Bula do Fanhdi

• Tratamento profilático;
• Tratamento sob demanda;
• Tratamento perioperatóri.

O Fator VIII de Coagulação (substância ativa) não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de Fator VIII de Coagulação (substância ativa). Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.

Contraindicação do Fanhdi

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

Como usar o Fanhdi

O medicamento é administrado via intravenosa após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida. Descartar os resíduos apropriadamente. 

Reconstituição

Usar técnica asséptica. 

1. Permitir que Fator VIII de Coagulação (substância ativa) (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) atinjam a temperatura entre 15 – 25 °C. 
2. Remover as tampas protetoras dos frascos para injetáveis com o liofilizado e a água para injetáveis. 
3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos para injetáveis sobre uma superfície plana. 
4. Abrir a embalagem do dispositivo BaxjectII, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. A). 
5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BaxjectII (Fig. B). Não retirar a tampa azul do BaxjectII. 
6. Agora girar o sistema, que consiste do BaxjectII e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima. 
7. Pressionar a ponta branca de BaxjectII na tampa de borracha do frasco de Fator VIII de Coagulação (substância ativa). No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Fator VIII de Coagulação (substância ativa) (Fig. C). 
8. Agitar suavemente até que Fator VIII de Coagulação (substância ativa) esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BaxjectII.

Figura A

Figura B

Figura C

Administração

Usar técnica asséptica. 

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores. 

1. Remover a tampa azul do BaxjectII. Não deixar ar dentro da seringa. Conectar a seringa ao BaxjectII (Fig. D). 
2. Virar o sistema (com o frasco de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) para cima). Aspirar a solução de Fator VIII de Coagulação (substância ativa), puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig. E). 
3. Remover a seringa. 
4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injete a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Fator VIII de Coagulação (substância ativa). Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção. 

Figura D

Figura E

Posologia

A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida. 

O aumento do pico “in vivo” esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2. 

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é lt; 1% do normal)

• Uma dose de 1750UI de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal);
• Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI;
• Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que possível testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação “in vivo”) ao Fator VIII de Coagulação (substância ativa).

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores 

Em pacientes com alto título de inibidores de fator VIII, a terapia com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada. 

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Tabela 1. Guia para Fator VIII de Coagulação (substância ativa) – níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos:

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana. 

Altas doses (40 a 100UI/Kg) pode ser utilizada para proteção durante longos períodos de tempo (finais de semana). 

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia

Tabela 2. Guia para Fator VIII de Coagulação (substância ativa) – níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia:

Precauções do Fanhdi

Hipersensibilidade 

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Fator VIII de Coagulação (substância ativa), que se manifestam através de vertigem, parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, vertigem ou síncope), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, sibilância). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais. 

Inibidores 

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado.

Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição. 

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave. 

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores. 

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, bacteremia e trombose do cateter. 

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Fator VIII de Coagulação (substância ativa). Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) durante a gravidez e a lactação. Portanto, o benefício do tratamento com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Fator VIII de Coagulação (substância ativa) deve ser administrado apenas se claramente indicado. 

Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas 

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado. 

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Fanhdi

Resumo do perfil de segurança 

Durante os estudos clínicos com Fator VIII de Coagulação (substância ativa), um total de 93 reações adversas (ADRs) foram apresentadas em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associadas com o maior número de pacientes foram inibidores do fator VIII, cefaleia e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Fator VIII de Coagulação (substância ativa), nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos. 

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas 

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas: 

• Muito comum: gt;1/10;
• Comum: gt;1/100 e lt;1/10;
• Incomum: gt;1/1000 e lt;1/100;
• Rara: gt;1/10 000 e lt;1/1000;
• Muito rara: (lt;1/10 000);
• Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Descrição de efeitos colaterais individuais

Desenvolvimento de inibidores 

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (Fator VIII de Coagulação (substância ativa) lt; 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto titulo e 9 (20 %) de baixo titulo, um dos quais foi classificado como inibidor transitório. 

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos. 

A antigenicidade neonatal de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam Fator VIII de Coagulação (substância ativa), incluindo crianças (idade: ? 2 anos até lt; 12 anos), adolescentes (? 12 anos até lt; 16 anos) e adultos (idade: ? 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII ? 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (? 150 dias em adultos e crianças mais velhas e gt; 50 dias em crianças com idade lt; 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Fator VIII de Coagulação (substância ativa) de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos. 

Reações a resíduos relacionados à produção 

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade.

Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, prurido, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo. 

Reações de hipersensibilidade 

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, parestesias, erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido.

Crianças e adolescentes 

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Fanhdi

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Ação da Substância Fanhdi

Resultados de eficácia

No estudo principal de fase II/III, foi admitido e tratado profilaticamente um total de 107 pacientes tratados anteriormente com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) (no mínimo 150 dias de exposição a diferentes preparações derivadas de plasma e de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante) com hemofilia A grave ou moderada com idade superior a 10 anos. A profilaxia padrão (25 – 40UI/kg, 3 – 4 x/semana) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 4,1 (espontâneas) em comparação com 4,7 (relacionadas ao trauma).

A adesão à terapia demonstrou uma redução da taxa anual de hemorragias espontâneas de 5,2 para 3,3 e uma redução da taxa de hemorragias relacionadas ao trauma de 10 para 3,4. Um total de 510 episódios hemorrágicos foi tratado com Fator VIII de Coagulação (substância ativa). A eficácia hemostática foi avaliada por 86% (439/510) como excelente ou boa. Em geral, 93% (473) dos episódios hemorrágicos foram tratados com 1 – 2 injeções. Em uma duração média de exposição de 117 dias, foi observado um inibidor de título baixo transitório (após 26 dias de exposição). 

No estudo de continuação de fase II/III com 82 participantes do estudo que concluíram o estudo principal, 837 episódios hemorrágicos ocorreram em 70 de 81 pacientes. A eficácia hemostática de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi avaliada em 673 hemorragias (80,4%) como excelente ou boa. Vinte e três episódios hemorrágicos não puderam ser analisados (não especificado ou nenhum tratamento necessário). Em 737 episódios hemorrágicos (88%), 1 – 2 injeções foram suficientes para o controle dos sangramentos.

A profilaxia padrão (n = 54, pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 1,74 (espontâneas) em comparação com 3 (relacionadas ao trauma); a profilaxia modificada (n = 53, pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de 1,45 (espontâneas) em comparação com 2 (relacionadas ao trauma). A taxa anual de hemorragias no regime “sob demanda” (n = 9) foi de 18,47. Assim como no estudo principal, a taxa de hemorragias no grupo aderente foi mais baixa do que no grupo sem adesão. Em uma duração média de exposição de 246 dias, não foram detectados inibidores. 

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam lt; 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis. 

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ? 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) possui o Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. 

O Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do Fator VIII de Coagulação (substância ativa). Fator VIII de Coagulação (substância ativa) contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações). 

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de proteína. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer. 

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica. 

Propriedades Farmacocinéticas 

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ? 2%). Os parâmetros farmacocinéticos são provenientes de um total de 260 pacientes e estão listados na tabela a seguir:

* Calculada como (C_máx – fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que: C_máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças 

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até lt;12 anos), as crianças mais velhas (5 até lt;12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até lt; 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na C_máx, t_½, C_máx e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até lt; 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até lt; 5 anos). 

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos. 

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) em pacientes não tratados anteriormente.