Bula do Estiranox

Contraindicação do Estiranox

– Durante gravidez e Lactação.
– Hipersensibilidada à fórmula.
– Pacientes com insuficiência cardíaca ou Hepatopatias.
– CRianças menores de 12 anos.

Como usar o Estiranox

Uso Oral

Adultos

– Candidíase vaginal: 200 mg, em dose única diária, durante 3 dias.

– Pitiríase versicolor: 200 mg, em dose única diária, durante 5 dias.

– Candidíase orofaringeana: 100 a 200 mg, em dose única diária, por duas semanas.

– Tinea corporis, Tinea cruris: 100 mg, em dose única diária, por semanas.

– Tinea pedis, Tinea manuum: 100 mg, em dose única diária por 30 dias.

Precauções do Estiranox

Efeitos cardíacos

Em um estudo com Itraconazol (subtância ativa) intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observado redução transitória assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo que se resolveu antes da infusão seguinte. A relevância clínica destes achados para as formulações orais é desconhecida.

O Itraconazol (subtância ativa) mostrou efeito inotrópico negativo e Itraconazol (subtância ativa) tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca foi mais frequentemente relatada nos relatos espontâneos para a dose diária total de 400 mg do que para doses diárias totais menores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de Itraconazol (subtância ativa).

Itraconazol (subtância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios superem claramente os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva. Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outros distúrbios edematosos. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, Itraconazol (subtância ativa) deve ser descontinuado.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeito inotrópico negativo que pode ser aditivo ao do Itraconazol (subtância ativa). Adicionalmente, Itraconazol (subtância ativa) pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente Itraconazol (subtância ativa) e bloqueadores dos canais de cálcio, devido a maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.

Potencial para interações

A coadministração de medicamentos específicos com Itraconazol (subtância ativa) pode resultar em alterações da eficácia do Itraconazol (subtância ativa) e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita. Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o Itraconazol (subtância ativa) estão descritos no item “Interações medicamentosas”.

Hipersensibilidade cruzada

Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o Itraconazol (subtância ativa) e outros agentes antifúngicos azóis. Deve-se ter cuidado na prescrição de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azóis.

Neuropatia

Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída a Itraconazol (subtância ativa) cápsulas, o tratamento deverá ser descontinuado.

Perda da audição

Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com Itraconazol (subtância ativa). Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada. Geralmente, a perda de audição se resolve com a interrupção do tratamento, mas pode persistir em alguns pacientes.

Resistência cruzada

Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol, não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao Itraconazol (subtância ativa). Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com Itraconazol (subtância ativa).

Intercambialidade

Não é recomendado que Itraconazol (subtância ativa) cápsulas e Itraconazol (subtância ativa) solução oral sejam intercambiados, porque a exposição ao medicamento é maior com a solução oral do que com a cápsula, mesmo quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Efeitos hepáticos

Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de Itraconazol (subtância ativa). A maioria destes casos envolveu pacientes com doença hepática pré-existente, tratados para indicações sistêmicas, que apresentavam outras condições clínicas significantes e/ou estavam recebendo outros medicamentos hepatotóxicos. Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. Monitoramento da função hepática deve ser considerado em pacientes recebendo Itraconazol (subtância ativa).

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de Itraconazol (subtância ativa) oral em pacientes com insuficiência hepática são limitados. Devese ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com insuficiência hepática sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo Itraconazol (subtância ativa). Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do Itraconazol (subtância ativa), observada em estudo clínico de dose oral única de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas, com doença hepática ativa ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com Itraconazol (subtância ativa) é fortemente desencorajado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado exceda o risco. Recomenda-se monitoramento da função hepática em pacientes com anormalidades pré-existentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos.

Acidez gástrica diminuída

A absorção do Itraconazol (subtância ativa) de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por doença (por exemplo, acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar Itraconazol (subtância ativa) cápsulas com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético à base de cola). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Itraconazol (subtância ativa) aumentada, se necessário.

Pacientes pediátricos

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (subtância ativa) em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes idosos

Os dados clínicos sobre o uso de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas em pacientes idosos são limitados. O uso de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol (subtância ativa) em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao Itraconazol (subtância ativa) pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o Itraconazol (subtância ativa) for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Pacientes imunocomprometidos

Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas pode estar reduzida. Portanto, a dose deve ser ajustada com base na resposta clínica destes pacientes.

Pacientes com risco de morte imediato por infecção fúngica sistêmica

Devido às propriedades farmacocinéticas, Itraconazol (subtância ativa) cápsulas não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica.

Pacientes com AIDS

Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente tratamento para infecções fúngicas sistêmicas com Itraconazol (subtância ativa) cápsulas e com risco de recaída, o médico deve avaliar a necessidade de tratamento de manutenção.

Fibrose cística

Em pacientes com fibrose cística, variabilidade nos níveis terapêuticos de Itraconazol (subtância ativa) foi observada com dose, no estado de equilíbrio, de Itraconazol (subtância ativa) solução oral 2,5 mg/kg duas vezes ao dia. Concentrações no estado de equilíbrio gt; 250 ng/mL foram alcançadas em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde a Itraconazol (subtância ativa) cápsulas, deve-se considerar mudança para tratamento alternativo.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C.

Itraconazol (subtância ativa) não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de vida quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto. Em estudos em animais, o Itraconazol (subtância ativa) apresentou toxicidade reprodutiva.

Existem informações limitadas a respeito do uso de Itraconazol (subtância ativa) durante a gravidez. Durante a experiência póscomercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas, incluindo tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. A relação causal com Itraconazol (subtância ativa) não foi estabelecida.

Dados epidemiológicos da exposição a Itraconazol (subtância ativa) durante o primeiro trimestre da gravidez (maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram risco aumentado de malformação quando comparados aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que Itraconazol (subtância ativa) atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres férteis

Mulheres com potencial de engravidar utilizando Itraconazol (subtância ativa) cápsulas devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção altamente efetiva deve ser mantida até o próximo período menstrual após término do tratamento com Itraconazol (subtância ativa).

Lactação

Quantidades muito pequenas de Itraconazol (subtância ativa) são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso de Itraconazol (subtância ativa) cápsulas devem ser ponderados contra o risco potencial de se manter a lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Efeito sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como tontura, transtornos visuais e perda da audição, as quais podem ocorrer em alguns casos e devem ser levadas em consideração.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sporanox.

Reações Adversas do Estiranox

Neste item são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do Itraconazol (substância ativa), com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Relação causal com Itraconazol (substância ativa) não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. 

Dados de estudos clínicos

A segurança de Itraconazol (substância ativa) cápsulas foi avaliada em 8499 pacientes que participaram de 107 estudos clínicos abertos e duplo-cegos. Dos 8499 pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas, 2104 pacientes foram tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas durante os estudos duplo-cegos. Todos os 8499 pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol (substância ativa) cápsulas para tratamento de dermatomicoses ou onicomicoses e forneceram dados de segurança.

Reações adversas relatadas por ? 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas nestes estudos clínicos são mostradas na Tabela 1:

Tabela 1: Reações adversas relatadas por

?

1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas em 107 estudos clínicos 

Reações adversas que ocorreram em lt; 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas nestes estudos clínicos estão listadas na Tabela 2:

Tabela 2: Reações adversas relatadas por lt; 1% dos pacientes tratados com Itraconazol (substância ativa) cápsulas em 107 estudos clínicos 

A seguir, a lista de reações adversas adicionais associadas ao Itraconazol (substância ativa) reportadas nos estudos clínicos de Itraconazol (substância ativa) solução oral e/ou Itraconazol (substância ativa) intravenoso, excluindo a reação adversa “Inflamação no local da aplicação”, que é específico da via de administração injetável:

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Granulocitopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações anafiláticas.

Distúrbios nutricionais e de metabolismo

Hiperglicemia, hipercalemia, hipocalemia, hipomagnesemia.

Distúrbios psiquiátricos

Confusão mental.

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica, tontura, sonolência.

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, taquicardia.

Distúrbios vasculares

Hipertensão, hipotensão. 

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Edema pulmonar, disfonia, tosse.

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbio gastrintestinal.

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática, hepatite, icterícia.

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea eritematosa, hiperidrose.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo

Mialgia, artralgia.

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal, incontinência urinária.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Edema generalizado, edema de face, dor no peito, febre, dor, fadiga, calafrios.

Exames laboratoriais

Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, aumento de lactato desidrogenase, aumento de ureia, aumento de gama-glutamiltrasnferase, aumento de enzimas hepáticas, análise de urina anormal. 

Pacientes pediátricos

A segurança de Itraconazol (substância ativa) cápsulas foi avaliada em 165 pacientes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos que participaram em 14 estudos clínicos (4 estudos duplo-cegos controlados por placebo, 9 estudos abertos e 1 estudo com uma fase aberta seguida de uma fase duplo-cega). Estes pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol (substância ativa) cápsulas para tratamento de infecções fúngicas e forneceram dados de segurança. Com base nos dados de segurança agrupados destes estudos clínicos, as reações adversas mais comuns relatadas em pacientes pediátricos foram: dor de cabeça (3,0%), vômito (3,0%), dor abdominal (2,4%), diarreia (2,4%), função hepática anormal (1,2%), hipotensão (1,2%), náusea (1,2%) e urticária (1,2%). Em geral, a natureza das reações adversas em pacientes pediátricos é semelhante às observadas em indivíduos adultos, mas a incidência é maior nos pacientes pediátricos. 

Experiência de pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência de pós-comercialização (vide tabela 3).

As frequências são fornecidas utilizando a seguinte convenção:

Muito comum (? 1/10); Comum (? 1/100, lt; 1/10); Incomum (? 1/1000, lt; 1/100); Rara (? 1/10000, lt; 1/1000); Muito rara (lt; 1/10000), incluindo relatos isolados. 

Na tabela 3, as reações adversas são apresentadas por categoria de frequência baseada em taxas de relatos espontâneos:

Tabela 3: Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Itraconazol (substância ativa) por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sporanox.

Interação Medicamentosa do Estiranox

O Itraconazol (subtância ativa) é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com Itraconazol (subtância ativa), organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com Itraconazol (subtância ativa) deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração. O Itraconazol (subtância ativa) é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do Itraconazol (subtância ativa).

A coadministração de Itraconazol (subtância ativa) com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do Itraconazol (subtância ativa) e hidróxi-Itraconazol (subtância ativa) a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de Itraconazol (subtância ativa), podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do Itraconazol (subtância ativa). A absorção do Itraconazol (subtância ativa) a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida. Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de Itraconazol (subtância ativa) a partir das cápsulas de Itraconazol (subtância ativa). Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de Itraconazol (subtância ativa) com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

O Itraconazol (subtância ativa) e seu principal metabólito, hidróxi-Itraconazol (subtância ativa), são inibidores potentes da CYP3A4. O Itraconazol (subtância ativa) é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O Itraconazol (subtância ativa) pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com Itraconazol (subtância ativa). As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com Itraconazol (subtância ativa) pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento. Após interrupção do tratamento clínico com Itraconazol (subtância ativa), as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento.

Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente importante e deve ser levado em consideração quando se inicia a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo Itraconazol (subtância ativa).

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

Contraindicado

Em nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com Itraconazol (subtância ativa). Isso se aplica a:

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave.

Não recomendado

Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de Itraconazol (subtância ativa) e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário.

Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas. Isso se aplica a:

• Indutores moderados ou potentes da CYP3A4, não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol (subtância ativa);
• Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo: não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com Itraconazol (subtância ativa).

Uso com cautela

Recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com Itraconazol (subtância ativa). Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de Itraconazol (subtância ativa) e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas.

Isso se aplica a:

• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de Itraconazol (subtância ativa));
• Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;
• Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

Exemplos de medicamentos que interagem são descritos na tabela abaixo:

Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação.

* Os inibidores da CYP3A4 (incluindo o Itraconazol (subtância ativa)) podem aumentar as concentrações sistêmicas de hormônios contraceptivos.
EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários; PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes. 

Observação

Aumento médio

•  ? lt;100% (i.e. lt; 2 vezes);
• ?? 100-400% (i.e. ? 2 vezes a lt;5 vezes);
• ??? 400-900% (i.e. ? 5 vezes e lt; 10 vezes);
• ???? ? 10 vezes.

Diminuição média

• ? lt; 40%;
• ?? 40-80%;
• ??? gt; 80% .

Sem efeito

?.

Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento. 
 
^a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com Itraconazol (subtância ativa).
^b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis. 
^c Consulte a bula correspondente para informações sobre reações adversas relacionadas ao medicamento. 

População pediátrica

Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sporanox.

Ação da Substância Estiranox

Resultados de Eficácia

Dermatofitoses

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de Itraconazol (subtância ativa) diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis / Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis / Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.¹

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de Itraconazol (subtância ativa) demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis / cruris, 94 casos de Tinea 2 pedis / manus) observou-se que ambos foram efetivos com resposta de 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápida.²

Criptococose

Foi descrito o uso de 200 mg de Itraconazol (subtância ativa) duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas a falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de Itraconazol (subtância ativa) ou resistência do microrganismo.¹

Aspergilose

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada à alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de Itraconazol (subtância ativa) diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após tratamento com Itraconazol (subtância ativa).¹

Em uma visão geral e experiências utilizando Itraconazol (subtância ativa) para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com Itraconazol (subtância ativa), 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.²

Blastomicose

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de Itraconazol (subtância ativa). O tratamento foi considerado sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.¹

Paracoccidioidomicose

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de Itraconazol (subtância ativa) (substância ativa) diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.¹

Pitiríase versicolor

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para tratamento de pitiríase versicolor.³ 

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de Itraconazol (subtância ativa), via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.⁴

Candidíase vaginal

Estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado, de grupos paralelos foi realizado utilizando 200 mg de Itraconazol (subtância ativa) duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com Itraconazol (subtância ativa). Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com Itraconazol (subtância ativa) ao tratamento prévio recebido.⁵

Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de Itraconazol (subtância ativa) duas vezes ao dia por 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes do grupo Itraconazol (subtância ativa), comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.⁶

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de Itraconazol (subtância ativa) foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres do grupo Itraconazol (subtância ativa) estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.⁷

Candidíase oral e esofágica

Estudou-se a atividade do Itraconazol (subtância ativa) e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de Itraconazol (subtância ativa) ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo Itraconazol (subtância ativa) e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos.⁸

Onicomicoses

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com Itraconazol (subtância ativa) cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicose nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicose nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.⁹

Histoplasmose

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de Itraconazol (subtância ativa) (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.¹⁰

A eficácia de Itraconazol (subtância ativa) foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de Itraconazol (subtância ativa) como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam à terapia.¹¹

Esporotricose

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de Itraconazol (subtância ativa), durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global nos pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.¹²

Referências

1. Zuckerman JM, Tunkel AR.. Itraconazol (subtância ativa)e: A New Triazole Antifungal Agent. Infect Control Hosp. Epidemiol 1994, 15: 397 – 410.
2. Grant SM., Clissold SP. Itraconazol (subtância ativa)e: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Superficial and Systemic Mycoses. Drugs 3ª, 1989, 310 – 344.
3. Kokturk A et al. Efficacy of Three Short-term Regimens of Itraconazol (subtância ativa)e in the Treatment of Pityriasis Versicolor. Journal of Dermatological Treatment 2002, 13: 185 – 187.
4. Zaitz C., Sampaio S. Avaliação da Eficácia e Tolerabilidade do Itraconazol (subtância ativa) no Tratamento da Pitiríase Versicolor. An bras Dermatol. Rio de Janeiro 1995, 70 (3): 195 – 198.
5. Tobin JM, et al.Treatment of Vaginal Candidosis: A Comparative Study of the Efficacy and Acceptability of Itraconazol (subtância ativa)e and Clotrimazole. Genitourin Med 1992, 68 (1): 36 – 38.
6. Woolley PD, Higgins SP. Comparison of Clotrimazole, Fluconazole and Itraconazol (subtância ativa)e in Vaginal Candidiasis. Br J. Clin Pract. 1995, 49 (2): 65 – 66.
7. Kogos W, et al. Estudo Multicêntrico Comparativo da Eficácia, Tolerabilidade e Índice de Recidiva do Itraconazol (subtância ativa) e do Fluconazol, Por Via Oral, no Tratamento da Candidíase Vaginal. Ginecologia e Obstetrícia 1993, 4 (2): 89 – 97.
8. Smith DE. et al. Itraconazol (subtância ativa)e versus Ketoconazole in the Treatment of Oral and Oesophageal Candidosis in Patients Infected with HIV. AIDS 1991, 5:1367 – 1371.
9. XU Li-bin et al. Treatment of Onychomycosis by Pulse Usage of Itraconazol (subtância ativa)e. J Clin. Dermatol. 2002, Vol. 31, No 2.
10. Dismukes WE, Bradsher RW, Cloud GC, et al. Itraconazol (subtância ativa)e Therapy for Blastomycosis and Histoplasmosis. Am J Med 1992, 93: 489 – 497.
11. Negroni R. et al. Itraconazol (subtância ativa)e in the Treatment of Histoplasmosis with AIDS. Mycoses 1992, 35: 281 – 287.
12. Data on file. Janssen Research Foundation, Belgium, 1990.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sporanox.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol (subtância ativa) inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica para Itraconazol (subtância ativa), e para os triazóis em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

O Itraconazol (subtância ativa), um derivado triazólico, apresenta amplo espectro de ação. Para o Itraconazol (subtância ativa), foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são: sensível lt; 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente gt; 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para Itraconazol (subtância ativa) foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível lt; 1 mg/L, resistente gt; 2 mg/mL. Pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para Itraconazol (subtância ativa) e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol (subtância ativa) inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações geralmente entre ? 1 mcg/mL, incluindo

Candida spp. (inclusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inclusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii e Trichosporon spp. O Itraconazol (subtância ativa) também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao Itraconazol (subtância ativa) in vitro.

Os principais tipos de fungos não inibidos pelo Itraconazol (subtância ativa) são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. A resistência aos azóis parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas. Os mecanismos descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando, em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre membros da classe dos azóis com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azóis. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao Itraconazol (subtância ativa).

Características farmacocinéticas gerais

Os picos de concentração plasmática do Itraconazol (subtância ativa) são atingidos de 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o Itraconazol (subtância ativa) se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL após administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do Itraconazol (subtância ativa) varia de 16 a 28 horas após dose única e aumenta para 34 a 42 horas com administração repetida. Terminado o tratamento, a concentração plasmática de Itraconazol (subtância ativa) diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do Itraconazol (subtância ativa) diminui em doses maiores devido à saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção

O Itraconazol (subtância ativa) é rapidamente absorvido após administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta de Itraconazol (subtância ativa) é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de Itraconazol (subtância ativa) é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, como naqueles tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de Itraconazol (subtância ativa) em jejum aumenta quando Itraconazol (subtância ativa) cápsulas é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola).

Quando as cápsulas de Itraconazol (subtância ativa) são administradas em dose única de 200 mg em jejum com refrigerante não dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista do receptor H2), a absorção de Itraconazol (subtância ativa) foi comparável à observada quando Itraconazol (subtância ativa) cápsulas foi administrado isoladamente.

A exposição ao Itraconazol (subtância ativa) é menor com a formulação cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Distribuição

A maior parte do Itraconazol (subtância ativa) disponível no plasma está ligada a proteínas (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídeos. Apenas 0,2% do Itraconazol (subtância ativa) presente no plasma está na forma livre. O Itraconazol (subtância ativa) se distribui em volume corpóreo aparentemente grande (gt;700L), sugerindo extensa distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente a pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquido cefalorraquidiano são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquido cefalorraquidiano.

Metabolismo

O Itraconazol (subtância ativa) é extensamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do Itraconazol (subtância ativa). O principal metabólito é o hidróxi-Itraconazol (subtância ativa), que apresenta, in vitro, atividade antifúngica comparável à do Itraconazol (subtância ativa). As concentrações plasmáticas mínimas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do Itraconazol (subtância ativa).

Excreção

O Itraconazol (subtância ativa) é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do Itraconazol (subtância ativa) e do metabólito ativo hidróxi-Itraconazol (subtância ativa) representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.

Como a redistribuição do Itraconazol (subtância ativa) a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do Itraconazol (subtância ativa) destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas, onde o Itraconazol (subtância ativa) pode ser detectado já com uma semana de tratamento, por pelo menos, seis meses após final de um tratamento de 3 meses.

Populações especiais

Insuficiência hepática

O Itraconazol (subtância ativa) é predominantemente metabolizado pelo fígado. Estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de Itraconazol (subtância ativa) na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do Itraconazol (subtância ativa) foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao Itraconazol (subtância ativa) baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de Itraconazol (subtância ativa) em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol (subtância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de Itraconazol (subtância ativa) (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m² , a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua na farmacocinética do Itraconazol (subtância ativa) (T_máx, C_máx e AUC_0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do Itraconazol (subtância ativa) em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina lt; 20 mL/min) foram semelhantes às de indivíduos saudáveis (variação média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao Itraconazol (subtância ativa), baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal. Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante uso de Itraconazol (subtância ativa) a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do Itraconazol (subtância ativa) ou hidróxi-Itraconazol (subtância ativa).

População pediátrica

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de Itraconazol (subtância ativa) na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de Itraconazol (subtância ativa), solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com formulação em cápsula e em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como infusão única de 2,5 mg/kg, ou infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia, em comparação a administração uma vez ao dia, produziu pico e concentrações mínimas comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de Itraconazol (subtância ativa) e depuração corporal total, no entanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de Itraconazol (subtância ativa). A depuração aparente e o volume de distribuição de Itraconazol (subtância ativa) parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos

O Itraconazol (subtância ativa) foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com Itraconazol (subtância ativa) oral em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança (8 a 38 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] com base em mg/m²). Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas de 40 e 80 mg/kg/dia em ratos (2 e 4 vezes a DHMR com base em mg/m²), as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas com 40 e 160 mg/kg/dia. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de Itraconazol (subtância ativa). Nenhuma toxicidade foi observada até 20 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m² ). Em três estudos de toxicologia em ratos, o Itraconazol (subtância ativa) induziu defeitos ósseos. Os defeitos induzidos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Itraconazol (subtância ativa) não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos até 20 e 80 mg/kg, respectivamente. Em ratos machos na dose de 80 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m²), no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo. Não existem indicações de potencial mutagênico do Itraconazol (subtância ativa).

Toxicologia reprodutiva

Verificou-se que o Itraconazol (subtância ativa) causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com 40, 80 e 160 mg/kg (1, 2 e 8 vezes a DHMR com base em mg/m²). Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia. A malformação esquelética observada em ratos pode ser devida a toxicidade materna. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em coelhos até a dose de 80 mg/kg (9 vezes a DHMR com base em mg/m²).

Fertilidade

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com Itraconazol (subtância ativa).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Sporanox.