O uso correto da Ciclofosfamida (substância ativa) requer diagnóstico preciso, avaliação cuidadosa da extensão anatômica da doença, conhecimento do tipo e efeitos de qualquer terapia anterior e avaliação contínua da situação geral e hematológica do paciente. É essencial que instalações clínicas e laboratoriais adequadas estejam disponíveis para monitorização dos pacientes durante o tratamento com Ciclofosfamida (substância ativa).
O curso clínico da doença deve ser registrado em termos objetivos antes do início do tratamento. O gerenciamento cuidadoso dos pacientes recebendo Ciclofosfamida (substância ativa) auxiliará na obtenção de benefício máximo com risco mínimo.
Propriedades Antineoplásicas:
Pacientes com indicação de cirurgia e/ou irradiação não devem ser tratados apenas com quimioterapia. A classificação seguinte é um guia para várias doenças que podem se beneficiar da quimioterapia com Ciclofosfamida (substância ativa).
Desordens mieloproliferativas e linfoproliferativas frequentemente sensíveis:
- Linfomas malignos (Estágios III e IV, de acordo com o estadiamento de Peter);
- Mieloma múltiplo;
- Leucemias;
- Micose fungóide (estágio avançado);
- Estágio I – Doença limitada a uma região anatômica (Estágio 11) ou duas regiões anatômicas contíguas, do mesmo lado do diafragma (Estágio 12);
- Estágio II – Doença em mais de duas regiões anatômicas ou em duas regiões contíguas do mesmo lado do diafragma;
- Estágio III – Doença em ambos os lados do diafragma, mas não além do envolvimento dos linfonodos, baço e/ou anel de Waldeyer;
- Estágio IV – Envolvimento da medula óssea, parênquima pulmonar, pleura, fígado, ossos, pele, rins, trato gastrintestinal; ou em qualquer tecido ou órgão em adição aos linfonodos, baço ou anel de Waldeyer.
Neoplasias malignas sólidas frequentemente sensíveis:
- Neuroblastoma (em pacientes com disseminação);
- Adenocarcinoma do ovário;
- Retinoblastoma.
Neoplasias malignas raramente sensíveis:
- Carcinoma de mama;
- Neoplasias malignas do pulmão.
Todos os estágios são subclassificados em A ou B para indicar a ausência ou presença, respectivamente, de sintomas sistêmicos.
Propriedades imunossupressoras:
A Ciclofosfamida (substância ativa) também tem sido usada no tratamento de doenças autoimunes e imunopatias não específicas (por exemplo, granulomatose de Wegener), bem como em pacientes que apresentem síndrome nefrótica, quando estas doenças se mostram resistentes aos tratamentos convencionais de primeira e segunda linha, e para prevenção da rejeição de transplantes.
A Ciclofosfamida (substância ativa) pode ser recomendada para uso no tratamento de tumores não malignos apenas quando os benefícios ao paciente forem superiores ao risco do tratamento com a Ciclofosfamida (substância ativa).
Contraindicação do Evociclo
Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade à droga e em pacientes com severa depressão funcional da medula óssea.
O uso de ciclofosfamida é contraindicado durante a gravidez e lactação.
Também não deve ser utilizado em casos de varicela e Herpes zoster.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e/ou lactantes.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de severa depressão funcional da medula óssea, varicela ou Herpes zoster.
Como usar o Evociclo
A terapia com Ciclofosfamida (substância ativa) só deve ser iniciada quatro a oito dias após cirurgia.
Terapia antineoplásica:
A quimioterapia com Ciclofosfamida (substância ativa), como com outras drogas usadas na quimioterapia contra o câncer, é potencialmente perigosa e podem ocorrer complicações fatais.
Recomenda-se que seja administrada apenas por médicos cientes dos riscos associados. A terapia pode ser direcionada à indução ou à manutenção de remissão.
Se a terapia inicial é administrada oralmente, uma dose de 1 a 5 mg/kg/dia pode ser administrada dependendo da tolerabilidade apresentada pelo paciente.
Terapia de Manutenção:
Com frequência, o tratamento quimioterápico deve ser mantido para suprimir ou retardar o crescimento neoplásico. A posologia é de 1 a 5 mg/kg p.o. diariamente.
A menos que a neoplasia seja anormalmente sensível à Ciclofosfamida (substância ativa), é recomendável administrar a maior dose razoavelmente tolerada pelo paciente. A contagem total de leucócitos é um bom guia objetivo para regulação da dose de manutenção. Normalmente, uma leucopenia de 3.000 a 4.000 células/mm3 pode ser mantida sem risco de infecções sérias ou outras complicações.
Terapia Imunossupressora:
As doses utilizadas são da ordem de 1 a 3 mg/kg oralmente dependendo da resposta e da toxicidade.
Pacientes com insuficiência renal:
Como a Ciclofosfamida (substância ativa) é excretada pela urina, um ajuste de dose pode ser necessário em pacientes com insuficiência renal.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Precauções do Evociclo
A Ciclofosfamida (substância ativa) deve ser administrada com cuidado a pacientes com qualquer uma das seguintes condições:
- Leucopenia;
- Trombocitopenia;
- Infiltração de células tumorais na medula óssea;
- Radioterapia prévia;
- Terapia prévia com outros agentes citotóxicos;
- Insuficiência hepática;
- Insuficiência renal.
Ação sobre o integumento
É aconselhável informar os pacientes antecipadamente da possível ocorrência de alopecia, uma complicação frequente na terapia com Ciclofosfamida (substância ativa). O crescimento de novo cabelo pode ser esperado, embora ocasionalmente este possa ser de cor ou textura diferentes. A pele e unhas podem ficar mais escuras durante a terapia. Foi relatada a ocorrência de dermatite não-específica com o uso da Ciclofosfamida (substância ativa).
Monitorização
Exames clínicos e hematológicos semanais devem ser realizados. Contagens de células sanguíneas totais e diferenciais e estimativas dos níveis de hemoglobina são essenciais. Muitos pacientes desenvolvem leucopenia e neutropenia durante o tratamento. As contagens de linfócitos e neutrófilos normalmente voltam ao nível normal ao término da terapia.
Potencial mutagênico
Pacientes, homens ou mulheres, em idade fértil devem ser alertados sobre o potencial mutagênico da Ciclofosfamida (substância ativa). Métodos adequados de contracepção devem ser utilizados por estes pacientes, durante o tratamento e até três meses após seu término.
Potencial oncogênico e neoplasias secundárias
A Ciclofosfamida (substância ativa) tem atividade oncogênica em ratos e camundongos. A possibilidade de esta droga apresentar potencial oncogênico em humanos submetidos à terapia imunossupressora por longo tempo deve ser considerada.
Desenvolveram-se neoplasias malignas secundárias em alguns pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa) isoladamente ou em associação com outras drogas e/ou modalidades antineoplásicas. Estas neoplasias malignas atingem com mais frequência a bexiga urinária, sendo do tipo mieloproliferativas e linfoproliferativas.
Neoplasias secundárias desenvolvem-se com maior frequência em pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa) portadores de doença mieloproliferativa primária na qual processos imunes estão patologicamente envolvidos. Em alguns casos, a neoplasia secundária foi detectada vários anos após o término da terapia com Ciclofosfamida (substância ativa). As neoplasias secundárias da bexiga geralmente ocorrem em pacientes que tenham desenvolvido cistite hemorrágica previamente.
Embora não tenha sido estabelecida uma relação causa-efeito entre a Ciclofosfamida (substância ativa) e o desenvolvimento de neoplasias malignas em humanos, a possibilidade de ocorrência deve ser considerada com base nos dados disponíveis e na avaliação risco-benefício para o uso da droga.
Pacientes adrenalectomisados
A Ciclofosfamida (substância ativa) é mais tóxica em cães adrenalectomisados. Assim, pode ser necessário o ajuste da dose dos esteroides de substituição e Ciclofosfamida (substância ativa), para o paciente adrenalectomisado.
Cistite hemorrágica
Pode ocorrer cistite hemorrágica estéril com a administração de Ciclofosfamida (substância ativa); esta pode ser severa e até mesmo fatal; é causada provavelmente pelos metabólitos presentes na urina. Também foi relatada cistite não hemorrágica e/ou fibrosa da bexiga resultantes da administração de Ciclofosfamida (substância ativa). Células epiteliais atípicas podem ser encontradas no sedimento urinário.
Ingerir grandes quantidades de líquido e urinar frequentemente ajuda a prevenir o aparecimento de cistite, mas, se esta ocorrer, é necessário interromper o tratamento com Ciclofosfamida (substância ativa). A hematúria normalmente regride espontaneamente dentro de poucos dias após a interrupção da terapia com Ciclofosfamida (substância ativa), mas pode persistir por vários meses. Em casos severos é necessário repor o sangue perdido.
A aplicação de eletrocauterização nas áreas telangiectásicas da bexiga e desvio do fluxo urinário têm sido métodos usados com sucesso no tratamento de casos persistentes. Criocirurgia também tem sido usada. Nefrotoxicidade, incluindo hemorragia e formação de coágulo na pelve renal, também foi relatada.
Toxicidade cardíaca
Embora poucos casos de disfunção cardíaca tenham sido relatados com o uso de Ciclofosfamida (substância ativa), nenhuma relação causal foi estabelecida. A cardiotoxicidade foi observada em alguns pacientes recebendo altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa) de 120 a 270 mg/kg administradas por um período de poucos dias, normalmente como parte de um regime antineoplásico multi-droga intensivo ou em conjunto com transplantes.
Em poucos casos, com altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa), ocorreu insuficiência cardíaca congestiva severa e algumas vezes fatal poucos dias após a primeira dose da droga. O exame histopatológico revelou primariamente miocardite hemorrágica.
Nenhuma anormalidade cardíaca residual revelada pelo eletrocardiograma ou ecocardiograma estava presente em pacientes que passaram por episódios de toxicidade cardíaca aparente associada com altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa).
Há relatos de que a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina pode ser potencializada com a Ciclofosfamida (substância ativa).
Fibrose pulmonar e pneumonia intersticial
Fibrose pulmonar intersticial foi relatada em pacientes recebendo altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa) por um período prolongado. Pode ocorrer pneumonia intersticial.
Infecções secundárias
Como a Ciclofosfamida (substância ativa) pode exercer uma ação supressora em mecanismos imunes, a interrupção ou modificação da dosagem deve ser considerada para pacientes que desenvolvem infecções por bactérias, fungos ou vírus. Isto é necessário especialmente para pacientes que recebem terapia esteroidal concomitante, uma vez que as infecções são particularmente perigosas sob estas circunstâncias.
Populações especiais
Uso Geriátrico
Dados insuficientes a partir de estudos clínicos de Ciclofosfamida (substância ativa) de linfoma maligno, mieloma múltiplo, leucemia, micose fungóide, neuroblastoma, retinoblastoma, carcinoma da mama estão disponíveis para pacientes com 65 anos de idade para determinar se eles respondem de forma diferente do que os pacientes mais jovens.
Em dois ensaios clínicos em que a Ciclofosfamida (substância ativa) foi comparada com paclitaxel, ambos em combinação com a cisplatina, para o tratamento de carcinoma ovariano avançado, 154 (28%) dos 552 pacientes que receberam Ciclofosfamida (substância ativa) mais cisplatina tinham 65 anos ou mais. Análises dos subconjuntos (lt;65 versus gt; 65 anos), a partir desses estudos publicados, relatórios de ensaios clínicos de regimes contendo Ciclofosfamida (substância ativa) no câncer de mama e linfoma não-Hodgkin’s, e experiência pós-comercialização sugerem que pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos Ciclofosfamida (substância ativa).
Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na parte de baixo da escala de dose e ajustar conforme necessário com base na resposta do paciente.
Uso na gravidez
A Ciclofosfamida (substância ativa) pode ser teratogênica ou causar reabsorção fetal. Não deve ser usada, portanto, durante a gravidez, a não ser em casos extremos durante a segunda metade de gestação se os benefícios potenciais superarem os possíveis riscos.
Uso na lactação
A Ciclofosfamida (substância ativa) é excretada no leite materno. A amamentação deve ser suspensa antes de iniciar o tratamento com Ciclofosfamida (substância ativa).
Categoria “D” de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento contém lactose.
Atenção: Este medicamento contém sacarose; portanto, deve ser usado com cautela a portadores de Diabetes.
Reações Adversas do Evociclo
Durante o tratamento com Ciclofosfamida (substância ativa) podem ocorrer reações desagradáveis, tais como: diminuição do número de glóbulos brancos do sangue, anemia, vômito, infecção da bexiga (cistite) acompanhada, ou não, de sangramento; lesões nos rins; pele amarelada (icterícia), alterações cardíacas e perda de cabelos.
Todas as reações acima descritas são reversíveis na maioria das vezes.
As reações adversas associadas com o uso de Ciclofosfamida (substância ativa) estão listadas em ordem decrescente de incidência.
Genitourinárias:
Supressão gonadal, resultando em amenorreia ou azoospermia, relatada em alguns pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa), parece ser relacionada à dose e duração da terapia. Este efeito, possivelmente irreversível, deve ser explicado antecipadamente aos pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa). Não se sabe até que extensão a Ciclofosfamida (substância ativa) pode afetar as gônadas pré-puberais. Fibrose do ovário seguindo à terapia com Ciclofosfamida (substância ativa) também foi relatada.
Gastrointestinais:
Anorexia, náuseas e vômitos são comuns e relacionados à dose e à suscetibilidade individual. Há relatos isolados de casos de colite hemorrágica, ulceração da mucosa oral e icterícia durante a terapia.
Pele e suas estruturas:
Alopecia ocorre geralmente em pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa). O crescimento de novo cabelo pode ser esperado após o tratamento com a droga ou mesmo durante o tratamento continuado da droga, embora possa ser diferente em textura ou cor. Ocasionalmente pacientes que receberam a droga podem apresentar erupção cutânea. Pigmentação da pele e alterações nas unhas pode ocorrer. Relatos muito raros de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram recebidos durante a vigilância pós-comercialização, devido à natureza dos relatórios de eventos adversos espontâneos, uma relação causal definitiva de Ciclofosfamida (substância ativa) não foi estabelecida.
Hematopoiéticas:
Leucopenia é um efeito esperado em pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa) e está relacionado com a dose da droga. Normalmente usado como guia para a terapia.
Leucopenia inferior a 2000 células/mm3 desenvolve geralmente em pacientes tratados com uma dose inicial da droga e menos freqüente e pacientes mantidos em doses menores. O grau de neutropenia é particularmente importante porque está relacionada com uma redução da resistência às infecções. Febre sem infecção documentada tem sido relatada em pacientes neutropênicos.
Trombocitopenia e/ou anemia podem ocorrer em alguns pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa). Esses efeitos hematológicos geralmente podem ser revertidos através da redução da dose da droga ou por interrupção do tratamento. A recuperação da leucopenia normalmente começa em 7 a 10 dias após a interrupção da terapia.
Cistite Hemorrágica:
Ureterites hemorrágicas e necrose tubular renal foram relatadas em pacientes tratados com Ciclofosfamida (substância ativa).
Tais lesões geralmente desaparecem após a interrupção da terapia.
Sistema Respiratório:
A pneumonite intersticial tem sido relatada como parte da experiência pós-comercialização. Fibrose pulmonar intersticial tem sido relatada em pacientes recebendo altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa) por um período prolongado.
Cicatrização:
A Ciclofosfamida (substância ativa) pode interferir com a cicatrização normal.
Outros:
Reações anafiláticas têm sido relatadas, a morte também tem sido relatada em associação com este evento. Possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes foi relatada. SIADH (síndrome da secreção inapropriada de ADH) tem sido relatada com o uso de Ciclofosfamida (substância ativa). Mal-estar e astenia foram relatados como parte da experiência pós-comercialização.
Retenção inapropriada de água:
Com altas doses de Ciclofosfamida (substância ativa) há relatos de retenção inapropriada de água, resultando em hiponatremia, convulsão e morte. O efeito é direto sobre os túbulos renais.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Interação Medicamentosa do Evociclo
Barbituratos:
A velocidade do metabolismo e a atividade leucopenia da Ciclofosfamida (substância ativa) são comprovadamente aumentadas pela administração crônica de altas doses de fenobarbital.
Alopurinol:
Ocorre aumento da incidência de depressão da medula óssea.
Agentes antidiabéticos:
Na administração conjunta de agentes antidiabéticos e Ciclofosfamida (substância ativa) ocorre potencialização do efeito hipoglicêmico.
Suxametônio:
Pode ocorrer prolongamento da apneia.
Anticoagulantes:
Pode intensificar a atividade da Ciclofosfamida (substância ativa).
Lovastatina:
Pode aumentar o risco de rabdomiólise e insuficiência renal aguda em pacientes que sofreram transplante cardíaco.
Digoxina:
Diminui os níveis plasmáticos da Ciclofosfamida (substância ativa).
Citarabina:
Em doses elevadas acarreta aumento em cardiomiopatia com morte subsequente.
Cloranfenicol:
Pode diminuir a biotransformação hepática a metabólitos ativos.
Imunossupressores:
Podem aumentar o risco de infecção e o desenvolvimento de neoplasia.
Ingestão concomitante com outras substâncias:
A administração concomitante de Ciclofosfamida (substância ativa) com alguns medicamentos deve ser evitada, uma vez que tal prática pode levar ao aumento ou diminuição da ação esperada dos medicamentos.
Ação da Substância Evociclo
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
A Ciclofosfamida (substância ativa) é inativa quando testada in vitro em culturas de linfócitos humanos ou em células neoplásicas humanas. No entanto, a Ciclofosfamida (substância ativa) quando convertida à sua forma ativa pelas enzimas microssomais do fígado interfere in vivo com o crescimento de neoplasias suscetíveis e, até certo ponto, com a regeneração tissular normal. A ação citotóxica da Ciclofosfamida (substância ativa) evidente in vivo é a base para seu uso terapêutico como agente antineoplásico e para algumas reações adversas associadas ao seu uso.
A Ciclofosfamida (substância ativa) tem propriedades imunossupressoras.
Farmacocinética
Absorção
A Ciclofosfamida (substância ativa) é absorvida por via oral.
Distribuição
A distribuição tissular da Ciclofosfamida (substância ativa) foi examinada em pacientes com câncer após administração intravenosa da Ciclofosfamida (substância ativa) marcada. A droga inalterada e seus metabólitos cruzam a barreira hematoencefálica. A concentração encontrada no tecido cerebral foi similar a do sangue.
Biópsias realizadas duas horas após a administração revelaram radioatividade nos linfonodos 30 % superior em relação aos músculos, tecido adiposo ou pele. Não foram estabelecidas as proporções relativas de droga inalterada e metabólitos.
Metabolismo
A Ciclofosfamida (substância ativa) é metabolizada no organismo inicialmente pelas enzimas oxidases de função mista dos microssomos hepáticos; vários metabólitos tóxicos foram identificados.
As concentrações plasmáticas dos metabólitos são quase proporcionais à dose administrada, mas a variabilidade individual é relativamente ampla. O pico plasmático do metabólito alquilante é alcançado 2 a 3 horas após administração da droga. Os valores máximos alcançados pelo metabólito alcançam apenas 1/2 a 3/4 daqueles obtidos em ratos com doses comparáveis.
As concentrações médias do metabólito alquilante 8 horas após administração intravenosa da droga foram cerca de 77% da concentração plasmática máxima quando estudadas em 12 pacientes sem prévia exposição ao fármaco.
A variabilidade na taxa de metabolismo da Ciclofosfamida (substância ativa) em humanos é muito maior do que a observada em outras espécies. A meia-vida plasmática da droga inalterada aparentemente independe da idade, raça, sensibilidade ou resistência à droga, diagnóstico ou dose.
Excreção
No homem, uma grande proporção da dose administrada é eliminada pela urina sob a forma de metabólitos. De três metabólitos alquilantes encontrados na urina apenas um (mostarda não-nitrogenada) foi definitivamente identificado. A recuperação da radioatividade após administração de Ciclofosfamida (substância ativa) marcada por via intravenosa foi de 37 a 82%, com 20 a 45% desta quantidade relacionada à droga inalterada. A excreção urinária total da Ciclofosfamida (substância ativa) variou de 3 a 30% da dose com a maior parte dos casos localizados na faixa superior.
Meia-vida
A Ciclofosfamida (substância ativa) administrada por via intravenosa tem uma meia vida de aproximadamente 4 horas; no entanto, a droga e/ou seus metabólitos podem ser detectados no plasma por até 72 horas.
Ligação às proteínas plasmáticas
A Ciclofosfamida (substância ativa) não apresenta grande afinidade pelas proteínas plasmáticas. Após uma única administração de Ciclofosfamida (substância ativa) marcada, a ligação observada é de 14 ± 25% e 12 ± 5% da radioatividade total em concentrações de 10 e 200 micromoles/mL respectivamente.
A administração repetida aumenta a ligação. Após 5 doses de 40 mg/kg a ligação é de cerca de 56% da radioatividade plasmática.