Bula do Fasturtec

Como Fasturtec funciona?

Fasturtec é composto por rasburicase, uma substância destinada à degradação do ácido úrico em um elemento chamado alantoína. O ácido úrico é formado em excesso quando há determinados tipos de tumores malignos, ou quando estes são tratados com quimioterapia. O ácido úrico pode acumular-se nos rins levando à diminuição de seu funcionamento. A alantoína é mais facilmente diluída na urina, sendo então eliminada através desta, evitando assim a insuficiência renal (dos rins).

Contraindicação do Fasturtec

Fasturtec não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Alergia à uricases ou a algum de seus excipientes.
• Deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) ou outras alterações metabólicas celulares que incorram em aumento da susceptibilidade ao estresse oxidativo e anemia hemolítica (doença causada pelo rompimento anormal das células do sangue que transportam o oxigênio).

Como usar o Fasturtec

A dose recomendada de Fasturtec é de 0,2 mg/kg/dia.

Fasturtec deve ser administrado uma vez ao dia por via intravenosa diluído em 50 mL de solução salina (soro fisiológico 0,9%) e injetado durante 30 minutos, nos casos de profilaxia no início ou logo após a quimioterapia. A duração do tratamento e da profilaxia varia de 4 a 7 dias.

Instruções de uso e de manipulação

Fasturtec deve ser reconstituído com o diluente que acompanha o produto e somente depois diluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v).

Reconstituição da solução

Adicionar o conteúdo da ampola de diluente ao frasco-ampola contendo rasburicase. Misturar, girando-o muito suavemente, sob condições assépticas controladas e validadas. Não agitar.

Examinar visualmente, antes de seu uso. Somente deverão ser utilizadas soluções transparentes, sem partículas. Toda a solução não utilizada deverá ser desprezada.

O diluente não contém conservante, portanto a solução reconstituída deverá ser diluída sob condições assépticas e controladas.

Diluição antes da perfusão

O volume de solução necessário (determinado segundo o peso do paciente) deve ser rediluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v) para se obter um volume total de 50 mL.

Perfusão

A solução final deverá ser injetada durante 30 minutos.

Incompatibilidades

Fasturtec não deve ser misturado com qualquer outro fármaco durante sua administração. Deverá ser infundido em via separada de outros fármacos ou, se isto não for possível, deve-se lavar o acesso venoso com solução salina entre a aplicação do outro fármaco e de Fasturtec. Não se deve utilizar nenhum filtro durante a perfusão. Fasturtec não pode ser diluído em solução glicosada.

Estes são alguns efeitos descritos que podem ocorrer durante a administração de Fasturtec :

Reações alérgicas (vermelhidão na pele, coceira), febre, náuseas e vômitos, ou diarreia.

Não há estudos dos efeitos de Fasturtec administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Não existem estudos ou dados que apontem para uma conduta diferenciada para o uso em idosos. Não é necessário ajustar a dose na vigência de insuficiência dos rins ou do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Fasturtec?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções do Fasturtec

É necessária precaução na administração de Fasturtec em pacientes com história de alergias atópicas (reações alérgicas da pele).

Não há dados que apoiem o uso concomitante ou sequencial de Fasturtec e alopurinol.

Advertências

Fasturtec, assim como outras proteínas, tem o potencial de induzir respostas alérgicas em seres humanos, incluindo anafilaxia (reação alérgica) e/ou choque anafilático (reação alérgica grave) com potencial para desfecho fatal. A experiência clínica com Fasturtec mostra que os pacientes devem ser atentamente monitorizados quanto ao surgimento de reações anafiláticas. Em caso de reação alérgica severa, o tratamento deverá ser imediatamente e permanentemente descontinuado, sendo iniciadas medidas terapêuticas apropriadas.

Atualmente não há dados suficientes a partir de pacientes tratados previamente com Fasturtec para se recomendar profilaxia (medidas preventivas ou atenuantes) ou terapia com ciclos múltiplos de tratamento. Detectaram-se anticorpos anti-rasburicase tanto em pacientes tratados como em voluntários sadios, porém o significado clínico-terapêutico deste achado é incerto.

A administração de Fasturtec reduz os níveis de ácido úrico abaixo dos seus níveis normais. Através deste mecanismo se reduz o risco de deterioração da função dos rins causada pela precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais (estrutura do rim, onde ocorre a reabsorção da água). A Síndrome de Lise Tumoral pode causar também hiperfosfatemia (aumento de fosfato no sangue), hipercalemia (aumento de potássio no sangue) e hipocalcemia (diminuição de cálcio no sangue).

Foram relatados casos de metemoglubinemia ( doença/desordem onde há falha no transporte de oxigênio) em pacientes usando rasburicase. Não é conhecido se pacientes com deficiência da enzima metemoglobina redutase ou de outras enzimas com atividade antioxidante possuem risco mais elevado para metemoglubinemia. Rasburicase deve ser imediatamente e permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolveram metemoglubinemia e medidas apropriadas devem ser iniciadas.

Foram relatados casos de hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia) em pacientes recebendo rasburicase. Em tais casos o tratamento deve ser imediatamente e permanentemente descontinuado e medidas apropriadas devem ser iniciadas.

Reações Adversas do Fasturtec

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação de frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e o grau 4, o mais grave.

Devido ao fato de Fasturtec ser administrado como tratamento de suporte concomitantemente à quimioterapia citorredutora (para diminuir a quantidade de células do tumor) para doenças neoplásicas avançadas, é de se esperar uma incidência elevada de efeitos adversos, devido tanto à enfermidade subjacente quanto ao seu tratamento concomitante.

Ensaios clínicos para registro – efeitos indesejáveis, todos os graus, possivelmente atribuídos ao rasburicase:

Desordens do Sistema Nervoso:

• – Muito comum:

  dor de cabeça (Grau 3/4: incomum).

Desordens gastrintestinais:

• – Muito comum:

  vômito (Grau 3/4: comum), náusea (Grau 3/4: comum), diarreia (Grau 3/4: incomum).

Desordens gerais e reações no local de administração:

• – Muito comum:

  febre (Grau 3/4: comum).

Relatos pós-comercialização

Desordens do Sistemas Sanguíneo e Linfático:

• – Incomum:

  hemólise, que pode ser relacionada à deficiência G6PD (tipo de enzima), metemoglobinemia.

Desordens do Sistema Imunológico:

• – Comum:

  reações alérgicas. Estas principalmente incluem rash (erupções cutâneas) e urticária (lesões vermelhas, como vergões, que aparecem na pele rapidamente e coçam muito).

Casos de rinite, broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito), hipotensão (pressão baixa), anafilaxia e/ou choque anafilático com potencial para desfecho fatal foram reportados.

Desordens do Sistema Nervoso:

• – Incomum:

  convulsão*.

• – Frequência desconhecida:

  contrações musculares involuntárias.

*Frequência estimada a partir de ensaios clínicos pivotais.

Além disto, em 1,4% dos pacientes estudados foi registrado rash durante o período de tratamento, possivelmente relacionado ao Fasturtec.

Devido ao fato de que a degradação do ácido úrico em alantoína produz peróxido de hidrogênio, observou-se anemia hemolítica em algumas populações de risco tais como indivíduos portadores de deficiência da enzima glicose 6 fosfato desidrogenase.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Fasturtec

Gravidez

Não estão disponíveis dados clínicos sobre gravidez. Fasturtec tem demonstrado ser teratogênico (que causa malformação congênita) em coelhos nas doses administradas de 10, 50 e 100 vezes as doses administradas em humanos e em ratos nas doses administradas de 250 vezes as doses administradas em humanos. Não foram realizados estudos em animais com relação aos efeitos no desenvolvimento do parto e pós-natal. O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. Fasturtec pode ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

É desconhecido se Fasturtec é excretado no leite humano, portanto, não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Não há dados ou estudos que abordem potenciais efeitos de Fasturtec sobre a capacidade individual de dirigir veículos ou operar máquinas. Entretanto, se você necessitar realizar alguns destes procedimentos, consulte o seu médico.

Composição do Fasturtec

Cada frasco-ampola contém:

1,5 mg de rasburicase*.

* 1 mg de rasburicase corresponde a 18,2 UAE.

Uma Unidade de Atividade Enzimática (UAE) corresponde à capacidade da enzima em transformar 1 ?mol de ácido úrico em alantoína em um minuto, sob as seguintes condições: 30ºC ± 1ºC TEA (trietanolamina) pH 8,9 tamponado.

Excipientes:

alanina, manitol, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Cada ampola de diluente contém:

Poloxâmer 188 e água para injetáveis.

Superdosagem do Fasturtec

A utilização de uma quantidade maior do que a indicada de Fasturtec poderá acarretar níveis plasmáticos (sanguíneos) baixos ou não detectáveis de ácido úrico ou um aumento na produção de peróxido de hidrogênio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.?

Interação Medicamentosa do Fasturtec

Não se esperam interações medicamentosas de Rasburicase (substância ativa) com outros fármacos. Devido ao fato de que Rasburicase (substância ativa) degrada o ácido úrico, a dosagem laboratorial deste elemento poderá ser influenciada se o sangue for coletado a partir de paciente sob tratamento.

As seguintes precauções deverão ser tomadas para se evitar resultados falsos

1. Dosar o ácido úrico a partir de plasma;
2. Os tubos de vidro deverão ser pré-refrigerados;
3. O anticoagulante deverá ser a heparina;
4. O tubo preenchido deverá ser transportado sob refrigeração (4ºC a 8ºC), o sangue analisado até 4 horas após a coleta;
5. O sangue deverá ser centrifugado em aparelho refrigerado (4ºC a 8ºC).

Não foram realizados estudos de metabolismo em seres humanos. A Rasburicase (substância ativa), sendo ela própria uma enzima, seria uma candidata improvável para interações medicamentosas.

Ação da Substância Fasturtec

Resultados de eficácia

Dois estudos de fase II e um estudo de fase III, controlado, foram conduzidos para avaliar a eficácia e segurança do Rasburicase (substância ativa) em pacientes com LLA (de células B ou células T), linfoma não-Hodgkin (incluindo o de Burkitt) ou leucemia mielóide aguda. Ao todo, 265 pacientes receberam doses de 0,15 ou 0,20 mg/kg/dia de Rasburicase (substância ativa), por 5 a 7 dias, nesses estudos.

No estudo controlado, os pacientes foram randomizados em 2 grupos, os quais receberam Rasburicase (substância ativa) ou alopurinol. A redução nas concentrações plasmáticas de ácido úrico ocorreu rapidamente nos pacientes que receberam Rasburicase (substância ativa). A redução máxima ocorreu aproximadamente 4 horas após a dose inicial e os níveis de ácido úrico foram mantidos em aproximadamente 1 mg/dL durante todo o período do estudo. Os níveis de ácido úrico foram reduzidos mais rapidamente no grupo tratado com Rasburicase (substância ativa).

O tempo mediano para a redução do ácido úrico para lt; 8,0 mg/dL foi de 4 horas no grupo Rasburicase (substância ativa) e de 23,9 horas no grupo alopurinol. A redução do ácido úrico após 4 horas foi de 86% no grupo Rasburicase (substância ativa) e de 12% no grupo alopurinol (plt;0,0001). Além disso, os níveis séricos normalizados de creatinina foram reduzidos progressivamente após o segundo dia de tratamento com Rasburicase (substância ativa); no entanto, no grupo tratado com alopurinol, não foi demonstrado o declínio dos níveis de creatinina. Ao longo das primeiras 96 horas de tratamento, os níveis de creatinina em pacientes hiperuricêmicos melhoraram (de 144% para 102% de média para idade e gênero) em pacientes recebendo Rasburicase (substância ativa) e piorou (de 132% para 147% em média para idade e gênero) em pacientes recebendo alopurinol. Rasburicase (substância ativa) manteve as concentrações de ácido úrico reduzidas durante todo o ciclo da quimioterapia, em comparação ao alopurinol. Os eventos adversos mais comuns ocorreram em todos os pacientes do estudo devido ao câncer ou quimioterapia e incluíram: febre, dor e mucosite.

Tabela 1

ASC = área sob a curva de ácido úrico plasmático da primeira dose do estudo até 96 hrs.
Razão de ASC, média ASC alopurinol/média ASC Rasburicase (substância ativa) = média de declínio na exposição de ácido úrico para os pacientes tratados com Rasburicase (substância ativa).
SD, desvio-padrão.
IC, intervalo de confiança.

Pui et al, em 1997, reportam um estudo comparando a urato oxidase e o alopurinol em crianças portadoras de LLA. Concluem que a urato oxidase é o agente uricolítico mais efetivo, se comparado ao alopurinol. Em estudo de fase II, aberto, o GRAAL1, realizado numa população européia de pacientes adultos portadores de linfoma não-Hogdkin, todos os pacientes (95 de 100 pacientes que foram tratados com pelo menos 3 dias de tratamento) responderam ao uso de Rasburicase (substância ativa), definido pela normalização dos níveis de ácido úrico mantido durante a quimioterapia. O controle de ácido úrico foi obtido nas primeiras 4 horas após a primeira administração do medicamento. Nenhum paciente apresentou aumento dos níveis de creatinina ou requereu diálise durante a quimioterapia. Além disso, os níveis de creatinina diminuíram substancialmente durante o tratamento. 

Cortes et al, conduziu um estudo de fase III em adultos com neoplasias hematológicas com alto ou potencial risco de síndrome de lise tumoral. Demonstrou que a Rasburicase (substância ativa) reduziu significativamente os níveis de ácido úrico plasmáticos se comparados ao alopurinol isolado (p=0,0012). O objetivo primário do estudo multicêntrico, aberto, randomizado, comparativo foi comparar a adequação do controle da concentração de ácido úrico plasmático e o perfil de segurança nos 3 braços de tratamento. Entre os 3 grupos, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático (definido como normalização ou manutenção dos níveis de ácido úrico menor ou igual a 7,5 mg/dL nos dias 3-7) foi de 87% dos pacientes tratados com Rasburicase (substância ativa) comparado a 66% naqueles que receberam somente alopurinol (p=0,001) e 78% no braço que tratou com Rasburicase (substância ativa) seguida de alopurinol (p=0,06).

Entre os pacientes com alto risco para síndrome de lise tumoral, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático foi de 89% no grupo que tratou com Rasburicase (substância ativa) contra 68% com alopurinol e 79% com a combinação Rasburicase (substância ativa) /alopurinol (p=0,0012). A taxa de resposta dos níveis de ácido úrico plasmático entre os pacientes com hiperuricemia no momento basal (definida como ácido úrico plasmático gt; 7,5 mg/dL) foi de 90% com Rasburicase (substância ativa) versus 53% com alopurinol e 77% com Rasburicase (substância ativa) /alopurinol (p=0,0151). O tempo de controle, ou normalização, dos níveis séricos de ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4,1 horas entre os pacientes tratados com Rasburicase (substância ativa) (n=18 [IC 95%=4,0 a 4,5]), 4,1 horas com a combinação Rasburicase (substância ativa)/alopurinol (n=12[IC95%=3,9-4,5]) e 27 horas no grupo que tratou com alopurinol somente (n=17[IC 95%=4,0 a 49]).

Em ambos os grupos tratados com a Rasburicase (substância ativa), houve uma incidência de 2% de eventos adversos relatados graus 3/4 e lt;5% de reações de hipersensibilidade ou imunoalérgicas, 1% destas foram maiores ou iguais a grau 3. Não houve diferença em segurança e tolerabilidade entre os 3 grupos do estudo e a maioria dos eventos adversos relatados foi devido à quimioterapia e/ou doença de base.

Características farmacológicas

Rasburicase (substância ativa) é uma enzima urato-oxidase recombinante. O princípio ativo Rasburicase (substância ativa) é obtido por modificação genética de uma cepa de Saccharomyces cerevisae. Rasburicase (substância ativa) é uma proteína tetramérica com subunidades idênticas com massa molecular de aproximadamente 34 kDa.

Propriedades farmacodinâmicas

Em seres humanos, o ácido úrico é a última etapa da via catabólica das purinas. A elevação aguda dos níveis plasmáticos de ácido úrico subseqüente a uma grande lise de células malignas e durante a quimioterapia citorredutora pode levar à deterioração da função renal e à insuficiência renal, ligadas à precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais. A Rasburicase (substância ativa) é um agente uricolítico de potência elevada que catalisa a oxidação enzimática do ácido úrico em alantoína, um produto hidrossolúvel, excretado facilmente por via renal.

A oxidação enzimática do ácido úrico conduz à formação estequiométrica de peróxido de hidrogênio. A elevação deste metabólito acima dos seus níveis normais pode ser compensada por anti-oxidantes endógenos, e somente incorre em risco naqueles pacientes portadores de deficiência de G6PD ou de outras anemias herdadas envolvendo susceptibilidade ao estress oxidativo.

Em voluntários sadios, observou-se uma notável queda nos níveis plasmáticos de ácido úrico relacionada ao intervalo de dose de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg de Rasburicase (substância ativa).

Em um estudo comparativo de fase III randomizado utilizando a dose recomendada (EFC 2975), observou-se uma ação significativamente mais rápida de Rasburicase (substância ativa) em relação ao alopurinol. Às 4 horas após a primeira dose, observou-se uma diferença significativa (p lt; 0,0001) na alteração percentual média em relação aos níveis basais de concentração plasmática de ácido úrico no grupo de Rasburicase (substância ativa) (- 86,0%), comparativamente ao grupo do alopurinol (- 12,1%). O tempo transcorrido até a primeira confirmação de normalização do ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4 horas para Rasburicase (substância ativa) e de 24 horas para alopurinol. Este rápido controle dos níveis de ácido úrico nesta população está acompanhado de melhora na função renal e permite uma excreção eficaz do fosfato sérico, evitando assim uma deterioração posterior da função renal devido a uma precipitação de cálcio/fósforo.

Propriedades farmacocinéticas

Após infusão de Rasburicase (substância ativa) a uma dose de 0,2 mg/kg/dia, as concentrações séricas em estado de equilíbrio são alcançadas em 2 a 3 dias. Não se observou um acúmulo inesperado de Rasburicase (substância ativa). A faixa de volume de distribuição de Rasburicase (substância ativa) é de 110 a 127 mL/kg, a qual é similar ao volume vascular fisiológico. O “clearance” renal é de aproximadamente 3,5 mL/h/kg, e a meia-vida de eliminação de 19 horas. Os pacientes incluídos nos estudos farmacocinéticos foram principalmente crianças e adolescentes. Segundo estes dados, parece que o “clearance” renal se eleva (aproximadamente 35%) em crianças e adolescentes em comparação a adultos, resultando em uma exposição sistemática, porém inferior. Não se espera a ligação de Rasburicase (substância ativa) às proteínas plasmáticas, portanto há menor possibilidade de interações farmacológicas. Espera-se que a degradação metabólica da Rasburicase (substância ativa), por ser uma proteína, siga a via catabólica de outras proteínas, i.e., hidrólise peptídica.

A eliminação renal de Rasburicase (substância ativa) é considerada uma via secundária de eliminação. Não se espera que a função hepática alterada afete a farmacocinética da Rasburicase (substância ativa).

Dados pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não mostram risco especial para os seres humanos baseado nos estudos convencionais de farmacologia, segurança, doses repetidas na toxicidade e genotoxicidade. A interpretação dos estudos pré-clínicos é dificultada devido à presença de urato-oxidase endógena nos modelos padrão de animais.

Rasburicase (substância ativa) tem demonstrado ser teratogênico em coelhos nas doses 10, 50 e 100 vezes as doses administradas em humanos e em ratos nas doses 250 vezes as doses administradas em humanos.

Cuidados de Armazenamento do Fasturtec

Fasturtec deve ser mantido sob refrigeração (2ºC a 8ºC), proteger da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída deve ser conservada entre 2 e 8 ºC, bem como após sua diluição. Não congelar. A solução reconstituída é estável por 24 horas, porém, devido este não conter conservantes, aconselha-se que seja diluída e injetada imediatamente.

Características do medicamento

• – Pó liófilo:

  Grânulos inteiros ou quebrados, brancos a quase brancos.

• – Diluente:

  Líquido límpido e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Fasturtec

Este medicamento pode causar dopping.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.?

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Dizeres Legais do Fasturtec

MS 1.1300.1076

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP n° 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi S.p.A. Località Valcanello
03012 Anagni – Itália

Importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23