
Cefaleia | 12 | 10 |
Tremor | 8 | 1 |
Tontura | 8 | 2 |
Parkinsonismo* | 8 | 1 |
Distúrbios renal e urinário | ||
Enurese | 16 | 10 |
Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino | ||
Tosse | 17 | 12 |
Rinorreia | 12 | 10 |
Congestão nasal | 10 | 4 |
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo | ||
Erupção cutânea | 8 | |
*
Parkinsonismo inclui rigidez musculoesquelética, distúrbio extrapiramidal, rigidez muscular, rigidez em roda denteada e tensão muscular.
Dados pós-comercialização
Os eventos adversos primeiramente identificados como reações adversas durante a experiência pós-comercialização com a Risperidona (substância ativa) e/ou paliperidona por categoria de frequência estimada a partir das taxas de relatos espontâneos com Risperidona (substância ativa), estão descritos a seguir.
Reação muito rara (lt;1/10.000), incluindo relatos isolados
Distúrbios do sangue e do sistema linfático:
Agranulocitose, trombocitopenia.
Distúrbios endócrinos:
Secreção inapropriada do hormônio antidiurético.
Distúrbios metabólicos e nutricionais:
Diabetes mellitus, cetoacidose diabética, hipoglicemia, intoxicação por água.
Distúrbios psiquiátricos:
Mania.
Distúrbios do sistema nervoso:
Disgeusia.
Distúrbios oftalmológicos:
Síndrome de íris flácida (intraoperatória).
Distúrbios cardíacos:
Fibrilação atrial.
Distúrbios vasculares:
Trombose venosa profunda, embolia pulmonar.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Síndrome da apneia do sono.
Distúrbios gastrintestinais:
Pancreatite; íleo.
Distúrbios hepatobiliares:
Icterícia.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Angioedema, alopecia.
Distúrbios renais e urinários:
Retenção urinária.
Gravidez, puerpério e condições perinatais:
Síndrome de abstinência neonatal.
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:
Priapismo.
Distúrbios gerais:
Hipotermia.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
Interação Medicamentosa do Esquidon
Interações relacionadas à farmacodinâmica
Medicamentos com ação central e álcool
Devido a seus efeitos primários sobre o SNC, Risperidona (substância ativa) deve ser administrada com cautela em associação com outros medicamentos com ação central ou álcool.
A levodopa e agonistas dopaminérgicos
Risperidona (substância ativa) pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas dopaminérgicos.
Medicamentos com efeito hipotensor
Hipotensão clinicamente significativa foi observada, após a comercialização, com o uso concomitante da Risperidona (substância ativa) e de tratamento anti-hipertensivo.
Medicamentos que prolongam o intervalo QT
Recomenda-se cuidado ao prescrever Risperidona (substância ativa) com medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT.
Interações relacionadas à farmacocinética
Inibidores potentes da CYP2D6
A administração concomitante de Risperidona (substância ativa) e de um inibidor potente da CYP2D6 pode aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa), mas menos da fração antipsicótica ativa. Doses maiores de um inibidor potente da CYP2D6 podem elevar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa) (por exemplo, paroxetina). Quando a paroxetina ou outro inibidor potente da CYP2D6, especialmente em doses altas, forem iniciados concomitantemente ou descontinuados, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona (substância ativa).
Inibidores da CYP3A4 e/ou da P-gp
A administração concomitante de Risperidona (substância ativa) e de um inibidor potente da CYP3A4 e/ou P-gp pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa). Quando a administração concomitante de itraconazol ou outro inibidor potente da CYP3A4 e/ou da P-gp for iniciada ou descontinuada, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona (substância ativa).
Indutores da CYP3A4 e/ou da P-gp
A administração concomitante de Risperidona (substância ativa) e de um indutor potente da CYP3A4 e/ou P-gp pode diminuir as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa). Quando a administração concomitante de carbamazepina ou outro indutor potente da CYP3A4 e/ou P-gp for iniciada ou descontinuada, o médico deve reavaliar a posologia da Risperidona (substância ativa).
Medicamentos com alta ligação às proteínas
Quando Risperidona (substância ativa) é tomada junto a medicamentos com alto índice de ligação proteica, não há um deslocamento das proteínas plasmáticas clinicamente relevantes em nenhum deles. Quando estes medicamentos forem administrados concomitantemente, consultar as respectivas bulas sobre a via de metabolismo e a possível necessidade de ajustar as doses.
População pediátrica
Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados destes estudos para os pacientes pediátricos é desconhecida.
Exemplos de medicamentos com potencial para interação ou que não apresentaram interação com a Risperidona
Antibacterianos
A eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, não altera a farmacocinética da Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa.
A rifampicina, um indutor forte da CYP3A4 e indutor da P-gp, diminuiu as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa.
Inibidores da colinesterase
A galantamina e a donepezila, ambas substratos de CYP2D6 e CYP3A4, não mostraram efeito clinicamente relevante na farmacocinética da Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa.
Antiepiléticos
A carbamazepina, um indutor forte da CYP3A4 e indutor da P-gp, diminui os níveis plasmáticos da fração antipsicótica ativa de Risperidona (substância ativa).
O topiramato reduziu ligeiramente a biodisponibilidade da Risperidona (substância ativa), mas não da fração antipsicótica ativa. Portanto, esta interação provavelmente não apresenta significância clínica. A Risperidona (substância ativa) não demonstra efeito clinicamente significante na farmacocinética do valproato ou do topiramato.
Antifúngicos
O itraconazol, um inibidor forte da CYP3A4 e inibidor da P-gp, na dose de 200 mg/dia, aumentou as concentrações plasmáticas da fração antipsicótica ativa em cerca de 70%, com doses de Risperidona (substância ativa) de 2 mg/dia a 8 mg/dia.
O cetoconazol, um inibidor forte da CYP3A4 e inibidor da P-gp, na dose de 200 mg/dia, aumentou as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa) e diminuiu as concentrações plasmáticas da 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa).
Antipsicóticos
Os fenotiazínicos podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa), mas não da fração antipsicótica ativa.
O aripiprazol, um substrato de CYP2D6 e CYP3A4 a Risperidona (substância ativa), na forma de comprimidos ou injetável, não afetou a farmacocinética da soma do aripiprazol e de seu metabólito ativo, de-hidroaripiprazol.
Antivirais
Inibidores de protease:
Não há dados disponíveis de estudos formais. No entanto, como o ritonavir é um inibidor forte de CYP3A4 e um inibidor fraco de CYP2D6, o ritonavir e inibidores de protease potencializados com ritonavir podem aumentar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa).
Betabloqueadores
Alguns betabloqueadores podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa), mas não da fração antipsicótica ativa.
Bloqueadores de canal de cálcio
O verapamil, um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor de P-gp, aumenta a concentração plasmática de Risperidona (substância ativa) e da fração antipsicótica ativa.
Glicosídeos digitálicos
A Risperidona (substância ativa) não demonstra efeito clinicamente significativo na farmacocinética da digoxina.
Diuréticos
Furosemida:
Aumento da mortalidade em pacientes idosos com demência que estão recebendo tratamento concomitante com furosemida.
Medicamentos gastrintestinais
Antagonistas de receptor H2:
A cimetidina e a ranitidina, ambas inibidores fracos de CYP2D6 e CYP3A4, aumentaram a biodisponibilidade da Risperidona (substância ativa), mas apenas marginalmente aquela da fração antipsicótica ativa.
Lítio
A Risperidona (substância ativa) não demonstra efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do lítio.
Antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina
A fluoxetina, um inibidor forte da CYP2D6, aumenta a concentração plasmática da Risperidona (substância ativa), mas menos da fração antipsicótica ativa.
A paroxetina, um inibidor forte da CYP2D6, aumenta a concentração plasmática da Risperidona (substância ativa), mas, em doses de até 20 mg/dia, menos da fração antipsicótica ativa. Entretanto, doses maiores de paroxetina podem elevar a concentração da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa).
Os antidepressivos tricíclicos podem aumentar as concentrações plasmáticas da Risperidona (substância ativa), mas não aquelas da fração antipsicótica ativa. A amitriptilina não afeta a farmacocinética da Risperidona (substância ativa) ou da fração antipsicótica ativa.
A sertralina, um inibidor fraco de CYPD26 e a fluvoxamina, um inibidor fraco de CYP3A4, em doses de até 100 mg/dia, não estão associadas com alterações clinicamente significativas da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa). Entretanto, doses superiores a 100 mg/dia de sertralina ou fluvoxamina podem aumentar as concentrações da fração antipsicótica ativa da Risperidona (substância ativa).
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
Interação Alimentícia do Esquidon
Os alimentos não afetam a absorção de Risperidona (substância ativa).
A Risperidona (substância ativa) é metabolizada principalmente através da CYPD26 e, em menor extensão, através da CYP3A4. Tanto a Risperidona (substância ativa) como seu metabólito ativo 9-hidróxi-Risperidona (substância ativa) são substratos da glicoproteína-P (P-gp). As substâncias que modificam a atividade da CYP2D6 ou as substâncias que inibem ou induzem fortemente a atividade da CYP3A4 e/ou da glicoproteína-P podem influenciar a farmacocinética da fração antipsicótica da Risperidona (substância ativa).
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
Ação da Substância Esquidon
Resultados de Eficácia
Esquizofrenia
A evidência de eficácia de curto prazo com Risperidona (substância ativa) oral no tratamento de esquizofrenia é proveniente de 3 estudos clínicos duplo-cegos, comparados com ativo, que no total envolveram mais de 2.200 pacientes com esquizofrenia. Dois dos 3 estudos também tiveram um braço placebo. A eficácia da Risperidona (substância ativa) oral no tratamento de manutenção da esquizofrenia foi demonstrada em 2 estudos duplo-cegos, comparados com ativo; 1 estudo com uma duração de 12 meses e 1 estudo com uma duração de 1 a 2 anos.
Para estabelecer a segurança e a eficácia do tratamento com Risperidona (substância ativa) oral em um regime de dose única diária, 3 estudos duplo-cegos foram conduzidos. Um destes 3 estudos incluiu um braço placebo. Um total de 815 pacientes nestes estudos foram tratados com Risperidona (substância ativa), dos quais 328 receberam um regime posológico de duas doses diárias e 487 um regime posológico de uma dose diária. Ambos os estudos de curta e longa duração, e os estudos de regime posológico de dose única diária, incluíram pacientes adultos com um diagnóstico de esquizofrenia de acordo com o critério do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais.
Um estudo aberto de 12 semanas foi conduzido para avaliar a segurança e tolerabilidade da Risperidona (substância ativa) oral em pacientes idosos com idade de 65 anos ou mais com um diagnóstico DSM de esquizofrenia.
Os estudos mencionados anteriormente utilizaram diversos instrumentos para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos, incluindo a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), a Escala de Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) e Gravidade (CGI-S), e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS).
Transtorno bipolar I
A evidência da eficácia e segurança da Risperidona (substância ativa) em monoterapia no tratamento da mania do transtorno bipolar I é baseada nos resultados de 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo. Dois destes estudos foram estudos de 3 semanas de duração e avaliaram a eficácia e segurança da Risperidona (substância ativa) versus placebo. Todos os pacientes que completaram estes estudos puderam entrar em um estudo de extensão, aberto, de 9 semanas.
Um estudo teve um período de tratamento duplo-cego de 3 semanas (Risperidona (substância ativa), haloperidol ou placebo), seguido por um período de manutenção de 9 semanas, com tratamento tanto duplo-cego (Risperidona (substância ativa) ou haloperidol) quanto aberto (Risperidona (substância ativa)). Um braço de haloperidol foi incluído como uma referência interna em ambos os períodos – a fase aguda de três semanas e o período de manutenção consecutivo de nove semanas.
O desenho do estudo RIS-INT-69 para estabelecer a manutenção do efeito seguiu de maneira próxima o desenho que consistiu em uma comparação direta dos braços de tratamento ativo (produto teste e comparador ativo) cobrindo um período de 12 semanas. Os pacientes do grupo placebo que permaneceram no período duplo-cego após três semanas receberam Risperidona (substância ativa). As comparações estatísticas de 12 semanas incluíram apenas aqueles pacientes randomizados destinados à Risperidona (substância ativa) ou ao haloperidol no início do estudo. Pacientes do grupo placebo que mudaram para Risperidona (substância ativa) não foram incluídos nesta análise.
Dois estudos foram executados para avaliar a eficácia e a segurança da Risperidona (substância ativa) em combinação com estabilizadores de humor (lítio ou valproato; e lítio, valproato e carbamazepina) versus placebo em combinação com estabilizadores de humor no tratamento de pacientes com episódios de mania do transtorno bipolar. O estudo também incluiu um braço de haloperidol apenas como uma referência interna para avaliar a validade do desenho e para facilitar a interpretação correta dos resultados dos estudos. Ambos os estudos incluíram um fase duplo-cega de 3 semanas, seguida por uma fase aberta, não controlada, de dez semanas.
Todos os estudos clínicos foram conduzidos em pacientes que tiveram transtorno bipolar I de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª edição (DSM-IV). Os estudos RIS-INT-69 e RIS-USA-239 incluíram apenas pacientes com episódios de mania. Os estudos RIS-IND-2, RIS-USA-102 e RIS-INT-46 também incluíram pacientes com episódios mistos, ou seja, episódios de mania com sintomas concomitantes de depressão maior por ao menos sete dias.
Em todos os estudos clínicos, a Risperidona (substância ativa) foi administrada em uma faixa de dose flexível de 1 a 6 mg.
Transtornos do comportamento em pacientes com demência
A Risperidona (substância ativa) demonstrou sua segurança e eficácia no tratamento de um ou mais Sintomas Comportamentais e Psicológicos de Demência (BPSD) em três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, em pacientes idosos com demência. A análise agrupada da eficácia destes estudos representa dados de 1.150 pacientes idosos internados em instituição (722 tratados com Risperidona (substância ativa)). Dados de segurança de longo prazo (até 12 meses) com Risperidona (substância ativa) em pacientes idosos com demência também estão disponíveis. A população em cada um destes estudos era de pacientes que estavam internados em uma casa de repouso ou hospital e apresentavam distúrbios comportamentais que foram pelo menos problemas moderados para os cuidadores ou perigosos para eles próprios.
Os estudos incluíram pacientes com uma ampla faixa de BPSD, baseado na pontuação total na BEHAVE-AD; o estudo RIS-AUS-5 especificamente considerou pacientes exibindo comportamento agressivo, baseado em uma pontuação mínima de agressão total na subscala do Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CMAI). Os pacientes foram recrutados de um espectro completo de gravidade de demência e debilitação cognitiva e apresentavam demência de Alzheimer, demência vascular ou diagnóstico misto de acordo com os critérios do DSM-IV. Pacientes com demências de Lewy-body foram excluídos do RIS-AUS-5. Pacientes com outras demências ou outras condições neurológicas, as quais diminuem as funções cognitivas, foram excluídos de todos os estudos, assim como pacientes com outros distúrbios psicológicos.
Nos estudos controlados de fase 3, a eficácia foi avaliada por meio da BEHAVE-AD e CMAI para avaliar a gravidade e a frequência dos sintomas, respectivamente. A relevância das mudanças na escala de comportamento foi avaliada usando a escala CGI. Dois estudos adicionais, controlados por placebo, duplo-cegos, foram conduzidos em um subgrupo de pacientes com BPSD, no caso, pacientes com psicose na Doença de Alzheimer.
Autismo em crianças e adolescentes
A evidência de eficácia de Risperidona (substância ativa) oral em crianças e adolescentes diagnosticadas com autismo, conforme definido pelos critérios DSM-IV, foi baseada principalmente em dois estudos duplo-cego, controlados por placebo, com duração de 8 semanas, em crianças e adolescentes com autismo ou outros Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (TID). Um dos estudos era randomizado, duplo-cego, com grupo-paralelo, dose flexível, com duração de 8 semanas, de segurança e eficácia de Risperidona (substância ativa) em crianças e adolescentes (com idade de 5 a 17 anos e 2 meses) com autismo. O estudo foi conduzido por uma rede de unidades de pesquisa de psicofarmacologia pediátrica e patrocinado pelo Instituto Nacional de Doenças Mentais.
Outro estudo era duplo cego, randomizado, com grupo-paralelo, controlado por placebo, dose flexível, de 8 semanas, de segurança e eficácia da Risperidona (substância ativa) em crianças com idade entre 5 a 12 anos com autismo ou outros TIDs. A variável primária de eficácia em ambos estudos foi a mudança frente a linha de base no desfecho final na subescala de irritabilidade coprimária ou secundária de eficácia nestes estudos.
Os estudos demonstraram que a Risperidona (substância ativa), a uma dose oral mediana modal de 2,0 mg/dia, melhora significativamente os sintomas de autismo em crianças e adolescentes entre 5 e 17 anos. A melhora foi observada na semana 2 e foi mantida nas semanas 4, 6 e 8. Os resultados do estudo indicaram que uma dose oral mediana modal de 0,04 mg/kg/dia de Risperidona (substância ativa) melhora significativamente os sintomas de autismo ou outros TIDs em crianças com idade de 5 a 12 anos.
Uma melhora clinicamente significativa com Risperidona (substância ativa) foi observada nas subescalas ABC que correspondem aos sintomas do autismo, incluindo os sintomas principais de prejuízo na interação social, prejuízo na comunicação, comportamentos repetitivos e esteriotipados, interesses e atividades associadas aos sintomas de hiperatividade, falta de atenção, agressividade para com os outros e consigo mesmo, e acessos de raiva. A eficácia foi observada independente dos subgrupos demográficos (idade/raça/sexo), presença/ausência de sonolência como um evento adverso, ou quociente de inteligência.
A Risperidona (substância ativa) oral foi significativamente superior ao placebo para reduzir irritabilidade e melhorou significativamente os sintomas de autismo, conforme demonstrado por alterações nas diferenças dos quadrados mínimos da linha de base para todas as subescalas ABC (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade e discurso inapropriado) e 3 subgrupos de subescalas ABC em autismo (irritabilidade, letargia e reclusão social, comportamento estereotipado, hiperatividade). Os resultados clínicos mensurados pela CGI-C confirmam que as alterações na ABC (mensuradas pelos pais ou cuidador) são clinicamente relevantes e a porcentagem de pacientes que foram responsivos à CGI-C (“muita melhora” ou “extrema melhora”) foi significativa com a Risperidona (substância ativa) – aproximadamente mais 64,0% e 32,4% (subgrupo autismo) pacientes foram CGI-C responsivos com Risperidona (substância ativa) do que com placebo. Aproximadamente mais 40,1% e 26,1% (subgrupo autismo) pacientes foram ABC responsivos com Risperidona (substância ativa) do que com o placebo (diminuição ou melhora ? 50% da linha de base em pelo menos 2 subescalas ABC e nenhuma ABC demonstrou aumento ou piora ? 10%).
Referências
1. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and efficacy in schizophrenia. Psychopharmacol Bull. 1992; 28(2):213.
2. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW, Labelle A, Beauclair L, Arnott W. A Canadian multicenter placebo controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol. 1993 Feb; 13(1):25-40. Erratum in: J Clin Psychopharmacol 1993 Apr; 13(2):149.
3. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the Treatment of Schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151(6): 825-835.
4. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multicentre, double-blind, parallelgroup study versus haloperidol. Risperidone Study Group. Br J Psychiatry. 1995; 166:712–726. [discussion 727-733].
5. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry. 1997; 58: 538–546.
6. Csernansky J, Mahmoud et al. A Comparison of Risperidone vs Haloperidol for the Prevention of Relapse in patients with Schizophrenia. N Engl J Med. Jan 2002; 346(1): 16-22.
7. Sachs, Grossman, Ghaemi, Okamoto, Bowden. Combination of a mood stabilizer with RIS or HAL for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry 2002, 159: 1146-1154.
8. Hirschfeld R, Keck P, Kramer M, Karcher K, Canuso C, Eerdekens, M, Grossman F. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: A 3-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2004 Jun; 161(6):1057-65.
9. Khanna S, Vieta E, Lyons B, Grossman F, Eerdekens M, Kramer M. An open-label extension trial of risperidone monotherapy in the treatment of bipolar I disorder. Br J Psychiatry. 2005 Sep; 187: 229-234.
10. Smulevich A, Khanna S, Eerdekens M, Karcher K, Kramer M, Grossman F. Acute and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3 week placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Jan; 15(1): 75-84.
11. Brodaty H., Grossman F., Ames D., Snowdon J., Woodward M., Kirwan J., Clarnette R., Lee E., Lyons B. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003; 64(2):134-143.
12. Katz IR, Napolitano J, Jeste D, Mintzer J, Clyde C., Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. Risperidone Study Group. J Clin Psychiatry. 1999; 60(2):107-115.
13. De Deyn PP, Rabheru K., Rasmussen A., Bocksberger JP, Dautzenberg PL, Eriksson S., Lawlor BA. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology. 1999; 53(5):946-955.
14. McCracken JT, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman MG, et al (Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network): A double-blind, placebo-controlled trial of risperidone in children with autistic disorder. N Engl J Med 2002; 347:314–321.
15. Sarah Shea; Atilla Turgay, Alan Carroll, Miklos Schulz, Herbert Orlik, Isabel Smith, and Fiona Dunbar. PEDIATRICS Vol. 114 No. 5 November 2004. Risperidone in the Treatment of Disruptive Behavioral Symptoms in Children with Autistic and Other Pervasive Developmental Disorders.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A Risperidona (substância ativa) é um antagonista seletivo das monoaminas cerebrais, com propriedades únicas. Ela tem uma alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. A Risperidona (substância ativa) liga-se igualmente aos receptores alfa-1 adrenérgicos e, com menor afinidade, aos receptores histaminérgicos H1 e adrenérgicos alfa-2. A Risperidona (substância ativa) não tem afinidade pelos receptores colinérgicos. Apesar de a Risperidona (substância ativa) ser um antagonista D2 potente, o que é considerado como ação responsável pela melhora dos sintomas positivos da esquizofrenia, o seu efeito depressor da atividade motora e indutor de catalepsia é menos potente do que os neurolépticos clássicos.
O antagonismo balanceado serotoninérgico e dopaminérgico central pode reduzir a possibilidade de desenvolver efeitos extrapiramidais e estende a atividade terapêutica sobre os sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia.
Propriedades Farmacocinéticas
A solução oral e os comprimidos revestidos de Risperidona (substância ativa) são bioequivalentes.
Absorção
A Risperidona (substância ativa) é completamente absorvida após administração oral, alcançando um pico de concentrações plasmáticas em 1 a 2 horas. A absorção não é alterada pela alimentação, e, portanto, a Risperidona (substância ativa) pode ser ingerida durante as refeições ou não.
Distribuição
A Risperidona (substância ativa) é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 L/kg. No plasma, a Risperidona (substância ativa) se liga à albumina e à alfa1 glicoproteína ácida. A ligação da Risperidona (substância ativa) à proteína plasmática é de 88% e 77% para a 9-hidróxi-risperidona.
Uma semana após a administração, 70% da dose é excretada na urina e 14% nas fezes. Na urina, a Risperidona (substância ativa) mais 9-hidróxi-risperidona representam 35-45% da dose. O restante são metabólitos inativos.
Metabolismo
A Risperidona (substância ativa) é metabolizada pela CYP2D6 em 9-hidróxi-risperidona, que apresenta uma atividade farmacológica similar à Risperidona (substância ativa). A fração antipsicótica ativa é assim formada pela Risperidona (substância ativa) e pela 9-hidróxi-risperidona juntas. Outra via metabólica da Risperidona (substância ativa) é a N-desalquilação.
Eliminação
Após administração oral a pacientes psicóticos, a Risperidona (substância ativa) é eliminada com uma meia-vida de 3 horas. A meia vida de eliminação da 9-hidróxi-risperidona e da fração antipsicótica ativa é de 24 horas.
Proporcionalidade de dose
O estado de equilíbrio é alcançado em um dia para a Risperidona (substância ativa) e em 4-5 dias para a 9-hidróxi-risperidona, na maioria dos pacientes.
As concentrações plasmáticas de Risperidona (substância ativa) são proporcionais à dose, dentro da faixa terapêutica.
Populações especiais
Pacientes pediátricos:
A farmacocinética da Risperidona (substância ativa), da 9-hidróxi-risperidona e da fração antipsicótica ativa em crianças é similar àquela em adultos.
Insuficiência renal e hepática:
Um estudo com dose única mostrou concentrações plasmáticas ativas mais altas e uma diminuição na depuração plasmática da fração antipsicótica ativa de 30% em idosos e 60% em pacientes com insuficiência renal. As concentrações plasmáticas de Risperidona (substância ativa) foram normais em pacientes com insuficiência hepática, mas a média da fração livre de Risperidona (substância ativa) no plasma aumentou em cerca de 35%.
Dados pré-clínicos
Em estudos de toxicidade (sub)crônica, nos quais a administração foi iniciada em ratos e cães sexualmente imaturos, efeitos dose-dependentes estavam presentes no trato genital de machos e fêmeas e na glândula mamária. Estes efeitos estavam relacionados com os níveis aumentados de prolactina sérica, resultantes da atividade da Risperidona (substância ativa) de bloqueio do receptor dopaminérgico D2.
Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, observou-se o aumento na mortalidade dos filhotes e o atraso no desenvolvimento físico.
Em um estudo de 40 semanas em cães jovens, a maturação sexual foi atrasada em cães jovens. O crescimento de ossos longos não foi afetado em uma dose semelhante à dose máxima para adolescentes humanos (6 mg/dia).
Efeitos foram observados em uma dose 4 vezes (com base na AUC) ou 7 vezes (com base em mg/m2) a dose máxima em adolescentes humanos.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Risperdal.
